UCT X - SP3

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OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
1) Compreender a linhagem hematopoiética
 Cerca de 0,05 a 0,1% das células da medula óssea vermelha são denominadas células-tronco pluripotentes e originam-se do mesênquima (o tecido a partir do qual se desenvolvem quase todos os tecidos conjuntivos). As células-tronco pluripotentes são células que possuem a capacidade de se desenvolver em muitos tipos diferentes de células. Para formar as células sanguíneas, as células-tronco pluripotentes produzem mais dois tipos de células-tronco, que possuem a capacidade de se desenvolver em vários tipos de células. Essas células-tronco são denominadas células-tronco mieloides e células tronco linfoides. 
As células-tronco mieloides começam e completam o seu desenvolvimento na medula óssea vermelha e dão origem aos eritrócitos, às plaquetas, aos monócitos, aos neutrófilos, aos eosinófilos, aos basófilos e aos mastócitos. 
As células tronco linfoides, que dão origem aos linfócitos, começam a se desenvolver na medula óssea vermelha, porém completam o desenvolvimento nos tecidos linfáticos. As células tronco linfoides também dão origem às células natural killer (NK) linf B e linf T. Embora cada tipo de célula-tronco tenha marcadores de identidade celular distintos em sua membrana plasmática, essas células não podem ser diferenciadas histologicamente e assemelham-se a linfócitos. 
Durante a hematopoese, as células-tronco mieloides diferenciam-se em células progenitoras. As células progenitoras não têm mais a capacidade de autorreprodução e estão comprometidas em produzir elementos mais específicos do sangue. Algumas células progenitoras são conhecidas como unidades formadoras de colônias (UFC). A abreviatura acrescentada após a designação de UFC refere-se aos elementos maduros do sangue que irão produzir: a UFC-E produz, finalmente, eritrócitos (hemácias), a UFC-Meg produz megacariócitos (a fonte de plaquetas) e a UFC-GM, por fim, produz granulócitos (especificamente neutrófilos) e monócitos. A exemplo das células-tronco, as células progenitoras assemelham-se aos linfócitos e não podem ser diferenciadas apenas pela sua aparência microscópica. Outras células-tronco mieloides desenvolvem-se diretamente em células denominadas células precursoras (descritas adiante). As células-tronco linfoides diferenciam-se em linfoblastos T e em linfoblastos B, os quais se desenvolvem, por fim, em linfócitos T e linfócitos B, respectivamente. Na geração seguinte, as células são designadas como células precursoras ou blastos. Ao longo de várias divisões celulares, essas células desenvolvem-se nos elementos figurados efetivos do sangue. Por exemplo, os monoblastos desenvolvem-se em monócitos, os mieloblastos eosinofílicos desenvolvem-se em eosinófilos, e assim por diante. Cada tipo de célula precursora apresenta um aspecto microscópico identificável.
A diferenciação e a proliferação das células progenitoras específicas são reguladas por diversos hormônios, denominados fatores de crescimento hematopoéticos. A eritropoetina (EPO) aumenta o número de precursores eritroides. Os principais produtores de EPO consistem em células presentes nos rins, localizadas entre os túbulos renais (células intersticiais peritubulares). Caso ocorra insuficiência renal, a liberação de EPO diminui e a produção de eritrócitos torna-se inadequada. Isso leva a uma diminuição do hematócrito, resultando em capacidade diminuída de fornecer oxigênio às células do corpo. A trombopoetina (TPO) é um hormônio sintetizado pelo fígado, que estimula a formação das plaquetas (trombócitos) a partir dos megacariócitos. Diversas citocinas diferentes – pequenas glicoproteínas produzidas por células da medula óssea vermelha, por leucócitos, macrófagos, fibroblastos e células endoteliais, regulam o desenvolvimento de diferentes tipos de células sanguíneas. Normalmente, as citocinas atuam como hormônios locais (autócrinos ou parácrinos). As citocinas estimulam a proliferação das células progenitoras na medula óssea vermelha e regulam as atividades das células envolvidas nas defesas inespecíficas (como os fagócitos) e nas respostas imunes (como os linfócitos B e T). Os fatores estimuladores de colônias (CSF) e as interleucinas são duas famílias importantes de citocinas, que estimulam a formação dos leucócitos.
2) Diferenciar as neoplasias sólidas das não sólidas 
Os cânceres hematológicos têm origem no tecido hematológico ou no sistema linfático. Eles podem circular (sendo assim chamados líquidos), enquanto os sólidos ficam restritos a seus órgãos de origem ou, em alguns casos, com metástase para outros órgãos, mas quase sempre com lesões ‘sólidas’.
MASSA SÓLIDA NÃO APRESENTA CARACTERÍSTICA INFLAMATÓRIA.
3) Compreender os valores de referência de um hemograma 
Hemoglobina
A dosagem da hemoglobina é um dado fundamental para o diagnóstico de estados anêmicos ou eritrocitoses. Seus valores variam de acordo com o sexo do indivíduo, apresentando um valor médio de 15,0 g/dL e tendo como valor de referência 12,5 a 16,5 g/dL para homens e 11,5 a 15,5 g/dL para mulheres. A diminuição dos valores de hemoglobina é vista nas anemias, e é o principal parâmetro de reconhecimento da anemia em um paciente. 
Neutrófilo
Representam o tipo de leucócito mais comum no adulto e, junto com os eosinófilos e os basófilos, constituem os granulócitos (apresentam núcleos irregulares e contêm grânulos citoplasmáticos específicos). São constituídos por células maduras e jovens. Os neutrófilos maduros são os polimorfos nucleares (PMN) e são chamados de segmentados, pois seus núcleos sofrem seguidas segmentação durante o processo de maturação. Os segmentados representam de 36 a 66% dos leucócitos e possui uma contagem absoluta de 2000 a 7500/mm.
Os neutrófilos jovens são compostos por blastos, promielócitos, mielócitos, metamielócitos e bastões (ou bastonetes). Em condições normais, os bastões podem estar presentes no sangue (VR: 2 a 4% dos leucócitos e contagem absoluta de 100 a 400/mm³), sem associação com alguma patologia, visto que são as formas jovens mais “próximas” dos polimorfos nucleares. A presença de um percentual maior de células jovens indica que pode haver um processo infeccioso em curso.
Linfócitos 
Representam o segundo tipo mais comum de glóbulos brancos e representam de 15 a 45% dos leucócitos no sangue. São as principais linhas de defesa contra infecções por vírus e contra o surgimento de tumores. Os linfócitos podem estar aumentados em processos virais ativos. Os linfócitos são as células atacadas pelo vírus HIV, esse é um dos motivos da AIDS causar imunossupressão e levar a quadros de infecções oportunistas.
