Farmacologia dos esteróides sexuais

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Farmacologia dos esteróides sexuais
- tratamento de infertilidade, endometriose, câncer de mama e de próstata, etc
- alguns agonistas de receptor de estrógeno tem seletividade tecidual
- suprimir o eixo -> forma de antagonismo
- o antagonismo também pode ser feito em receptores teciduais
Eixo hipotálamo-pituitária-gonadal
- hipotálamo secreta GnRH de forma pulsátil -> atua no gonadotrofo da pituitária via
receptores de GnRH -> estímulo da síntese e secreção de gonadotrofinas: hormônio
luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH)
- ovário: promove secreção de estrógeno
- testículo: promove secreção de testosterona
- estrógeno e testosterona exercem feedback negativo na pituitária e no hipotálamo
- síntese e liberação de FSH e LH são independentes
Biossíntese do estrógeno, progesterona e testosterona
- precursor = colesterol
- a produção de progesterona, andrógeno e estrógeno são interligados
- 17a-hidroxiprogesterona = principal testosterona do sangue
- Di-hidrotestosterona = molécula ativa
- androstenediona -> pode virar estrógeno por ação da aromatase
- aromatases: expressão é essencial para conversão de andrógenos em
estrógenos
- localizada no RE das células granulosas do ovário, Sertoli, Leydig, osso,
tecido adiposo, blastocisto de implantação, cérebro, etc
- gonadotrofinas por receptor proteína Gs aumentam AMPc que facilitam o
transporte de colesterol na mitocôndria das células que sintetizam esteróides
- aumenta aromatase e 17beta-hidrotestosterona desidrogenase ->
aumento na produção de estradiol e de estrona
- estrona e 17beta-estradiol = principais estrógenos (tem também o estriol, mas é mais
fraco)
- 5a-redutase: essencial para produção de testosterona
- transforma testosterona em dihidrotestosterona
- localização: glândulas sebáceas, folículos capilares, próstata, genital,
epidídimo, vesículas seminais
- aromatase mais expressa: produz mais estrógeno (estradiol)
- 5a-redutase mais expressa: produz mais testosterona
Ação das gonadotrofinas
- efeitos diferentes em machos e fêmeas
- machos: células alvo
- célula de Leydig (LH)
- aumenta a síntese de testosterona, que se difunde para a célula de Sertoli
- célula de Sertoli (FSH)
- aumenta produção de ABP (proteína ligadora de andrógeno) -> mantém a
concentração de testosterona alta no testículo -> importante para a
espermatogênese
- aumenta a produção de incretinas
- fêmeas
- célula da teca (LH)
- estimula a produção de andrógenos, que se difundem para células da
granulosa
- célula da granulosa (FSH)
- aumenta a expressão de aromatase, produzindo estrógenos a partir dos
andrógenos
Mecanismo de ação
- todos são agonistas de receptores nucleares
- estrógeno: age no receptor de estrógeno alfa ou beta
- progestageno: agem no receptor de progesterona A ou B
- testosterona (principalmente DHT) exercem seus efeitos através da interação
com receptor de andrógenos (AR)
- todos estão ligados a proteínas ligadoras de hormônios sexuais ou a albumina
- só a fração livre se difunde para dentro da célula -> receptor é intracelular
- receptor é inativo ligado a protrínas de choque térmico; a partir do momento
que o hormônio liga no receptor, muda sua conformação e a HSP90 se desloca
do receptor, que pode migrar pro núcleo e se ligar a seus elementos
responsivos no DNA, alterando a expressão gênica
Classes e agentes farmacológicos que modulam a ação dos hormônios gonadais
- estrógenos e progesteronas: podem ser usados na anticoncepção
- existem várias disfunções que podem ser usados para tratar
- mecanismo: interrupção do eixo hipotálamo-pituitária-gonadal
- prolactinoma, síndrome do ovário policístico
- mecanismo: crescimento inapropriado de tecido hormônio dependente
- hiperplasia de endométrio, endometriose
- câncer de próstata
