MECANISMOS DE DEFESA CONTRA AS BACTÉRIAS

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1- PESQUISAR OS MECANISMOS DE DEFESA CONTRA AS BACTÉRIAS
-> Bactérias extracelulares
- Inicialmente induzem a inflamação que resulta em destruição tecidual no sítio da
infecção
-Produção de toxinas como endotoxinas, que são componentes das paredes
bacterianas ou podem ser também exotoxinas, que são ativamente secretadas
pelas bactérias, muitas delas são citotóxicas e destroem células por vários
mecanismos bioquímicos, outras interferem nas funções celulares normais sem
destruir a célula e outras estimulam a produção de citocinas que causam a doença
Imunidade inata
➔ Ativação do complemento: é ativado na ausência de anticorpos pelo
peptidoglicano, que é o principal componente da parede celular das bactérias
gram-positivas. Nas gram-negativas o LPS(lipopolissacarídeos) ativam a via
alternativa complemento. As bactérias que expressam manose na sua
superfície podem ligar-se à lectina de ligação a manose, que ativa a via
complemento pela via das lectinas.
Consequências da ativação do complemento: opsonização e aumento da
fagocitose de bactérias, além disso, o complexo ataque à membrana causa lise à
bactéria, principalmente as mais suscetíveis por terem paredes celulares delgadas.
Liberação de subprodutos que estimulam as respostas inflamatórias por
recrutamento e ativação de leucócitos
➔ Ativação de fagócitos e inflamação: Os fagócitos utilizam vários
receptores de superfície para reconhecer bactérias extracelulares.
Alguns desses receptores participam na ativação de fagócitos como
resultado do encontro com microorganismos, promovendo a
fagocitose; outros estimulam as atividades microbianas dos
fagócitos(principalmente TLR); outros promovem tanto a fagocitose
como a ativação de fagócitos(receptores Fc e de complemento). Além
disso, as células dendríticas e os fagócitos ativados pelos
microrganismos secretam citocinas que induzem o infiltrado
leucocitário nos sítios de inflamação. Os leucócitos recrutados ingerem
e destroem a bactéria
Imunidade adaptativa
As respostas de anticorpos contra bactérias extracelulares são dirigidas
contra antígenos da parede celular e toxinas secretadas e associadas à
célula que podem ser polissacarídeos ou proteínas.
Os polissacarídeos são independentes do time prototípicos e a imunidade
humoral é o principal mecanismo de defesa contra bactérias encapsuladas
ricas em polissacarídeos.
Os mecanismos efetores empregados pelos anticorpos para combater a
infecção incluem neutralização, opsonização e fagocitose, além da ativação
da via complemento.
- A neutralização é mediada por isótipos IgG, IgM e IgA(principalmente
no lumem de tecidos das mucosas) de alta afinidade
- A opsonização pode algumas subclasses de IgG
- A ativação do complemento pela IgM e por subclasses de IgG
Antígenos podem também ativar células TCD4+ auxiliares(helper) produzem
citocinas indutoras de inflamação local, aumentando as atividades fagocíticass e
microbicidas de macrófagos e neutrófilos e estimulando a produção de anticorpos
➔ Bactérias intracelulares
-Possuem capacidade de sobreviver e mesmo de replicar dentro de fagócitos
Imunidade inata
- Inicialmente os fagócitos e neutrófilos e depois os macrófagos ingerem e
tentam destruir esses microrganismos, mas essas bactérias são resistentes a
degradação dentro dos fagócitos
- Essas bactérias ativam as células NK pela indução da expressão de ligantes
ativadores das células NK em células infectadas e pela estimulação de
células dendríticas e macrófagos para a produção de IL-2 e IL-5, ambas
citocinas ativadoras de células NK que produzem IFNgama que ativa os
macrófagos e promove a morte da bactéria fagocitada
- Essa imunidade inata geralmente não controla as infecções e a erradicação
requer a imunidade adaptativa mediada por células
Imunidade adaptativa
-
2-Compreender mecanismo de patogenicidade bacteriano dando enfoque à
atuação da H. pylori;
O que é patogenicidade?