Linfócitos atípicos são um grupo de linfócitos com morfologia diferente que podem estar presentes no sangue em quadros de infecções por vírus (como mononucleose, gripe, dengue...), após uso de algumas drogas e em doenças auto-imunes (como lúpus, artrite reumatoide, síndrome de Guillain-Barré). 
Monócitos 
Representam de 3 a 10% dos leucócitos circulantes e são ativados tanto em processos virais quanto bacterianos. Os monócitos são responsáveis pela fagocitose (em sua forma ativa – macrófago) e pela defesa do organismo. Estão elevados, principalmente, nas infecções crônicas, como a tuberculose. 
Eosinófilos 
São os leucócitos responsáveis pelo combate às parasitoses e quadros de alergia. Representa apenas de 1 a 5% dos leucócitos circulantes. Podem estar aumentados em processos alérgicos, processos asmáticos ou em casos de infecção intestinal por parasitas. 
Basófilos 
São o tipo menos comum de leucócitos no sangue, representando apenas 0 a 2% dos glóbulos brancos circulantes. Podem estar elevados em processos alérgicos prolongados e/ou estados de inflamação crônica. 
A leucocitose geralmente está relacionada a quadros como: casos envolvendo infecções bacterianas, agudas e crônicas; infecções bacterianas supuradas; mononucleose infecciosa; e cetoacidose diabética. Já os casos de leucopenia normalmente são associados a quadros como: determinadas infecções bacterianas, como febres tifoidee paratifoide, infecções bacterianas normalmente acompanhadas de leucocitose, riquetsioses (primeira semana de evolução do tifo exantemático), malária crônica, leishmaniose visceral, doenças sanguíneas como anemia aplástica e leucemia aguda (formas leucopênicas), início de choque anafilático; carência de ácido fólico ou vitamina B12 e desnutrição grave, ou viroses. 
Desvio à esquerda corresponde ao aparecimento, no sangue periférico, de precursores granulocíticos (bastonetes, mielócitos e metamielócitos), que normalmente se localizam na medula óssea. Pode ser classificado como:
Desvio escalonado (“respeita” o fluxo de produção sanguínea. Ex: quantidade de PMN > quantidade de bastões > quantidade de metamielócitos...)
Não escalonado (não obedece a maturação esperada. Ex: quantidade de blastos > quantidade de PMN).
 
4) Leucemias
a. O que é?
A leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos. Tem como principal característica o acúmulo de células doentes na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais.
Na leucemia, uma célula sanguínea que ainda não atingiu a maturidade sofre uma mutação genética que a transforma em uma célula cancerosa. Essa célula anormal não funciona de forma adequada, multiplica-se mais rápido e morre menos do que as células normais. Dessa forma, as células sanguíneas saudáveis da medula óssea vão sendo substituídas por células anormais cancerosas.
https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia
b. Defina a sua classificação conforme a sua etiologia (linfoblástica e mieloblástica / aguda e crônica) 
Fonte: Cecil
LEUCEMIA AGUDA
A leucemia aguda é o resultado de um ou mais eventos malignos que ocorrem num precursor inicial hematopoiético. Em vez de ocorrer proliferação e diferenciação normais, a célula afetada dá origem a uma progênia que não se diferencia e continua a proliferar de modo incontrolável. Como resultado, as células mieloides imaturas (na leucemia mieloide aguda [LMA]) ou as células linfoides (na leucemia linfoblástica aguda [LLA]), muitas vezes chamadas de blastos, se acumulam de maneira rápida e progressivamente substituem a medula óssea, ocasionando uma redução na produção de células vermelhas normais, células brancas e plaquetas. A perda da função normal da medula óssea, por sua vez, dá origem às complicações clínicas da leucemia. Com o tempo, os blastos leucêmicos penetram na corrente sanguínea e acabam ocupando os linfonodos, o baço e outros órgãos vitais. Se não for tratada, a leucemia aguda é rapidamente fatal; a maioria dos pacientes morre meses após o diagnóstico. 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
A leucemia mielógena crônica (LMC), também chamada de leucemia mieloide crônica, é uma neoplasia mieloproliferativa clonal das células-tronco hematopoiéticas primitivas que é caracterizada pela superprodução de células da série mieloide, resultando em esplenomegalia e leucocitose significativas. Basofilia e trombocitose são comuns. Uma anormalidade citogenética característica, o cromossomo Filadélfia (Ph), que produz o oncogene de fusão BCR-ABL, está presente nas células de medula óssea em mais de 90% dos casos. A maioria dos pacientes (85 a 90%) é diagnosticada na fase crônica. Por fim, se mal controlada, a LMC evolui para as fases acelerada e blástica.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
A Leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma neoplasia caracterizada pelo acúmulo de linfócitos monoclonais de origem na célula B. As células se acumulam na medula óssea, linfonodos, fígado, baço e, ocasionalmente, em outros órgãos. Depois de décadas de tratamento da LLC à base de quimioterapia o progresso recente voltou a atenção para a terapia orientada ao mecanismo com alvo na via de sinalização do receptor de células B
c. Epidemiologia
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no Brasil 5.920 casos novos de leucemia em homens e 4.890 em mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 5,67 casos novos a cada 100 mil homens e 4,56 casos novos para cada 100 mil mulheres.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
A leucemia mieloide aguda é um dos tipos mais comuns de leucemia em adultos. Ainda assim, de forma geral, é bastante rara, representando cerca de 1% de todos os cânceres.
A leucemia mieloide aguda afeta principalmente adultos mais velhos, sendo rara antes dos 45 anos. A idade média de um paciente com leucemia mieloide aguda é de 68 anos, mas também pode ocorrer em crianças.
A leucemia mieloide aguda é ligeiramente mais frequente entre homens do que entre as mulheres, mas o risco médio durante a vida em ambos os sexos é de aproximadamente 1%.
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estatistica-para-leucemia-mieloide-aguda-lma/7944/331/#:~:text=Esses%20valores%20correspondem%20a%20um,1%25%20de%20todos%20os%20c%C3%A2nceres.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
Cerca de 15% dos novos casos de leucemia são de leucemia mieloide crônica.
Média de idade ao diagnóstico é de 55 a 60 anos, e menos de 10% dos casos ocorre em pacientes com menos de 20 anos.