- câncer de mama
- miomas uterinos
- hiperplasia prostática benigna
- mecanismo: secreção diminuída de estrógenos ou andrógenos
- menopausa/hipogonadismo
Classes e agentes farmacológicos
Inibidores dos hormônios gonadais
- Inibidores de síntese
- inibidores de aromatase e 5-alfa redutase
- inibidor da aromatase: inibe síntese de estrógeno -> exemestane,
anastrozol
- aromatase é essencial para produção de testosterona ou de
androstenediona
- inibe biossíntese do estrógeno -> diminui retroalimentação
negativa do estrogênio e aumenta FSH, estimulando
desenvolvimento folicular
- uso: infertilidade, câncer de mama
- efeito adverso: osteoporose -> aumenta risco de fraturas
- inibidor da 5-alfa redutase: não converte em DHT -> finasterida
- diminui a produção de di-hidrotestosterona que é o metabólito ativo
- usos: hiperplasia prostática benigna (crescimento inapropriado
de tecido hormônio dependente -> retira o hormônio, diminui o
crescimento), hirsutismo em mulheres, calvíce
- efeitos adversos: impotência e diminuição do libido
- agonista/antagonista GnRH
- administração pulsátil estimula secreção de gonadotrofinas
- receptor de GnRH = GPCR acoplado a proteína Gq
- ativa fosfolipase C, produzindo DAG e IP3, que iniciam cascata de
sinalização que culmina em síntese e secreção de gonadotrofinas
- agonistas promovem liberação contínua de GnRH: inibe síntese de
gonadotrofinas -> leuprolida, goserelina, nafarrelina, histrelina,
tritorrelina
- administrados continuamente para inibir secreção de
gonadotrofinas
- tem modificações na molécula para aumentar a meia vida -> maior
potência e duração de ação
- efeitos adversos:
- mulher: tem menor produção de estrógeno -> efeitos
semelhantes a menopausa
- ondas de calor, diminuição da densidade óssea,
ressecamento a atrofia vaginal
- usos: diagnóstico de hipogonadismo, estimula ovulação
(pulsátil) e endometriose (contínua); câncer de próstata
(contínua)
- antagonista age diretamente no receptor bloqueando a ligação
- ganirelix e cetrorelix
- ao bloquear o receptor de GnRH inibe o pico de LH prematuro
em mulheres que estão sob hiperestimulação ovariana
controlada
- não consegue ter implantação do óvulo e gravidez
- uso em reprodução assistida: melhora implantação
- antagonistas de receptores
- atuam diretamente no receptor
- SERMs (moduladores do receptor de estrógeno - não são antagonistas puros)
- tem ação mista
- pode ser tanto agonista quanto antagonista dependendo do tecido onde ele
age
- ações seletivas nos tecidos
- tamoxifeno: câncer de mama ER positivo
- antagonista na mama, agonista no endométrio e no osso
- raloxifeno: osteoporose na menopausa e prevenção do câncer de
mama
- antagonista na mama e no endométrio, agonista no osso
- mecanismos de seletividade
- o receptor de estrógeno tem as formas alfa e beta -> localização
dos receptores atribui seletividade ao fármaco
- alguns órgãos expressam os dois, outros podem expressar
preferencialmente um
- podem recrutar co-ativadores ou correpressores diferentes
- em um tecido, pode agir como agonista parcial, promovendo
a transcrição de alguns genes, mas não de outros
- recruta apenas um tipo de cofator -> não tem o efeito
exatamente igual ao do estrógeno
- antagonista: não recruta os cofatores
- SPRM
- Ulipristal
- agonista parcial nos receptores de progesterona no endométrio
- ações: inibe a ovulação -> inibe a liberação de LH, inibindo a ruptura do
folículo induzida por LH no ovário
- uso: contraceptivo de emergência
- mioma uterino: progesterona age no endométrio causando mudança de
estado proliferativo para secretório
- anti-progestina
- Mifepristona
- antagonista competitivo dos receptores de progesterona no miométrio e
endométrio
- sensibiliza o miométrio a ação da prostaglandina E1
- aumenta a contração uterina
- uso no aborto hospitalar
- pode ter um aumento do sangramento vaginal
- anti-estrógeno