É a capacidade de um microrganismo causar dano (doença) em um hospedeiro.
http://www.ibb.unesp.br/Home/Departamentos/MicrobiologiaeImunologia/aula_patog
enicidade.pdf
http://www.ufjf.br/microbiologia/files/2013/05/Patog%C3%AAnese-das-doen%C3%A
7as-bacterianas-2017.pdf
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4128790/mod_resource/content/1/Patogenici
dade%202017.pdf
H PYLORI
http://www.scielo.br/pdf/%0D/jbpml/v39n4/18547.pdf
Resposta imunológica em adultos
http://www.ibb.unesp.br/Home/Departamentos/MicrobiologiaeImunologia/aula_patogenicidade.pdf
http://www.ibb.unesp.br/Home/Departamentos/MicrobiologiaeImunologia/aula_patogenicidade.pdf
http://www.ufjf.br/microbiologia/files/2013/05/Patog%C3%AAnese-das-doen%C3%A7as-bacterianas-2017.pdf
http://www.ufjf.br/microbiologia/files/2013/05/Patog%C3%AAnese-das-doen%C3%A7as-bacterianas-2017.pdf
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4128790/mod_resource/content/1/Patogenicidade%202017.pdf
https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4128790/mod_resource/content/1/Patogenicidade%202017.pdf
http://www.scielo.br/pdf/%0D/jbpml/v39n4/18547.pdf
Intenso infiltrado de neutrófilos associado a períodos de acloridria(ausência de ácido
clorídrico no suco gástrico).
A infecção crônica é caracterizada por um infiltrado de células antiflamatórias na
lâmina da mucosa gástrica. Resultam mediadores de resposta inflamatória como
ativador paquentário e proteínas de superfície que estão envolvidos no
recrutamento de neutrófilos e leucócitos mononucleares, como macrófagos e
monócitos para o sítio de infecção, uma vez que essa fase apresenta redução na
produção de ácido, tornando benéfico para bactéria e facilitando o processo de
colonização gástrica.
A ação neutrofílica é persistente, porém, ineficaz na eliminação da H.pylori, devido à
ação de enzimas bacterianas, como a catalase e superóxido dismutase, que
protegem a bactéria. 9 As células mononucleares e os neutrófilos em resposta a
infecção pela H. pylori, liberam radicais livres de oxigênio, que juntamente com a
redução nos níveis de antioxidantes levam ao stress com lesão oxidativa, importante
na modificação estrutural do DNA e desequilíbrio do sistema de transdução de
sinais das células epiteliais gástricas, considerado carcinogênico. Embora a
resposta celular seja predominante na infecção por H. pylori a resposta humoral
também é observada, normalmente uma resposta humoral sistêmica e estável,
predominantemente do tipo IgG; no entanto, na inflamação crônica observa-se
presença de anticorpos específicos, também do tipo IgA contra o patógeno. Ambos
têm sido usados para diagnosticar a infecção da H. pylori no soro e saliva dos
pacientes, sendo que estes anticorpos diminuem somente após a eliminação da
infecção, o que ,raramente, ocorre espontaneamente. A presença de estruturas
bacterianas capazes de mimetizar estruturas do hospedeiro, conferindo proteção à
ação da resposta imune é um ponto crucial nos mecanismos de escape bacterianos.
A H.pylori pode induzir a produção de anticorpos que reconhecem antígenos
presentes na mucosa gástrica normal do próprio hospedeiro. Estudos demonstraram
que o LPS da bactéria contém antígenos Lex e Ley de grupos sangüíneos. Estas
evidências indicam uma provável correlação entre o reconhecimento destes
antígenos pelo sistema imune do hospedeiro e a indução de gastrite pela bactéria.
3-Entender a relação entre AINES e Úlceras;
Muitos AINEs são derivados do ácido carboxílico e se encontram na forma não
ionizada no lúmen gástrico e, dessa maneira, podem ser absorvidos pela mucosa
gástrica. Com a mudança de pH ácido para neutro, no interior da mucosa, a droga
ionizada é armazenada temporariamente no interior das células epiteliais, o que
causa dano às mesmas. Entretanto, esse dano "tópico" não parece ser de
fundamental importância para a patogênese da sintomatologia ulcerosa. Essa última
se deve principalmente a uma consequência da inibição sistêmica da atividade
COX-1 da mucosa gastrointestinal (GI). Mesmo a administração intramuscular ou
intravenosa de aspirina ou outros AINEs pode causar úlceras gástricas ou
duodenais. Por inibirem a COX-1, os AINEs impedema síntese de prostaglandinas
gástricas, conforme Marcen et al (2016), especialmente PGI2 e
PGE2(prostaglandina mediador eicosanoide sintetizado nas células endoteliais pela
ação da enzima ciclo-oxigenase sobre o ácido araquidônico na via metabólica
conhecida como cascata do ácido araquidónico), que servem como agentes
citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides agem inibindo a secreção
ácida pelo estômago, aumentando o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica e
promovendo a secreção de muco citoprotetor. A inibição da sua síntese, portanto,
acarreta ao estômago uma maior suscetibilidade às lesões; cujo aspecto
característico, com infiltrado inflamatório, levou ao uso da denominação de
gastropatia por AINE. Além disso, diminui a adesividade plaquetária, aumentando os
riscos de sangramento. A indometacina, o sulindac e o meclofenamato sódico
apresentam acentuada recirculação enteropática, o que aumenta os efeitos tóxicos
destes fármacos. Tais especificidades dos AINES se evidenciam pelo fato de mais
de 40% dos consumidores desses medicamentos apresentarem sintomas referidos
ao trato gastrointestinal durante o tratamento, sendo os mais frequentes o refluxo
gastroesofágico e sintomas dispépticos, dentre outros
Úlceras causadas por AINEs
Os antiinflamatórios não hormonais podem induzir a lesões do TGI, principalmente
no estômago, através de vários mecanismos. Existe uma ação tópica, onde formas
ionizadas do medicamento podem se acumular no interior de células epiteliais
provocando lesão. A eficiência da camada de gel mucoso como proteção também
parece estar diminuída pela perda da hidrofobicidade induzida pelos AINEs(11).