A incidência da LMC aumenta com a idade; a idade mediana no momento do diagnóstico é de 50 a 55 anos. Usualmente não é identificado nenhum agente etiológico para a LMC. A exposição à radiação ionizante (p. ex., em sobreviventes das explosões das bombas atômicas no Japão em 1945, naqueles submetidos a tratamento com radiação para espondilite anquilosante ou câncer do colo do útero) aumenta o risco de LMC; o pico de incidência ocorre de cinco a 12 anos após a exposição e é dose-dependente. 
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA
O risco de desenvolver leucemia linfoide aguda é maior em crianças de até 5 anos. Após essa idade, o risco declina lentamente até a faixa dos 20 anos, começando a aumentar lentamente após os 50 anos. Cerca de 40% dos casos de leucemia linfoide aguda acontecem em adultos.
É a neoplasia mais freqüente na infância, correspondendo a 30-35% dos casos de câncer neste segmento. Seu pico de incidência ocorre entre 2 e 5 anos de idade, sendo quatro vezes mais freqüente que a leucemia mielóide aguda (LMA). Acomete mais meninos do que meninas
A maioria dos casos de leucemia linfoide aguda ocorre em crianças, mas a maioria das mortes pela doença ocorre em adultos. Isso acontece devido às diferenças da própria doença nas distintas faixas etárias, assim como do tipo de tratamento, uma vez que o organismo das crianças, muitas vezes, pode lidar melhor do que o dos adultos com um tratamento mais agressivo, ou mesmo devido a alguma combinação terapêutica diferente.
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estatistica-para-leucemia-linfoide-aguda-lla/7852/316/
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/Avaliacao_epidemiologica_das_leucemias_linfoblasticas_em._pa.pdf
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
A leucemia linfoide crônica é responsável por cerca de um quarto dos novos casos de leucemia. O risco de uma pessoa desenvolver leucemia linfoide crônica é de 0,57%. Esse risco é um pouco maior em homens do que em mulheres.
A leucemia linfoide crônica afeta principalmente adultos mais velhos. A idade média ao diagnóstico é de 60 anos. Sua incidência varia conforme a origem étnica dos pacientes. É a leucemia mais frequente nos países ocidentais enquanto muito rara nos orientais.
A incidência de LLC aumenta de modo exponencial com o tempo; aos 80 anos de idade a taxa de incidência é de 20 casos por 100.000 pessoas/ano. A relação homem/mulher é de aproximadamente 2:1. A incidência de LLC entre os asiáticos no Japão e na China é de apenas 10% daquela observada nos Estados Unidos e em outros países ocidentais. Observam-se taxas de incidência intermediária em indivíduos de origem hispânica.
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estatistica-para-leucemia-linfoide-cronica-llc/7929/326/
https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-84842005000400002&script=sci_abstract&tlng=pt
d. Fatores de risco
Os principais fatores de risco para leucemia, de acordo com a ABHH, são:
Leucemia mielóide crônica (LMC): exposição a altas doses de radioatividade e idade aumentada. Acomete mais homens que mulheres.Leucemia mielóide aguda (LMA): tabagismo, exposição prolongada a produtos químicos como o “benzeno”, além de síndromes genéticas. Pessoas com síndromes mielodisplásica também podem desenvolver a LMA.
Idade. A leucemia mieloide aguda pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum à medida que as pessoas envelhecem. 
Gênero. A leucemia mieloide aguda é mais comum em homens do que em mulheres, mas a razão disso é desconhecida. 
Tabagismo. As pessoas que fumam são mais propensas a desenvolver a leucemia mieloide aguda. Muitas pessoas sabem que o tabagismo está relacionado ao câncer de pulmão, boca, garganta e laringe, mas poucos sabem que também pode afetar as células que não entram em contato direto com a fumaça. As substâncias causadoras de câncer no fumo do tabaco são absorvidas pelos pulmões e se espalham através da corrente sanguínea para muitas partes do corpo. 
Medicamentos quimioterápicos. Os pacientes tratados com determinados medicamentos quimioterápicos são mais suscetíveis de desenvolver leucemia mieloide aguda. Os agentes alquilantes e de platina estão ligados a um aumento no risco de leucemia mieloide aguda. Muitas vezes, o paciente terá síndrome mielodisplásica antes da leucemia mieloide aguda. Exemplos de agentes alquilantes incluem a ciclofosfamida, mecloretamina, procarbazina, clorambucil, melfalano, bussulfano, carmustina, cisplatina e carboplatina. Os inibidores de topoisomerase II também estão associados à leucemia mieloide aguda. Exemplos de inibidores de topoisomerase II incluem etoposide, teniposide, mitoxantrona, epirrubicina e doxorrubicina.
Exposição às radiações. Evidências em sobreviventes das bombas atômicas e acidentes de reatores nucleares mostram que a exposição às radiações ionizantes tem um risco aumentado de desenvolver a leucemia mieloide aguda. A radioterapia também tem sido associada a um risco aumentado da leucemia mieloide aguda. No entanto, esse risco varia com a dose administrada e a área tratada. 
Doenças do sangue. Pacientes com doenças crônicas mieloproliferativas, como policitemia vera, trombocitopenia essencial e mielofibrose idiopática têm um risco aumentado de desenvolver leucemia mieloide aguda. Esse risco aumenta se essas enfermidades forem tratadas com alguns tipos de quimioterapia ou radioterapia. Alguns pacientes com síndrome mielodisplásica (condição pré-leucêmica) podem desenvolver a doença. 
Síndromes hereditárias. Algumas síndromes hereditárias com alterações genéticas parecem aumentar o risco de leucemia mieloide aguda, por exemplo, síndrome de Down, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectásica, síndrome de Blackfan-Diamond, síndrome de Schwachman-Diamond, síndrome de Li-Fraumeni, neurofibromatose tipo 1, neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) e trissomia 8. 
Histórico familiar. Embora a maioria dos casos de leucemia mieloide aguda não tenha uma causa genética, ter um parente próximo, como um pai ou irmão, com a doença aumenta o risco de ter leucemia mieloide aguda. Pessoas que tem um gêmeo idêntico com leucemia mieloide aguda antes de 1 ano de idade têm um risco aumentado de ter a doença.
Leucemia Linfoide Crônica (LLC): exposição a substâncias químicas, como uso prolongado de pesticidas, e histórico familiar – casos em parentes de primeiro grau. Mais comum em homens que mulheres.
Idade. O risco de leucemia linfoide crônica aumenta com a idade. 90% dos pacientes com leucemia linfoide crônica têm mais de 50 anos.