- clomifeno, fulvestranto -> antagonistas puros (são antagonistas em
todos os tecidos)
- fulvestranto = câncer de mama resistente a tamoxifeno
- clomifeno = tratamento de infertilidade anovulatória
- mulher tem o eixo hipotálamo-hipofisário intacto e produz
adequadamente o estrogênio
- você inibe os efeitos de retroalimentação negativa dos níveis de
estrogêniono hipotálamo e hipófise
- aumenta liberação de FSH e maturação do folículo
- tem mais efeitos adversos em outros tecidos
- ex: também antagoniza no osso -> osteoporose
- mimetiza menopausa na mulher -> tem os mesmos sintomas de menopausa
- antiandrógeno
- Flutamida
- Espironolactona
- câncer de próstata e no hirsutismo (hepatotóxico)
Hormônios e análogos
- Estrógenos
- Estradiol = principal estrógeno circulante
- Esteróides sintéticos
- ethinyl estradiol
- mestranol
- 2-hidroximetinilestradiol
- estradiol 17beta-ciclopentilpropionato
- Progesteronas
- Pregnanas
- mais parecidas com as progesteronas
- ex: medroxiprogesterona
- Estranas
- Gonanas
- menor atividade androgênica
- Farmacocinética
- bem absorvidos no TGI e também prontamente absorvidos pela pele e mucosas
- rapidamente metabolizado no fígado (sintéticos mais lentamente)
- indutores enzimáticos: rifampicina, fenobarbital, fenitoína,
cabamazepina -> diminuir eficácia
- se ligam a albumina e a globulina ligante de hormônios sexuais (SHBG)
- aumento ou diminuição = altera fração livre
- excretados na urina
- bactérias no trato gastrointestinal ajudam a metabolizar os anticoncepcionais e
ai se você toda antibiótico elas morrem e a metabolização fica prejudicada
- Anticoncepcionais
- combinados: estrógeno+progestágeno
- orais combinados
- associam um estrógeno a diversos progestágenos
- usos: contracepção, endometriose (suprime secreção de
gonadotrofinas, promovendo decidualização), ciclos menstruais
irregulares, dismenorréia (cólica menstrual), menorragia,
hirsutismo (redução da produção e da atividade androgênica),
acne, SOP (suprimir LH, suprimindo produção ovariana de
testosterona)
- diferentes gerações = diminuição da dose
- estrógeno e progesterona baixa = permite que o LH e FSH
aumentem
- antes do pico do LH = pico de estrógeno -> feedback positivo
- baixa produção de progesterona e alta produção de
estrógeno -> fase pré ovulatória
- corpo lúteo: produz progesterona
- feedback negativo
- diminui secreção de LH e FSH
- níveis sempre altos e constantes dos hormônios estrógeno e
progesterona na circulação devido ao uso da pílula = feedback
negativo
- efeitos farmacológicos
- inibição da ovulação pela supressão de gonadotrofinas
- estrógeno: agre predominantemente sobre FSH,
impedindo desenvolvimento folicular
- progestágenos: age predominantemente sobre
LH, bloqueando o pico desse hormônio
necessário para ovulação
- alteração do muco cervical (mais viscoso) inibindo o
transporte do esperma
- interferem no transporte do óvulo pelas tubas uterinas
- inibe a implantação pela supressão do desenvolvimento
endometrial normal
- contraindicações
- tromboembolismo venoso profundo ou derrame prévio
- histórico de câncer de mama
- hipertensão
- aterosclerose
- enxaqueca
- imobilização prolongada (risco de tromboembolisto)
- doença hepáica
- gravidez
- hipertrigliceridemia
- mulheres > 35 anos que fumam
- trombofilia hereditária
- fármacos que diminuem concentrações séricas dos contraceptivos
hormonais
- anticonvulsivantes
- barbitúricos
- cabamazepina
- fenitoína
- rifampicina
- topiramato -> anticonvulsivante
- vigabatrin -> antiepilético
- amoxicilina
- bactérias intestinais são importantes para
metabolização
- efeitos cardiovasculares
- tabagismo e uso de estrógenos aumentam o risco de
trombose arterial e tromboembolismo venoso
- contraceptivos de baixa dose de estrógeno não aumentam
risco de IM ou AVC em mulheres saudáveis, não fumantes,
independente da idade