Bem descrito com a aspirina, este efeito tópico parece deixar de existir nos usuários
crônicos em decorrência de uma adaptação da mucosa a esta ação (citoproteção
adaptativa).
O principal mecanismo patogênico dessas substâncias é a redução sistêmica da
síntese de prostaglandinas através da inibição da cicloxigenase (COX). As
prostaglandinas endógenas regulam o fluxo sangüíneo da mucosa, a regeneração
de epitélio e a secreção de muco, bicarbonato e HCl. Sua inibição enfraquece a
defesa mucosa contra agentes da luz predispondo a lesões.
Os AINEs também induzem a síntese de TNF e leucotrienos que estimulam a
adesão de neutrófilos ao endotélio da microcirculação gástrica(12). Esta adesão
provoca lesões por obstrução do fluxo e liberação de proteases e radicais livres de
oxigênio.
Uma vez que a COX-1 é constitutiva e a COX-2 é pró-inflamatória, tem se
desenvolvido AINEs cada vez mais seletivos para a COX-2, como o rofecoxib e o
celecoxib. Apesar de existirem alguns estudos que mostram que estes compostos
provoquem menos complicações da doença ulcerosa em relação aos AINEs não
seletivos, existe pelo menos um estudo de longa duração que não mostrou
vantagem do celecoxib sobre o diclofenaco(13). Além disso, estes medicamentos
podem não ter efeito antiagregante plaquetário eficiente e o uso concomitante de
ácido acetilsalicílico em baixa dose parece anular qualquer benefício em termos de
redução de lesões. É possível também que a COX-2 tenha papel relevante na
restauração da integridade da mucosa, explicando estes achados(14). O impacto
destes modernos antiinflamatórios na história da úlcera péptica ainda está indefinido
ÚLCERA PÉPTICA ASSOCIADA A ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
(AINES) AINEs são hoje considerados como uma causa estabelecida de úlcera
péptica, podendo ocorrer após administração oral ou sistêmica das drogas e com
praticamente todos os antiinflamatórios23(B). Acredita-se que AINEs promovem
lesão gastroduodenal por dois mecanismos independentes, ou seja, diretamente por
efeito tóxico direto, em nível epitelial, sobre os mecanismos de defesa da mucosa
gastroduodenal, resultando em aumento da permeabilidade celular, inibição do
transporte iônico e da fosforilação oxidativa, e, sistemicamente, enfraquecendo os
mecanismos de defesa através da inibição da cicloxigenase, enzimachave na
síntese das prostaglandinas(D). Desta forma, AINEs causam uma redução
significativa nos teores de prostaglandinas das mucosas. Sabe-se que as
prostaglandinas E e A protegem a mucosa gástrica através de seus efeitos Tabela 2
Opções terapêuticas na erradicação do HP 1) Inibidor de bomba protônica
(omeprazol 20 mg ou lansoprazol 30 mg ou pantoprazol 40 mg ou rabeprazol 20 mg
ou esomeprazol 20 mg) ou RBC + Claritromicina 500 mg + Amoxicilina 1.000 mg,
duas vezes por dia por sete ou dez dias Constitui um dos regimes mais empregados
de todo o mundo, com índices de erradicação próximos a 90%15,16(D)17(A). Bem
tolerado, com poucos efeitos adversos, apresenta como inconveniente seu custo
ainda elevado para a população brasileira. 2) Inibidor de bomba protônica
(omeprazol 20 mg ou lansoprazol 30 mg ou pantoprazol 40 mg ou rabeprazol 20 mg
ou esomeprazol 40 mg) uma vez ao dia durante sete dias + Furazolidona 200 mg
três vezes ao dia + Azitromicina 500 mg uma vez ao dia, durante os três primeiros
dias. Índices de erradicação próximos a 80% têm sido alcançados21(B). Bem
tolerado, embora apresente efeitos adversos, especialmente náuseas em
aproximadamente 30% dos pacientes. Tem custo razoável e implica em menor
quantidade de comprimidos ao dia, com a azitromicina sendo ingerida à noite com o
estômago vazio. Pelo efeito disulfiram-like da furazolidona, deve-se evitar o uso de
bebidas alcoólicas 24h antes, durante e 48h após o tratamento. 3) Inibidor de
bomba protônica (omeprazol 20 mg ou lansoprazol 30 mg ou pantoprazol 40 mg ou
rabeprazol 20 mg ou esomeprazol 40 mg) uma vez ao dia durante sete dias +
Furazolidona 200 mg duas vezes ao dia + claritromicina 500 mg duas vezes ao dia,
durante sete dias. Estudos têm demonstrado índices de erradicação próximos a
90% com este regime. Úlcera Péptica 7 Projeto Diretrizes Associação Médica
Brasileira e Conselho Federal de Medicina estimulantes sobre a produção de muco
e secreção de bicarbonato, enquanto aumentam o fluxo sangüíneo mucoso e
reduzem o turnover celular. Recentemente, têm sido identificados dois tipos de