Exposição a produtos químicos. Existe a suspeita que a exposição a longo prazo a alguns pesticidas possa estar ligada a um maior risco de leucemia linfoide crônica. A exposição ao radônio em residências também tem sido associada a um risco aumentado de leucemia linfoide crônica. 
Histórico familiar. Parentes de primeiro grau de pacientes com leucemia linfoide crônica têm um risco dobrado para desenvolver esse tipo de câncer.
Gênero. Em geral, o risco de leucemia linfoide crônica é maior em homens do que em mulheres, mas a razão disso é desconhecida.
Etnia. A leucemia linfoide crônica é mais comum na América do Norte e na Europa do que na Ásia, o que pode estar relacionado às diferenças genéticas ao invés de fatores ambientais, porque as pessoas mantêm o mesmo risco, mesmo quando se deslocam de uma região para outra.
Leucemia Linfocítica Aguda (LLA): estar exposto à radiação e substâncias químicas como benzeno. Embora não haja demonstrações de que seja hereditária, algumas síndromes familiares são fatores de risco, como a “Síndrome de Down”.
Exposição às radiações. Evidências em sobreviventes das bombas atômicas e acidentes de reatores nucleares mostram que a exposição às radiações ionizantes têm um risco aumentado de desenvolver tanto a leucemia linfoide aguda, como a leucemia mieloide aguda. 
Exposição a produtos químicos. A exposição a agentes quimioterápicos e determinados produtos químicos, incluindo benzeno, aumentam o risco de uma pessoa desenvolver leucemia linfoide aguda. O benzeno é usado em muitas indústrias na fabricação de vários produtos, e, também, está presente na fumaça do cigarro, bem como algumas colas, produtos de limpeza, detergentes, material de arte e decapantes. 
Infecções virais. A infecção pelo vírus HTLV-1 pode causar um tipo raro de leucemia linfocítica aguda de células T.
Idade. A leucemia linfoide aguda é mais provável de ocorrer em crianças e em adultos com mais de 50 anos. 
Etnia. A leucemia linfoide aguda é mais comum em brancos do que em negros, mas as razões para isso não estão claras.
Gênero. Em geral, o risco de leucemia linfoide aguda é maior em homens do que em mulheres, mas a razão disso é desconhecida.
e. Influência genética
AGUDA
A taxa de concordância é de praticamente 100% em gêmeos idênticos, se um gêmeo desenvolver leucemia durante o primeiro ano de vida. Mutações germinativas únicas em RUNX1, CEBPA, e GATA2 causam síndromes raras levando à leucemia aguda sem outras manifestações. A incidência de leucemia aguda é significativamente aumentada em síndromes que envolvem defeitos no reparo do DNA, como acontece na anemia de Fanconi, na síndrome de Bloom e nas síndromes de falência da medula óssea associadas a alterações ribossomais (Cap. 165), incluindo as síndromes de Diamond-Blackfan, de Shwachman-Diamond e a disceratose congênita. Mutações germinativas no P53 (síndrome de Li-Fraumeni) e anormalidades no número de cromossomos, como nas síndromes de Down e Klinefelter, também estão associadas a um aumento da incidência de leucemia aguda.
Na maioria dos casos de leucemia aguda encontramos uma anormalidade no número ou na estrutura dos cromossomos. Essas anormalidades são clonais, envolvendo essencialmente todas as células malignas num dado paciente, e adquiridas, pois não são encontradas nas células normais do paciente. São intituladas de “não aleatórias” devido ao fato de essas anormalidades específicas serem encontradas em múltiplos casos de LMA e estarem associadas a subtipos morfológicos ou clínicos da doença. Essas anormalidades podem consistir em ganho ou perda de um cromossomo inteiro, porém, mais frequentemente, incluem translocações cromossômicas, deleções ou inversões. Quando os pacientes portadores de leucemia aguda têm uma anormalidade cromossômica e entram em remissão completa pós-tratamento, a anormalidade cromossômica desaparece; mas quando ocorre a recidiva, a anormalidade reaparece. Em muitos casos essas anormalidades forneceram pistas para a fisiopatologia da leucemia aguda.
MIELOIDE AGUDA
As anormalidades citogenéticas mais comuns vistas na LMA podem ser categorizadas de acordo com sua biologia básica e significado prognóstico. A translocação t(8;21) e a inversão inv(16) resultam em anormalidades em um fator de transcrição formado pelo fator de ligação nuclear-α (CBF-α) e CBF-β. A t(8;21) resulta na fusão do gene da subunidade CBF-α no cromossomo 21, com o gene MTG8 no cromossomo 8, enquanto a inv(16) resulta na fusão da subunidade CBF-β no braço longo (q) do cromossomo 16 com o gene MYH11 no braço curto (p). Ambas as LMA resultantes de anomaliasnesses “fatores de ligação nuclear” se caracterizam por uma elevada taxa de resposta completa ao tratamento e uma sobrevida favorável. Outra translocação com prognóstico favorável, t(15;17), envolve dois genes, o PML e o RAR-α (um gene que codifica um receptor para o ácido retinoico-α) e está invariavelmente associada à LPA, que é o subtipo M3 da LMA. Translocações que envolvem o gene MLL, localizado na banda 11q23 do cromossomo, ocorrem em 5% a 7% das LMA. O MLL é, talvez, o oncogene mais ativo em oncologia, com mais de 30 parceiros de fusão identificados. O prognóstico da LMA associada ao MLL depende do parceiro de fusão, com a t(9;11) e t(11;19) prevendo um prognóstico intermediário e todas as outras consideradas desfavoráveis. A trissomia do 8 está entre as anormalidades citogenéticas não ocasionais mais comuns encontradas na LMA, correspondendo a 9% de todos os casos, e acarreta um prognóstico intermediário. Eventualmente encontramos também trissomias do cromossomo 21, do cromossomo 11 e de outros cromossomos. As deleções parciais ou totais dos cromossomos 5 ou 7 correspondem, cada qual, a 6% a 8% de todos os casos de LMA. Essas anormalidades são vistas com maior frequência em pacientes mais idosos e naqueles com leucemia mieloide aguda secundária à mielodisplasia ou exposição prévia a agentes alquilantes, e estão associadas a um prognóstico desfavorável. A presença de múltiplas (mais de três) anomalias citogenéticas em casos individuais de LMA define uma “citogenética complexa”, e também está associada a um pior prognóstico.