- IM e AVC podem ocorrer em mulheres que usam
contraceptivos de alta dose, ou que apresentam fatores de
risco cardiovascular acima da idade de 35 anos
- o estinilestradiol tem efeito pró-coagulante
- aumenta fatores de coagulação
- diminui inibidores naturais da coagulação
- efeitos benéficos
- menor risco de câncer endometrial e ovariano
- menor risco de prenhez ectópica
- menstruação mais regular
- menor incidência de inflamação das tubas uterinas
(salpingite)
- aumento da densidade óssea
- melhora acne e hirsutismo
- injetáveis mensais
- anel vaginal
- adesivo transdérmico
- só progestágenos
- oral (minipílula)
- diária, sem interrupção
- contém apenas derivado de progesterona
- mulheres fumantes ou acima de 35 anos, ou com fatores de risco
cardiovascular
- mulheres que acabaram de ter filho e estão em fase de lactação
- injetáveis trimestrais
- injeção intramuscular
- medroxiprogesterona -> pregnana
- causa feedback negativo no hipotálamo
- implantes subdérmicos
- intervalo de aproximadamente 5 anos
- levonorgestrel, etonogestrel, norgestrel
- sistema intra-uterino (endoceptivo)
- DIU com liberação lenta de progestágeno
- DIU
- tem efeitos locais
- causa supressão dos receptores de estradiol no
endométrio
- atrofia endometrial
- inibição da passagem do espermatozóide
- sangramento irregular ou amenorréia
- efeito (oral e intramuscular)
- inibem ovulação alterando liberação de GnRH
- diminui frequência dos pulsos
- oral de emergência (pílula do dia seguinte)
- Terapia de reposição
- dosagem muito maior do que o necessário para anticoncepção
- após a puberdade a secreção de estrógeno tem um pico e fica alto principalmente
durante a fase reprodutiva
- antes da menopausa há uma diminuição da produção do estrógeno -> perda de
atividade folicular do ovário
- alterações da interrupção da função ovariana normal
- sintomas da menopausa
- fogachos
- ressecamento vaginal
- alterações de humor (depressão)
- alterações de padrão de sono
- maior risco de doença cardiovascular
- osteoporose
- declínio cognitivo
- terapia apenas com estrógeno: aumento da incidência de câncer de
endométrio -> desencadeia uma proliferação acelerada do endométrio
- instituição da terapia hormonal é um balanço entre riscos e benefícios
- benefícios
- alívio dos sintomas da menopausa
- melhoram trofismo e lubrificação da mucosa vaginal
- via vaginal: reduz infecções urinárias recorrentes
- reposição de estrógeno
- mulheres com útero: adiciona um progestágeno em regime cíclico para
prevenir câncer de endométrio
- estradiol transdérmico, oral, percutâneo
- mulheres histerectomizadas
- estrógenos conjugados
- medroxiprogesterona
- ação anti-estrogênica
- osteoporose: apenas discreto benefício
- menor risco de doença cardiovascular
- contraindicado para mulheres com doença cardiovascular coronariana
- não protege contra alzheimer
- contraindicações
- câncer de mama ou lesão suspeita sem diagnóstico
- hiperplasia
- doença tromboembólica
- doença hepática
- hipertensão
- sangramento vaginal
- câncer de endométrio
- Reposição hormonal masculina
- homens com dosagem de testosterona baixa -> hipogonadismo
- terapia com androgênios
- testosterona bioidêntica injetável ou mesmo gel de bio lipídeos com alta absorção na
pele
- mecanismo de ação
- se liga no receptor de andrógeno, que é um receptor nuclear
- diferentes formas farmacêuticas: evitar o catabolismo hepático
- sublingual
- injeções intramusculares
- via transdérmica ou gel tópico
- farmacocinética
- simula as concentrações séricas normais de testosterona
- monitoramento da eficácia é realizado determinando concentração
sérica de testosterona
- dose excessiva: efeitos colaterais
- efeitos adversos
- acne
- ginecomastia
- comportamento agressivo
- eritropoiese
- retenção de sal e água
- hiperplasia de próstata e câncer de próstata
- infertilidade, diminuição dos testículos