cicloxigenase (COX): COX-1, com funções fisiológicas estabelecidas, ou seja,
quando ativada, promove a produção de prostaciclina que, liberada no endotélio
vascular, tem ação antitrombogênica, enquanto, na mucosa gástrica, induz
citoproteção, e COX-2, encontrada em macrófagos, fibroblastos e células epiteliais e
induzida em locais de inflamação25(D). O reconhecimento destes dois tipos de
cicloxigenase descortina a possibilidade, a ser no futuro estudada, de que inibidores
específicos COX-2 reduzam a dor e a inflamação sem lesar o estômago. A
prevalência da úlcera gástrica em usuários crônicos de AINEs tem variado de 9% a
13% e, da úlcera duodenal, entre 0% e 19%. O risco relativo calculado de um
usuário crônico destas drogas desenvolver úlcera gástrica ou duodenal é 46 e 8
vezes, respectivamente, maior que a população normal11(D). Os sintomas
dispépticos nos usuários crônicos de AINEs são freqüentes, sendo impossível
identificar clinicamente aqueles portadores de ulceração. A sintomatologia é mais
comum nas primeiras semanas de tratamento, declinando com o passar do tempo,
independentemente do tratamento. A úlcera induzida por AINEs produz menos
sintomas que a úlcera causada por HP. De fato, 30% a 40% dos pacientes com
úlceras induzidas por AINEs são assintomáticos e, entre aqueles que desenvolvem
hemorragia digestiva, até 60% o fazem silenciosamente, em contraste com os 25%
de hemorragias assintomáticas observadas nos não-usuários de
antiinflamatórios11(D). Como a maioria dos usuários de AINEs não apresenta
complicações e se beneficia do tratamento, torna-se necessário identificar, entre o
imenso número de pacientes que utilizam tais drogas, aqueles que são portadores
de fatores predisponentes a complicações pelo seu uso prolongado. É improvável
que algum subgrupo de usuários de AINEs esteja isento do risco de complicações
advindas de seu emprego. Os fatores que cursam com risco claramente aumentado
de complicações são: • História prévia de úlcerapéptica ou sangramento
digestivo26,27(B); • Idade superior a 60 anos, especialmente em mulheres26(B); •
Dose, duração e tipo do antiinflamatório: quanto maior a dosagem empregada,
maior o risco de complicações gastrointestinais. Existem algumas evidências
sugerindo que o risco de desenvolvimento de úlcera e outras complicações depende
também da duração do tratamento, sendo o primeiro mês de tratamento o período
mais vulnerável para complicações28(A). • Co-administração de corticosteróides e
anticoagulantes: enquanto o uso combinado de corticosteróides e AINEs está
associado a um risco duas a três vezes maior de complicações gastrointestinais, o
uso de antiinflamatórios isolado reduz tal risco pela metade11(D). TRATAMENTO
DA ÚLCERA ASSOCIADA A AINES O principal mecanismo de toxicidade dos
AINEs envolve a inibição da síntese de prostaglandinas com conseqüente
surgimento de erosões na mucosa gastroduodenal, as quais são agravadas pela
presença da secreção ácida do estômago. Assim, uma abordagem racional Projeto
Diretrizes Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina 8 Úlcera
Péptica para a úlcera induzida por AINEs deve incluir o emprego de anti-secretores
e/ou prostaglandinas24(D
4-Desdobrar as etapas do processo cicatricial;
http://www.scielo.br/pdf/abcd/v20n1/10.pdf
Fase inflamatória
Esta fase se inicia imediatamente após a lesão, com a liberação de substâncias
vasoconstritoras, principalmente tromboxana A2 e prostaglandinas, pelas
membranas celulares. O endotélio lesado e as plaquetas estimulam a cascata da
coagulação. As plaquetas têm papel fundamental na cicatrização. Visando a
hemostasia, essa cascata é iniciada e grânulos são liberados das plaquetas, as
quais contêm fator de crescimento de transformação beta - TGF-β (e também fator
de crescimento derivado das plaquetas [PDGF], fator de crescimento derivado dos
fibroblastos [FGF], fator de crescimento epidérmico [EGF], prostaglandinas e
tromboxanas), que atraem neutrófilos à ferida. O coágulo é formado por colágeno,
plaquetas e trombina, que servem de reservatório protéico para síntese de citocinas
e fatores de crescimento, aumentando seus efeitos. Desta forma, a resposta
inflamatória se inicia com vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular,
promovendo a quimiotaxia (migração de neutrófilos para a ferida). Neutrófilos são as
primeiras células a chegar à ferida, com maior concentração 24 horas após a lesão.