A identificação de anormalidades cromossômicas recorrentes na leucemia aguda, incluindo translocações, inversões e duplicações de genes, levou à identificação e à clonagem dos genes envolvidos. Mais recentemente, ensaios dirigidos e de todo o genoma forneceram uma melhor compreensão da paisagem genômica da LMA. As células de LMA parecem possuir, em média, um total de aproximadamente 13 mutações por célula, muito menos que as encontradas em cânceres epiteliais. Destas, em média, cinco são mutações em genes recorrentemente mutados em LMA (chamadas mutações condutoras), com as restantes sendo consideradas como mutações transitórias. Entre as mutações condutoras recorrentemente mutantes várias são de importância prognóstica significativa e, portanto, fazem parte da avaliação padrão da LMA. CEBPA, um gene que codifica um fator de transcrição leucine-zipper envolvido na diferenciação mieloide, está mutado em 4 a 15% dos casos de LMA e associado a um prognóstico mais favorável. O NPM1 codifica uma fosfoproteína nucleolar com múltiplas funções. As mutações em NPM1 são encontradas em cerca de 30% dos casos de LMA e também estão associadas a um prognóstico mais favorável. FLT3 é um receptor tirosina cinase e está mutado em 30% a 35% dos pacientes com LMA, um quarto do tempo como uma mutação pontual e três quartos do tempo como uma duplicação interna em tandem. Mutações em FLT3 estão associadas a um resultado clínico menos favorável. Outras mutações condutoras recorrentemente mutadas na LMA incluem DNMT3A, IDH 1 e 2, NRAS e KRAS, RUNX1, TET2 e TP53. Embora ensaios do estado mutacional desses genes não tenham ainda se tornado o padrão, um número crescente de estudos está sugerindo a sua possível utilidade tanto para o prognóstico como para a seleção do tratamento.
LINFOCÍTICA AGUDA
A anormalidade citogenética mais comum vista em adultos com LLA é o cromossomo Filadélfia (Ph), ou t(9;22). Essa translocação resulta na fusão do gene BCR no cromossomo 22 ao gene tirosina cinase ABL no cromossomo Essa translocação parece resultar na ativação constitutiva do ABL, mas o mecanismo exato pelo qual essa atividade resulta no desenvolvimento de leucemia não está claro. A fusão BCR-ABL está associada tanto à LLA quanto à LMC, com uma pequena diferença no ponto de ruptura do BCR para estabelecer sua distinção. Uma proteína ligeiramente menor de 190 kD em geral é encontrada na LLA, enquanto uma proteína maior de 210 kD é característica da LMC. A frequência de t(9;22) na LLA aumenta com a idade: é encontrada em aproximadamente 5% dos casos na infância e 25% dos casos em adultos. Antes do desenvolvimento dos inibidores específicos de tirosina cinase a LLA, com t(9;22), apresentava um prognóstico ruim. Regimes mais recentes combinando inibidores de tirosina cinase com quimioterapia estão oferecendo resultados melhores. A translocação mais comumente encontrada nas crianças portadoras de LLA é t(12;21), que envolve os genes TEL e LMA1. Apesar de a t(12;21) ser de difícil diagnóstico com a citogenética de rotina, abordagens moleculares demonstraram que essa alteração aparece em cerca de 25% dos casos de LLA da infância e em 4% das LLA nos adultos. As deleções parciais em 9p, vistas em 5 a 7% dos adultos com LLA, também estão associadas a um resultado terapêutico favorável. Outras anormalidades eventualmente encontradas na LLA de células B incluem t(8;14) e t(8;22), que resultam na translocação do gene MYC no cromossomo 8 para regiões promotoras dos genes para imunoglobulinas nos cromossomos 14 ou 22; eles estão associados a um mau resultado terapêutico. A LLA de células T está frequentemente associada a anormalidades nos cromossomos 7 ou 14 nos locais dos promotores para os genes que codificam receptores das células T. Em cerca de 20% dos pacientes com LLA as células leucêmicas tendem a ganhar cromossomos, atingindo, por fim, uma média de 50 a 60 cromossomos por célula. Os pacientes portadores de leucemias com tal hiperdiploidia costumam responder bem à quimioterapia.
Como na LMA, as avaliações genômica dirigida e total dos casos de LLA revelaram mutações recorrentes, além das já identificadas através de citogenética. Entre as mais comuns estão as mutações em PAX5 e IKZF1, observadas em 30% e 25% dos casos de LLA de células B, respectivamente, e mutações em NOTCH1, observadas em 35% dos casos de LLA de células T.
MIELOIDE CRÔNICA
A anormalidade do cromossomo Ph, presente em mais de 90% dos pacientes com LMC típica, resulta de uma translocação equilibrada de material genético entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22: t(9;22)(q34;q11.2). O ponto de quebra na região q34 do cromossomo 9 resulta na translocação do oncogene celular ABL1 (anteriormente c-ABL) para uma região no cromossomo 22, que codifica o ponto de quebra mais importante da região cluster (BCR). O ABL1 é um homólogo do v-ABL, do vírus de Abelson que causa leucemia em camundongos. Essa translocação permite justaposição da 5’ do BCR e a posição 3’ do ABL; as duas sequências genéticas produzem um novo oncogene híbrido (BCR-ABL1), que codifica para uma nova oncoproteína BCR-ABL1 com um peso molecular de 210 kD (p210BCR-ABLI). A oncoproteína p210BCR-ABLI resulta na atividade descontrolada de cinase do BCR-ABL1, o que desencadeia a excessiva proliferação e reduzida apoptose das células de LMC, conferindo assim às células da LMC uma vantagem de crescimento sobre as células normais e suprimindo a hematopoiese normal. Embora, na maioria dos casos, 100% das metáfases na análise citogenética mostrem o BCR-ABL1, as células-tronco normais emergem em cultura de medula óssea no longo prazo e após o tratamento com interferon-α (IFN-α), imatinibe, e outros inibidores seletivos da tirosina cinase (TKIs) BCR-ABL1.
A ativação constitutiva do BCR-ABL1 resulta na autofosforilação e na ativação de múltiplas vias a jusante que afetam a transcrição de genes, apoptose, organização do citoesqueleto, adesão celular e degradação de proteínas inibidoras. As vias de transdução de sinal implicadas envolvem RAS, proteínas cinases ativadas por mitógenos (MAP), transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STAT), fosfatidil-inositol 3-cinase (PI3K), MYC e outros. Muitas dessas interações são mediadas através da fosforilação da tirosina e requerem ligação do BCR-ABLI a proteínas adaptadoras, como a GRB-2, CRK, proteínas semelhantes à CRK (CRKL) e proteínas contendo homologia de SCR (SHC). Embora o imatinibe e a nova geração de TKIs (nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe,ponatinibe) tenham sido extremamente bem-sucedidos a atingir o BCR-ABLI, a compreensão da fisiopatologia dos eventos a jusante do BCR-ABLI é importante para o desenvolvimento futuro de agentes que possam atingir esses eventos.
