Resumo de Farmacologia - Farmacocinética Clínica

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Farmacocinética Clínica 
 
MONITORAMENTO TERAPÊUTICO DE FÁRMACOS 
Utiliza da determinação da concentração de fármacos 
em amostras biológicas – estabelecer tratamentos 
mais efetivos, rápidos e mais seguros. Busca 
compensar a variabilidade farmacocinética 
interindividual devido: 
o Variações na absorção; 
o Variações na distribuição; 
o Interações entre fármacos; 
o Estados patológicos (doenças renal e 
hepática); 
o Diferenças genéticas que modificam o 
metabolismo; 
o Características fisiológicas (extremos de idade, 
obesidade). 
 
É útil quando: 
o Boa correlação entre a resposta farmacológica 
e a concentração plasmática; 
o Ampla variação farmacocinética 
interindividual; 
o Intervalo terapêutico estreito; 
o O efeito farmacológico não possa ser avaliado 
por outro método. 
 
É limitado quando: 
o Não existe intervalo terapêutico limitado; 
o A formação de metabólitos ativos não é 
medida facilmente; 
o Ocorrem efeitos tóxicos em qualquer 
concentração; 
o Não existem consequências clínicas 
significativas de concentrações. 
 
 
 
O efeito pode ser determinado pelo tempo presente 
no local de ação. Ex.: Antibióticos betatalâmicos são 
normalmente determinados pelo tempo em que a 
concentração do fármaco fica acima da concentração 
mínima para inibir o crescimento bacteriano. 
 
 
 
MODELOS FARMACOCINÉTICOS 
Compartimentais: Não significam um determinado 
tecido, mas tecidos de características semelhantes – 
tecidos altamente perfundidos normalmente 
representam o compartimento central. Normalmente 
são representados por fármacos que não se 
distribuem extensivamente para os tecidos 
extravasculares. 
 
 
 
Taxas: Descreve a mudança nas concentrações do 
fármaco no corpo ao longo do tempo. 
Um compartimento: Utilizado na prática clínica – é o 
mais simples, pois existe apenas um compartimento 
composto por todos os tecidos e fluidos. Após uma 
dose, a distribuição ocorre de forma instantânea. 
Dois compartimentos: Mais adequado quando algum 
fármaco não se distribui de forma instantânea – 
distribuição rápida para o sangue e tecidos altamente 
perfundidos e lenta para os demais. 
Injeção intravenosa ® queda de concentração (fase 
de distribuição) ® equilíbrio entre o compartimento 
central e os fluidos e tecidos periféricos ® curva 
linear. 
Ex.: Digoxina – após infusão, a fase de distribuição é 
aparente por 4-6h ® pseudoequilíbrio entre 
compartimento central e periférico ® concentração 
plasmática e no miocárdio proporcionais. 
 
 
 
 
 
MODELOS FISIOLÓGICOS 
Farmacocinética baseada na fisiologia (PBPK) – 
abordagem alternativa para a modelagem e simulação 
de dados de concentração. Não requer o uso de 
compartimentos imaginários, utilizado 
majoritariamente no desenvolvimento de novos 
fármacos. 
Vantagens: Potencialmente mais realista, podendo 
gerar predições sem dados in vivo. 
Desvantagens: Necessidade de grande número de 
equações para descrição do modelo e de 
conhecimento de grande número de parâmetros 
fisiológicos. 
Parâmetros fisiológicos: Fluxos de sangue e volumes 
dos órgãos que compõe o modelo. 
Parâmetros dos fármacos: Coeficientes de partição 
tecido/plasma, ligação a proteínas e clearence 
intrínseco para cada via de eliminação. 
Estrutura do modelo: Número e organização dos 
tecidos. 
 
 
 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Transformação, in vivo, de um fármaco administrado 
em outra substância – pode resultar na formação de 
um metabólito ativo ou inativo, o qual pode ser 
eliminado de forma mais rápida ou lenta que o 
composto original. 
Ex.: Carbamazepina-10.11-epóxido ® formado a 
partir da carbamazepina. Prednisolona ® formado a 
partir da prednisona. 
 
Biotransformação hepática: Ocorre em duas fases: 
Fase I e Fase II (conjugação). 
Fase I: Inclui reações de oxidação, redução e hidrólise, 
gerando compostos mais hidrossolúveis. Mais sujeita 
a interação medicamentosa – utiliza como principal 
sistema enzimático o citocromo P450 (CYP). 
Fase II: Gera conjugados com ácido glucurônico, 
sulfato, glutationa e etc. 
 
 
A extensão da biotransformação pode ser alterada: 
- Neonatos tem baixa atividade de enzimas 
conjugadoras; 
- Fatores ambientais afetam a atividade enzimática; 
- Etanol e tabagismo pode aumentar a 
biotransformação; 
- Estados patológicos reduzem o fluxo de sangue no 
fígado e a biotransformação – cirrose e falência 
cardíaca; 
- A atividade enzimática pode ser induzida por alguns 
fármacos como fenobarbital e fenitoína, e reduzida 
por cimetidina e ácido valproico. 
 
 
 
o A biotransformação pode ser predita por 
estratégias de genotipagem e fenotipagem; 
o Testes farmacogenéticos podem ser usados 
clinicamente para seleção de fármacos e doses. 
 
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
Remoção do fármaco pelo fígado logo após a 
absorção, antes de atingir a circulação sistêmica – 
mais evidente em compostos com elevada taxa de 
extração hepática. 
 
 
ELIMINAÇÃO 
Inclui biotransformação e excreção, que é o processo 
que remove o fármaco dos tecidos e da circulação – 
podem ser eliminados na urina, bile, suor, ar expirado, 
leite materno e fluido seminal. 
Taxa de filtração glomerular: 
o Tamanho molecular; 
o Ligação a proteínas; 
o Integridade glomerular e número total de 
néfrons funcionantes. 
 