São atraídos por substâncias quimiotáticas liberadas por plaquetas. Os neutrófilos
aderem à parede do endotélio mediante ligação com as selectinas (receptores de
membrana). Neutrófilos produzem radicais livres que auxiliam na destruição
bacteriana e são gradativamente substituídos por macrófagos. Os macrófagos
migram para a ferida após 48 - 96 horas da lesão, e são as principais células antes
dos fibroblastos migrarem e iniciarem a replicação. Têm papel fundamental no
término do desbridamento iniciado pelos neutrófilos e sua maior contribuição é a
secreção de citocinas e fatores de crescimento, além de contribuírem na
angiogênese, fibroplasia e síntese de matriz extracelular, fundamentais para a
transição para a fase proliferativa.
Fase proliferativa
A fase proliferativa é constituída por quatro etapas fundamentais: epitelização,
angiogênese, formação de tecido de granulação e deposição de colágeno.
Esta fase tem início ao redor do 4º dia após a lesão e se estende aproximadamente
até o término da segunda semana.
http://www.scielo.br/pdf/abcd/v20n1/10.pdf
A epitelização ocorre precocemente. Se a membrana basal estiver intacta, as
células epiteliais migram em direção superior, e as camadas normais da epiderme
são restauradas em três dias. Se a membrana basal for lesada, as células epiteliais
das bordas da ferida começam a proliferar na tentativa de restabelecer a barreira
protetora.
A angiogênese é estimulada pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), e é
caracterizada pela migração de células endoteliais e formação de capilares,
essencial para a cicatrização adequada.
A parte final da fase proliferativa é a formação de tecido de granulação. Os
fibroblastos e as células endoteliais são as principais células da fase proliferativa.
Os fibroblastos dos tecidos vizinhos migram para a ferida, porém precisam ser
ativados para sair de seu estado de quiescência. O fator de crescimento mais
importante na proliferação e ativação dos fibroblastos é o PDGF. Em seguida é
liberado o TGF-β, que estimula os fibroblastos a produzirem colágeno tipo I e a
transformarem-se em miofibroblastos, que promovem a contração da ferida. Entre
os fatores de crescimento envolvidos no processo cicatricial podem ser citados o
PDGF, que induz a proliferação celular, a quimiotaxia e a síntese matricial; o fator
epidérmico, que estimula a epitelização; o fator transformador alfa, responsável pela
angiogênese e pela epitelização; o fator fibroblástico, que estimula a proliferação
celular e angiogênese e o fator transformador beta, responsável pelo aumento da
síntese matricial
Fase de maturação ou remodelamento
A característica mais importante desta fase é a deposição de colágeno de maneira
organizada, por isso é a mais importante clinicamente. O colágeno produzido
inicialmente é mais fino do que o colágeno presente na pele normal, e tem
orientação paralela à pele. Com o tempo, o colágeno inicial (colágeno tipo III) é
reabsorvido e um colágeno mais espesso é produzido e organizado ao longo das
linhas de tensão. Estas mudanças se refletem em aumento da força tênsil da ferida.
A reorganização da nova matriz é um processo importante da cicatrização.
Fibroblastos e leucócitos secretam colagenases que promovem a lise da matriz
antiga. A cicatrização tem sucesso quando há equilíbrio entre a síntese da nova
matriz e a lise da matriz antiga, havendo sucesso quando a deposição é maior.