Na leucemia linfocítica aguda (LLA) Ph-positivo, o ponto de quebra no BCR é proximal, no menor BCR, resultando em um menor gene BCR aposto ao ABL1; o gene resultante da fusão, o RNA mensageiro e a oncoproteína BCR-ABLI (p190BCR-ABLI) são menores. Um terceiro e raro “micro” ponto de quebra do BCR, distal à região BCR maior, produz uma oncoproteína híbrida p230BCR-ABLI, que está associada a um tipo de LMC de evolução mais indolente.
O que induz esse rearranjo molecular é desconhecido. Técnicas moleculares que amplificam a detecção de BCR-ABL1 têm demonstrado sua presença em células da medula óssea de 25% a 30% de voluntários saudáveis e em 5% das crianças, mas não no sangue do cordão umbilical. Uma vez que a LMC clínica se desenvolve em apenas 1 a 2 de 100.000 indivíduos (i. e., 1 a 2 por 25.000 a 30.000 indivíduos que expressam BCR-ABL na sua medula óssea), processos de regulação do sistema imunológico ou eventos moleculares adicionais contribuem, presumivelmente, para o desenvolvimento de LMC.
O BCR-ABL1 é encontrado apenas em células hematopoiéticas e tem sua origem próxima da célula-tronco pluripotente. O cromossomo Ph ocorre em células eritroides, mieloides, monocíticas e megacariocíticas; menos frequentemente em linfócitos B; raramente em linfócitos T; e nunca em fibroblastos da medula. O gene de fusão BCR-ABL1 e a proteína p210 podem ser encontrados em casos de LMC morfologicamente típica, nos quais nenhuma anomalia citogenética ocorre ou em casos em que outras alterações que não t(9;22)(q34;q11.2) são identificadas. Esses pacientes têm uma taxa de sobrevida e uma resposta à terapia semelhantes às dos pacientes com LMC Ph-positivo. Os pacientes com LMC atípica (geralmente mais velhos e mais frequentemente exibindo anemia, trombocitopenia, monocitose e displasia) que são Ph e BCR-ABL1-negativos têm um pior prognóstico do que aqueles que são Ph-positivos ou Ph-negativos e BCR-ABL1-positivos; assemelham-se mais aos pacientes com síndrome mielodisplásica. Assim, é possível identificar três grupos de pacientes com LMC: (1) aqueles que são positivos para o Ph e BCR-ABL1; (2) aqueles que são Ph-negativos, mas BCR-ABL1-positivos; e (3) aqueles que são negativos para Ph e BCR-ABL1. O PDGFB (anteriormente designado SIS), que codifica para o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e é homólogo ao vírus do sarcoma de símios, também é translocado do cromossomo 22 para o cromossomo 9 na LMC, mas está numa posição distante do ponto de quebra e não é expresso.
Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à resistência da LMC a TKIs são um tema fascinante que foi agora replicado com outras terapias-alvo em outros tumores hematológicos e sólidos. Foram identificados vários mecanismos de resistência a TKIs; os mais comuns são as mutações no domínio cinase do BCR-ABL1. Mais de cem mutações diferentes foram relatadas e podem envolver qualquer um dos domínios importantes na estrutura do BCR-ABL1, incluindo o P-loop (a área onde a adenosina trifosfato [ATP] se liga), o loop de ativação e o domínio catalítico, assim como nos aminoácidos em que o imatinibe entra em contato com o BCR-ABL1. As diferentes mutações têm considerável variabilidade no que diz respeito à resistência ao imatinibe e outros TKIs. 
LINFOCÍTICA CRÔNICA
Os genes mutados na LLC incluem TP53 (15% dos pacientes), SF3B1 (15%), ATM (9%), MYD88 (10%) e NOTCH1 (4%). A análise citogenética padrão identifica anormalidades em 40 a 50% dos casos de LLC, mas as células de LLC possuem baixa atividade mitótica. Por FISH, a probabilidade de detecção de anomalias aumenta para 80%. A deleção 13q é a anormalidade mais comum; outras anormalidades incluem a deleção llq (15% a 20%), trissomia 12 (15% a 20%) e deleção 17p (5% a 10%). A deleção 17p aumenta em frequência com a progressão da doença, recorre após a terapia e está associada a prognóstico muito ruim. A deleção llq também está associada a um pior prognóstico, enquanto a deleção 13q, se presente como única anormalidade, está associada a um prognóstico favorável.
f. Fisiopatologia
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
A leucemia aguda é uma doença clonal derivada de células-tronco leucêmicas. As mutações do DNA tornam as células precursoras mieloides incapazes de sofrer diferenciação e maturação normais e promovem uma proliferação descontrolada, levando ao fenótipo leucêmico agudo. Os mieloblastos proliferam nos compartimentos da medula óssea, resultando em insuficiência hematopoiética e citopenias progressivas. Quando os mieloblastos se expandem para fora da medula óssea, pode ocorrer leucocitose periférica grave, levando a sequelas adicionais, como leucostase e lise tumoral significativa. Raramente, tumores sólidos extravasculares, conhecidos como cloromas ou sarcomas granulocíticos, podem surgir em tecidos.
Apresentam os bastonetes de Auer ,partículas longas, fusiformes, contendo inclusões citoplasmáticas que se coram em vermelho pelo método de Wright-Giemsa e são praticamente patognomônicos da LMA
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
A LMC foi um dos primeiros cânceres humanos associado a uma anormalidade cromossômica: a translocação 9;22 ou cromossomo Filadélfia. Essa translocação cria um novo gene de fusão, bcr-abl, entre o gene abl no cromossomo 9 e o gene bcr no cromossomo 22. O produto proteico do gene de fusão expressa uma tirosina quinase ativada. A atividade quinase descontrolada do bcr-abl assume as funções normais da enzima ABL normal, causando proliferação celular desregulada e diminuição da apoptose.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA
A caracterização adequada da linhagem hematopoiética específica envolvida na LLA é de importância crucial para a avaliação do risco e para o tratamento. A LLA pode ser classificada de acordo com a presença ou ausência de vários marcadores de superfície celular e intracelulares. Tanto a imuno-histoquímica quanto a citometria de fluxo podem ser usadas para identificar a expressão de proteínas de superfície celular e citoplasmáticas. Essas técnicas empregam painéis de anticorpos específicos de linhagens dirigidos contra antígenos de células linfoides B e células linfoides T para coloração de amostras de medula óssea e linfonodos.