Alguns fármacos são ativamente secretados do 
sangue no túbulo proximal, secretados por processos 
ativos mediados por carreadores. No entanto, muitos 
sofrem reabsorção tubular, de volta para o sangue – 
processo o qual ocorre passivamente nos túbulos 
distais para fármacos lipossolúveis ou pouco 
ionizados. Depende das propriedades físico-químicas 
do fármaco e pH da urina. 
 
 
 
DEPURAÇÃO – CLEARENCE 
Medida de remoção do fármaco em uma unidade de 
tempo – indica o volume de plasma o qual o fármaco 
foi completamente removido em um determinado 
tempo. O volume e o clearence determinam o tempo 
de meia-vida. As concentrações plasmáticas são 
afetadas pela dose, velocidade de administração, 
volume e clearence. 
 
Clt = Clrenal + Clmetabólico + Clbiliar + Cloutros 
 
Clearence de creatinina: Normalmente utilizado 
como parâmetro de avaliação de função renal – 
requer coleta de urina de 24h e é calculado através de 
fórmulas que consideram creatinina sérica, idade e 
peso. 
−	CrCl	 =
(CrUrinária	x	Vurina)
CrSérica	x	1440 
ELIMINAÇÃO DE PRIMEIRA ORDEM 
A quantidade de fármaco eliminado por unidade de 
tempo é proporcional a quantidade existente no 
corpo. 
- A fração eliminada é constante; 
- A quantidade eliminada varia ao longo do tempo; 
- A quantidade eliminada diminui quando a 
concentração plasmática diminui. 
 
ELIMINAÇÃO DE ORDEM ZERO 
A quantidade eliminada é constante, independente da 
quantidade existente no corpo. 
- A fração eliminada varia ao longo do tempo; 
- A quantidade eliminada é constante; 
- A quantidade eliminada não diminui quando a 
concentração plasmática diminui. 
 
Ex.: Eliminação em um modelo de um compartimento, 
com uma dose única intravenosa. 
o A distribuição ocorre de forma imediata; 
o A eliminação é de primeira ordem. 
 
Curva de concentração plasmática x tempo medida 
continuamente – parábola. Para estimar em outros 
tempos, a curva é linearizada usando In das 
concentrações no eixo y. 
 
 
 
Para um fármaco de eliminação de ordem zero: 
 
 
 
INCLINAÇÃO DA RETA In 
CONCENTRAÇÃO X TEMPO 
Quando o In da concentração é plotado x tempo e 
uma reta é obtida = a inclinação da linha indica a taxa 
de eliminação do fármaco. Uma inclinação mais forte 
indica uma eliminação mais rápida. 
Constante de taxa de eliminação: A taxa de 
eliminação é a mesma em todas as concentrações. A 
equação diz que a concentração em um determinado 
tempo © é igual a uma concentração prévia (C0) 
multiplicada pela fração da concentração inicial 
remanescente após “t” horas. 
 
C = C0e-kt 
 
Ex.: C8h = 8 x e-0,25 x 8 = 1,1 mg/L 
 
TEMPO DE MEIA-VIDA 
Parâmetro relacionado a taxa de eliminação – tempo 
necessário para a concentração plasmática do 
fármaco diminuir pela metade. Estárelacionada com 
a duração de ação do fármaco e determina quando 
outra dose deve ser administrada. 
 
 
T1/2 = 0,693 / K 
 
 
K = -(In C1 – In C0) / (t1 – t0) 
 
 
Ex.: Após a administração de uma dose de 
gentamicina, uma concentração de pico de 6mg/L é 
obtida após a infusão e uma concentração de 1,5mg/L 
é obtida 4h após. 
 
 
K = - (In 1,5 – In 6) / (4 – 0) 
K = - (1,39/4) 
K = 0,348 h-1 
T1/2 = 0,693 / k 
T1/2 = 2h 
 
 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
Importante indicador de quanto um fármaco se 
distribui para os tecidos e fluidos corporais – indica a 
extensão da distribuição. Serve também como 
parâmetro para ajustar doses de fármacos. 
 
 
Intervalo de doses: Tempo entre uma dose e outra, 
determinado pela meia-vida do fármaco. Quanto 
menos a meia-vida, menor o intervalo de tempo entre 
as doses. Ex.: Gentamicina a cada 8h em um paciente 
com função renal normal (T1/2 = 1,0 – 1,5 h). 
Estado estacionário: Será alcançado quando forem 
administradas doses repetidas no mesmo intervalo de 
doses se o fármaco seguir com eliminação de primeira 
ordem. Fármacos com meia-vida mais curta atingem o 
estado estacionário mais rápido – normalmente 
corresponde a 4-5 meias-vidas. 
 
FARMACOCINÉTICA POPULACIONAL 
Descreve parâmetros farmacocinéticos em uma dada 
população – importante para a seleção de doses 
quando as características individuais não são 
conhecidas. 
 
 
 
Alteração no clearence e no volume de distribuição: 
Podem variar de forma independente. 
Volume: Aumenta em condições de acúmulo de água 
e diminui em condições de desidratação. 
Clearence: Agentes que modificam o fluxo de sangue 
no fígado afetam diretamente o clearence de 
fármacos eliminados por via hepática, bem como por 
via renal em agentes que modificam o fluxo de sangue 
nos rins. Pode aumentar após a recuperação de um 
órgão, com o uso concomitante de outros fármacos ou 
em outras condições que aumentem o fluxo 
sanguíneo ou atividade metabólica.