Mesmo após um ano a ferida apresentará um colágeno menos organizado do que o
da pele sã, e a força tênsil jamais retornará a 100%, atingindo em torno de 80%
após três meses
Importância do colágeno
O colágeno é a proteína mais abundante do tecido conectivo em fase de
cicatrização. As várias diferenças na sua composição química determinam as suas
funções biológicas. Foram descritas até o presente 19 isoformas (tipos) de
colágeno, codificadas por um único gene. Os tipos de fibras colágenas do tecido
conjuntivo são helicoidais, com seqüência tripeptídica repetitiva composta de
glicina-X-Y, sendo X representada pela prolina e Y pela hidroxiprolina. A rica
presença de glicina e prolina é necessária para que uma molécula madura de
colágeno assuma a estrutura de tripla hélice. O colágeno tipo I é o mais freqüente, é
sintetizado pelos fibroblastos, e é mais predominante em ossos e tendões. O tipo III
é mais comumente encontrado em tecidos moles, como vasos sangüíneos, derme e
fáscia. A derme sã contém aproximadamente 80% de colágeno tipo I e 20 % de
colágeno tipo III. Já o tecido de granulação expressa 30 a 40 % de colágeno do tipo
III, sendo considerado colágeno imaturo. A degradação do colágeno se inicia
precocemente e é muito ativa durante o processo inflamatório. A sua digestão
ocorre em ambiente extracelular e é mediada por colagenases específicas. São
conhecidos quatro tipos de colagenases: as séricas (elastase, catepsina C e
proteinase neutra) e as metaloproteinases. A atividade das colagenases é
controlada por citocinas liberadas principalmente por células inflamatórias,
endoteliais, fibroblastos e queratinócitos. A formação da matriz extracelular é, pois,
resultante de um balanço entre a deposição (síntese) e degradação de colágeno. O
colágeno é o principal componente da matriz extracelular dos tecidos. Estrutura-se
em rede densa e dinâmica resultante da sua constante deposição e reabsorção. A
quantidade de colágeno modifica-se no cólon durante o pós-operatório de
anastomoses colônicas, principalmente na região peri-anastomótica. Essa variação
é resultado da interação entre sua síntese, fixação e degradação no tecido
cicatricial. Na Figura 1, adaptada de Witte e Barbul,pode-se observar a evolução da
cicatrização das escaras, onde se observa a correlação entre o aparecimento do
colágeno maduro e o aumento da resistência tênsil da ferida.
Fatores que influenciam a cicatrização Fatores locais Vários fatores podem
influenciar negativamente a cicatrização, dentre eles os principais são: isquemia,
infecção, técnica cirúrgica, corpo estranho e edema / pressão tecidual elevada.
Fatores sistêmicos Sistemicamente, diversos fatores podem afetar de alguma
maneira a cicatrização, dentre eles pode-se citar: diabete melito, deficiências
vitamínicas, hipotiroidismo, doenças hereditárias (síndrome de Ehler-Danlos),
alterações da coagulação, idade, trauma grave, queimaduras, sepse, insuficiência
hepática e renal, insuficiência respiratória, tabagismo, radioterapia, desnutrição e o
uso de corticosteróides, drogas antineoplásicas, ciclosporina A, colchicina e
penicilamina. Estudos experimentais comprovaram que a nicotina compromete o
processo cicatricial. Skinovsky estudou, em 2000 e 2005, a influência a injeção de
nicotina subcutânea na cicatrização das anastomoses de intestino delgado em
ratos, e concluiu que os animais que receberam nicotina apresentaram cicatrização
deficiente quando comparados ao grupo controle. Confirmando esses dados, Alves,
em 2006, mostrou a cicatrização tecidual deficiente em ratos lactentes de mães que
receberam nicotina subcutânea durante a gestação, representada pela redução da
força de tração, da deposição de colágeno tipo III, da angiogênese e dos
miofibroblastos . Diversos medicamentos também foram avaliados. Em 2003, Bonin
avaliou o efeito dos inibidores de bomba de prótons na cicatrização das
anastomoses gástricas e concluiu que, juntamente com o aumento do pH
intragástrico, ocorre melhora da cicatrização, com aumento da força de ruptura e da
deposição de colágeno tipo III9,10. Ainda na avaliação da cicatrização das
anastomoses gástricas, em 2004, Trubian estudou o efeito do octreotide subcutâneo
e concluiu que ele não altera a cicatrização gástrica. Entretando, Urdiales, em 2006,
estudou o octreotide na cicatrização de anastomoses colônicas e concluiu que há
melhora na deposição de colágeno tipo III, da força de ruptura e da força máxima de
tração, melhorando a cicatrização. Com as crescentes indicações para cirurgia no
paciente com câncer, Vizzotto e Soares avaliaram a cicatrização das anastomoses
após a injeção de quimioterápicos intraperitoneais e concluíram não haver
diferenças significativas entre os grupos estudados. Ainda se falando de pacientes
oncológicos, Ferreira, em estudo experimental concluiu que radioterapia
pré-operatória e pós-operatória diminui a força necessária à ruptura total das
anastomoses colônicas e a área percentual ocupada pelo colágeno tipo I (maduro)
no 4º e 8º dia de pós-operatório. A desnutrição protéica pode prejudicar a
cicatrização de feridas por prolongar a fase inflamatória, diminuir a síntese e a
proliferação fibroblástica, angiogênese e síntese de colágeno e proteoglicanos.