Tipicamente, tanto os linfoblastos B quanto os linfoblastos T expressam a desoxitransferase terminal (TdT) e/ou o marcador de superfície celular hematopoiético primitivo, o CD34. Cerca de 80% dos pacientes com LLA do adulto apresentam LLA-B, enquanto 5% têm linfoma de Burkitt (um tumor agressivo de células B foliculares periférico), e o restante apresenta LLA de células T precursoras.
As células da LLA de células precursoras B expressam CD19 e pelo menos outro marcador de linhagem B, como CD20, CD24, CD22, CD21 ou CD79. Mais de 90% também expressam CD10, um marcador conhecido como CALLA, ou antígeno comum da LLA. Além disso, 25% dos pacientes apresentam coloração para Ig citoplasmática.
As leucemias de células precursoras T expressam CD7, TdT e o antígeno citoplasmático CD3. A expressão do CD1a é altamente característica da LLA-T. Os timócitos mais altamente diferenciados adquirem CD2 e CD5 e, mais tarde, CD4 e CD8. Os timócitos maduros expressam o receptor de células T (TCR) funcional e o CD3 de superfície. Estudos de rearranjo do TCR podem ser realizados para estabelecer a clonalidade.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
As células da LLC caracterizam-se por um receptor de células B defeituoso (CD79a e CD79b), que não responde apropriadamente ao engajamento do antígeno, mas que está associado a uma sinalização constitutiva intracelular por meio de motivos de ativação do imunorreceptor baseado em tirosina (ITAM) para ativar uma cascata de quinases, incluindo Lyn e Syk, levando à proliferação, inibição da apoptose ou, em certas ocasiões, promoção da apoptose. Essas alterações levam a um acúmulo de células da LLC na fase G0. As células da LLCderivam de linfócitos B com experiência em antígenos e exibem o fenótipo de células ativadas.
Durante uma resposta imune, as células B normais expostas a antígenos deslocam-se para um centro germinativo e sofrem uma série de mutações pontuais nos genes das imunoglobulinas, resultando em um ajuste mais adequado para o antígeno no seu sítio de ligação. Essas mutações somáticas podem ser detectadas pelo sequenciamento dos genes da região variável das cadeias pesadas de imunoglobulinas (IgVH). Os pacientes com células da LLC que contêm mutações somáticas em seus genes Ig (pouco mais de 50%) apresentarão um prognóstico muito mais satisfatório do que pacientes com células da LLC contendo sequências de Ig da linhagem germinativa. Dois marcadores substitutos para o estado de mutação são mais facilmente obtidos do que a análise mutacional: a CD38, uma enzima de superfície celular envolvida na regulação da ativação das células B, e a ZAP-70, a proteína associada à zeta de 70 kD, normalmente encontrada nas células T e células natural killer (NK).(5) Os níveis de CD38 tendem a estar elevados nas células da LLC portadoras de genes Ig sem mutação e podem ser facilmente determinados por citometria de fluxo de rotina. A proteína intracelular ZAP-70 também pode ser determinada por citometria de fluxo, porém é tecnicamente mais difícil. Níveis elevados de ZAP-70 também estão associados à LLC expressando genes Ig sem mutação. As células da LLC podem desenvolver outras anormalidades citogenéticas. As evoluções clonais comumente detectadas incluem deleções do DNA nos cromossomos 13q14, 11q22-23, 17p13 e 6q21.
As células da leucemia em LLC são homogêneas e têm a aparência de linfócitos maduros normais. No entanto, pode ser documentada clonalidade pela presença de rearranjos do gene de imunoglobulina e pela restrição de cadeias leves κ ou λ sobre a superfície da célula. 
g. Metástase
Além da supressão da função medular, as células leucêmicas podem infiltrar órgãos normais. Em geral a LLA costuma infiltrar esses órgãos com maior frequência do que a LMA. O aumento dos linfonodos, do fígado e do baço é comum no momento do diagnóstico. 
As células leucêmicas podem infiltrar as leptomeninges e causar meningite leucêmica, que se manifesta normalmente por cefaleia e náuseas. Com a progressão da doença podem se desenvolver paralisias do sistema nervoso central (SNC) e convulsões. Apesar do fato de menos de 5% dos pacientes com LLA terem envolvimento do SNC no diagnóstico, este é um local frequente de recidiva.
O comprometimento testicular é também visto na LLA, e os testículos são um local frequente de recidiva. Na LMA a colonização por blastócitos leucêmicos, muitas vezes chamados de cloromas ou mieloblastomas, pode ocorrer em praticamente qualquer tecido mole, manifestando-se como massas borrachudas, de crescimento rápido.
h. Diagnóstico (sinais e sintomas)
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de LMC típica não é difícil. Pacientes com LMC não tratada possuem, em geral, leucocitose variando de 10 a 500 × 109/μL. As células predominantes são os neutrófilos, com um desvio à esquerda estendendo-se a células blásticas. Basófilos e eosinófilos apresentam-se normalmente aumentados. Os monócitos podem estar ligeiramente aumentados, em alguns casos que se sobrepõem à leucemia mielomonocítica crônica. A trombocitose é comum, enquanto a trombocitopenia é rara e, se presente, sugere um prognóstico pior. Um nível de hemoglobina inferior a 11 g/dL está presente em um terço dos pacientes. Alguns pacientes demonstram uma oscilação cíclica da contagem de leucócitos. A presença de leucocitose mieloide inexplicada, com esplenomegalia, deve levar a um exame da medula óssea e à análise citogenética e molecular.
SINAIS E SINTOMAS
Cerca de 40 a 50% dos pacientes diagnosticados com LMC não tem sintomas, e a doença é encontrada em exames físicos de rotina ou exames de sangue. Nesses pacientes a contagem de glóbulos brancos (WBC), ou leucócitos, pode ser relativamente baixa no momento do diagnóstico. O grau de leucocitose se correlaciona com a carga tumoral, definida pelo tamanho do baço. Os sintomas da LMC, quando presentes, resultam de anemia e esplenomegalia; incluem fadiga, perda de peso, mal-estar, saciedade fácil e plenitude ou dor no quadrante superior esquerdo. Raramente ocorre hemorragia ou trombose. Outras apresentações raras incluem: artrite gotosa (devido a níveis elevados de ácido úrico), priapismo (geralmente com leucocitose acentuada ou trombocitose), hemorragias retinianas, ulceração e hemorragia gastrointestinal alta (devido a elevados níveis de histamina graças à basofilia). Dores de cabeça, dor óssea, artralgias, dor por infarto esplênico e febre são incomuns na fase crônica, mas vão-se tornando mais frequentes com a progressão da LMC. Os sintomas da leucostase, como dispneia, sonolência, perda de coordenação ou confusão, que se devem à aglutinação de leucócitos nos vasos pulmonares ou cerebrais, são incomuns na fase crônica, apesar de a contagem de leucócitos ser superior a 50 × 109 células/μL, mas esses sintomas aparecem com mais frequência na fase acelerada ou blástica da doença. A esplenomegalia, o sinal físico mais consistente na LMC, ocorre em 30 a 50% dos casos. A hepatomegalia é menos comum (10% a 20%) e geralmente menos importante. Linfadenopatia é incomum, como é a infiltração da pele ou outros tecidos. Se estiver presente, esses resultados sugerem uma LMC Ph-negativo ou a fase acelerada ou blástica da LMC.