Pode ainda reduzir a força tênsil de feridas, limitar a capacidade fagocítica de
leucócitos e aumentar a taxa de infecção de feridas. Em 2004, Coelho-Lemos et al
publicaram um estudo que avaliou a cicatrização de ratos neonatos de matrizes
desnutridas e concluíram que a desnutrição intra-útero reduz a força na ferida
abdominal desses ratos e que a deposição de colágeno é maior nestes animais,
sugerindo que a ferida seja prioridade biológica. Gonçalves et al.24 demonstraram,
em 2005, que a desnutrição reduz a força de ruptura e a porcentagem de deposição
de colágeno maduro nas anastomoses colônicas no 5º dia do pós-operatório.
Também que a realimentação pré-operatória por sete dias aumenta Adaptado de
Witte & Barbul, 199761. Figura 1 - Fases da cicatrização a força de tração e a
porcentagem de colágeno maduro24. Complementando o estudo de Gonçalves,
Schmitz, em 2006, avaliou o efeito da suplementação com glutamina na cicatrização
de anastomoses colônicas e concluiu que a suplementação leva a melhora da
cicatrização com aumento da força máxima de tração e da deposição de colágeno
tipo III46. Partindo do princípio da manipulação nutricional, diversos estudos foram
realizados com fitoterápicos, mostrando seus efeitos na cicatrização. Dentre os
fitoterápicos estudados, podem ser citar a Passiflora edulis (maracujá); Orbignya
phalerata (babaçu) e a Jotropha gossypiifolia L.(pião roxo) e a Schimus
terebinthifolius raddi (aroeira). Todos mostraram, de alguma forma, melhora na
cicatrização da parede abdominal, anastomoses colônicas e gástricas, mediante
avaliação histológica e ou da força de ruptura
5-Conhecer as etiopatogenia(causas) das úlceras pépticas
Úlceras causadas por AINEs
Os antiinflamatórios não hormonais podem induzir a lesões do TGI, principalmente
no estômago, através de vários mecanismos. Existe uma ação tópica, onde formas
ionizadas do medicamento podem se acumular no interior de células epiteliais
provocando lesão. A eficiência da camada de gel mucoso como proteção também
parece estar diminuída pela perda da hidrofobicidade induzida pelos AINEs(11).
Bem descrito com a aspirina, este efeito tópico parece deixar de existir nos usuários
crônicos em decorrência de uma adaptação da mucosa a esta ação (citoproteção
adaptativa).
O principal mecanismo patogênico dessas substâncias é a redução sistêmica da
síntese de prostaglandinas através da inibição da cicloxigenase (COX). As
prostaglandinas endógenas regulam o fluxo sangüíneo da mucosa, a regeneração
de epitélio e a secreção de muco, bicarbonato e HCl. Sua inibição enfraquece a
defesa mucosa contra agentes da luz predispondo a lesões.
Os AINEs também induzem a síntese de TNF e leucotrienos que estimulam a
adesão de neutrófilos ao endotélio da microcirculação gástrica(12). Esta adesão
provoca lesões por obstrução do fluxo e liberação de proteases e radicais livres de
oxigênio.
Uma vez que a COX-1 é constitutiva e a COX-2 é pró-inflamatória, tem se
desenvolvido AINEs cada vez mais seletivos para a COX-2, como o rofecoxib e o
celecoxib. Apesar de existirem alguns estudos que mostram que estes compostos
provoquem menos complicações da doença ulcerosa em relação aos AINEs não
seletivos, existe pelo menos um estudo de longa duração que não mostrou
vantagem do celecoxib sobre o diclofenaco(13). Além disso, estes medicamentos
podem não ter efeito antiagregante plaquetário eficiente e o uso concomitante de
ácido acetilsalicílico em baixa dose parece anular qualquer benefício em termos de
redução de lesões. É possível também que a COX-2 tenha papel relevante na
restauração da integridade da mucosa, explicando estes achados(14). O impacto
destes modernos antiinflamatórios na história da úlcera péptica ainda está indefinido
Relação entre H. pylori e AINEs
A interação entre o uso de AINEs e a infecção pelo H. pylori é motivo de muita
controvérsia e estudos conflitantes. Apesar de serem considerados fatores
independentes na gênese de úlceras, a relação entre ambos ainda não está clara.
Como a bactéria estimula a síntese de prostaglandinas, poderia amenizar as lesões
induzidas pelos antiinflamatórios. Há estudos, porém, que sugerem que este
possível aumento de prostaglandinas seria insuficiente para um efeito protetor.
Outro aspecto que sugere uma interação negativa entre estes fatores é de que a
inibição ácida induzida por inibidores de bomba de prótons (IBPs) é maior nos
portadores da bactéria. O risco de úlceras parece ser menor nos infectados que
usam AINEs mais omeprazol, comparados aos H. pylori negativo.
Por outro lado, numa recente metanálise que incluiu 1.625 pacientes que usavam
antiinflamatórios, atribuiu-se um risco de ocorrência de úlcera 3,5 vezes maior nos
pacientes portadores de H. pylori em relação aos negativos(15). Há um estudo que
mostra que a erradicação da bactéria reduz o risco de úlceras em pacientes que vão
iniciar tratamento com AINEs. Contudo, há um outro trabalho que não mostra
redução de risco com a erradicação em usuários crônicos desses medicamentos.
Outrascausas de úlcera
As úlceras não relacionadas ao H. pylori estão aumentando em países
desenvolvidos(2). Com melhores condições de vida e a conseqüente redução da
prevalência da infecção está diminuindo o número de úlceras decorrentes da
bactéria. Como o número de pacientes com úlceras de outras etiologias permanece
estável, uma proporção cada vez maior desses casos será diagnosticada.
Algumas doenças sistêmicas estão associadas a maior incidência de ulcerações
pépticas: insuficiência renal crônica, litíase urinária, cirrose hepática, doença
pulmonar obstrutiva crônica, hiperparatireoidismo, deficiência de alfa-1-antitripsina e
mastocitose sistêmica. Em pacientes imunodeprimidos podem ocorrer ulcerações
relacionadas à infecção por toxoplasma, citomegalovírus e alguns tipos de fungos. A
tuberculose, a sífilis e a doença de Crohn podem, muito raramente, manifestarem-se
por lesões gastroduodenais.
Pessoas submetidas a situações de estresse não fisiológico têm maior incidência de
lesões gástricas agudas, como gastropatia hemorrágica e úlceras. Pacientes em
ventilação mecânica, em choque, com coagulopatias graves e grandes queimados
são considerados de maior risco.
Na síndrome de Zollinger-Ellison as ulcerações ocorrem em decorrência de
hiperacidez provocada por tumores secretores de gastrina. Os tumores se localizam
principalmente no pâncreas e parede duodenal. Pacientes com a síndrome têm em
geral úlceras duodenais de difícil tratamento e podem ter diarréia. O diagnóstico se
baseia na dosagem de gastrina sérica e deve ser pensado em pacientes com
úlceras refratárias ao tratamento, não associadas ao H. pylori ou ao uso de AINEs,
com úlceras pós-bulbares ou com muitas recorrências. Está associado a neoplasia
endócrina múltipla tipo 1.
ÚLCERA PÉPTICA IDIOPÁTICA Em uma ínfima parcela de pacientes ulcerosos não
se consegue identificar a presença de HP nem o uso de ácido acetilsalicílico ou
outros antiinflamatórios. Nestas circunstâncias, torna-se prudente ainda uma
re-investigação cuidadosa do emprego de antiinflamatórios. Por vezes, o próprio
paciente desconhece que, entre os medicamentos por ele utilizados, incluem-se
aqueles de potencial gastrotóxico. Importante também excluir com segurança a
presença de HP como agente causal do quadro ulceroso, realizando, sempre que
possível, sua pesquisa através de mais de um método sensível e específico de
diagnóstico. Entre as causas raras de ulceração gástrica ou duodenal, estão a
síndrome de ZollingerEllison, a doença de Crohn de localização gastroduodenal,
estados hipercalcêmicos, linfomas, mastocitose sistêmica e outras infecções por
Helicobacter heilmannii, citomegalovírus ou herpes simples. Quando todas estas
possibilidades etiológicas são afastadas, consideramos a úlcera como idiopática.
Um estudo escocês envolvendo 435 portadores de úlcera péptica, após cuidadosa
investigação, encontrou apenas seis pacientes em que um agente etiológico não foi
definido(C). Recentemente, alguns estudos têm descrito aumento da prevalência de
úlceras idiopáticas, especialmente nos EUA, Canadá e Austrália, em que a
prevalência da infecção por HP vem apresentando queda nas últimas décadas,
porém, as explicações para este fenômeno ainda são controversas(B)