· Fase crônica: contagem elevada de leucócitos, frequentemente assintomática, < 5% blastos.
· Fase acelerada: pode ser sintomática, 5 a 20% de blastos.
· Crise blástica: 70% manifestam-se como leucemia aguda mieloide, 30% como linfoide e semelhantes à leucemia aguda; o diagnóstico baseia-se em > 20% de blastos.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
DIAGNÓSTICO
A LLC é caracterizada por contagens absolutas de linfócitos que variam normalmente de 5.000 a 600.000 × 109/μL no sangue periférico. Mesmo com contagens de glóbulos brancos acentuadamente elevadas, raramente ocorrem sintomas de hiperviscosidade, provavelmente em consequência do pequeno tamanho e da flexibilidade das células. A anemia (hemoglobina <11 g/dL) está presente em 15 a 20% dos pacientes no momento do diagnóstico, e a trombocitopenia (contagem de plaquetas <100 × 109/μL) em 10%. No entanto, a substituição da medula óssea e o hiperesplenismo, que são observados com a progressão da doença, aumentam a frequência de anemia e trombocitopenia. A anemia é geralmente normocrômica e normocítica, e a contagem de reticulócitos é normal, a menos que o paciente possua uma anemia hemolítica autoimune, o que em geral resulta do desenvolvimento de um anticorpo IgG reativo ao calor. Em tais pacientes a hiperplasia eritroide reativa, como uma resposta à hemólise, pode estar mascarada na medula óssea pela acentuada infiltração linfocítica. Hemólise por crioaglutininas ocorre raramente na LLC. A trombocitopenia autoimune (púrpura trombocitopênica imune; pode ser diagnosticada em 10 a 15% dos casos. Os anticorpos que causam a destruição dos glóbulos vermelhos e plaquetas não são produzidos pelas células da LLC, e os mecanismos para as doenças autoimunes associadas não são conhecidos. A aplasia pura da série vermelha (C é uma causa adicional, e subvalorizada, da anemia na LLC. Os linfócitos da LLC são indistinguíveis de pequenos linfócitos B normais, quer pela microscopia óptica, quer pela microscopia eletrônica . Nos aspirados de medula óssea a proporção de linfócitos é maior do que 30%, e pode atingir 100%. Ocorrem quatro padrões de infiltração de linfócitos na biópsia de medula óssea: nodular (15%), intersticial (30%), misto entre nodular e intersticial (30%) e difuso (35%). A maioria dos casos em estágio inicial apresenta um dos três primeiros padrões; a histologia difusa é comum na doença em estágio avançado e se torna mais proeminente com a evolução da doença. Um padrão histológico difuso confere prognóstico ruim, independentemente do estágio da doença.
SINAISE SINTOMAS
A maioria dos pacientes com LLC apresenta sintomas leves de fadiga ou mal-estar. Mais de 25% dos casos são assintomáticos, com linfocitose incidental no sangue, e quase 80% dos pacientes têm linfadenopatia indolor. Em certas ocasiões, os pacientes irão apresentar doença avançada com febre, sudorese, perda de peso, anemia, trombocitopenia ou infecções recorrentes. Embora a tomografia computadorizada (TC) não constitua parte da avaliação de rotina da LLC, ela pode demonstrar, em certas ocasiões, a presença de linfadenopatia maciça não identificada. Raramente, a linfadenopatia na LLC pode ser responsável por disfunção orgânica, como obstrução ureteral com hidronefrose ou obstrução biliar. Inicialmente, ocorre esplenomegalia em cerca de 50% dos pacientes, podendo causar desconforto ou saciedade precoce. Os pacientes podem apresentar anemia ou trombocitopenia. É de suma importância verificar se a causa consiste em infiltração da medula óssea ou em destruição por autoanticorpos, visto que a abordagem ao tratamento pode variar de acordo com o mecanismo envolvido. Em geral, o exame do esfregaço de sangue periférico revela linfocitose com linfócitos de aparência madura, juntamente com alguns linfócitos maiores e células-fantasma.
As células-fantasma, que são linfócitos fragmentados em consequência da técnica de preparo do esfregaço sanguíneo, são características da LLC. Apesar das contagens muito altas de linfócitos em alguns pacientes com LLC, a hiperleucocitose com sintomas pulmonares ou cerebrais, exigindo intervenção de emergência, é rara. Em geral, os pacientes toleram contagens de linfócitos de até 800.000/μL sem problemas de hiperviscosidade. A biópsia de medula óssea realizada por ocasião da apresentação revela infiltração por células da LLC. O padrão de infiltração é considerado prognóstico, e são reconhecidos quatro padrões: intersticial, nodular, misto e difuso (com prognóstico passando de satisfatório para mais insatisfatório). Recomenda-se a obtenção de um teste de Coombs por ocasião da apresentação, visto que cerca de 20% dos pacientes têm resultados positivos; entretanto apenas 8% irão apresentar anemia hemolítica autoimune. Cerca de 15% dos pacientes exibem anemia normocítica normocrômica que não está associada a anticorpos antieritrocitários.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
A LMA pode ser sutil na sua apresentação, e alguns pacientes exibem sintomas inespecíficos, como fadiga, dispneia e sangramento, durante vários dias a semanas. O hemograma completo, o exame do esfregaço de sangue periférico e o aspirado e biópsia de medula óssea são essenciais para estabelecer o diagnóstico de leucemia aguda. Classicamente, os mieloblastos exibem nucléolos distintos, cromatina fina, citoplasma escasso e grânulos azurófilos. Os bastonetes de Auer característicos são formados por grânulos azurófilos dentro de lisossomos, embora sua presença não seja essencial para o diagnóstico. A coloração histoquímica pode ser útil; por exemplo, a leucemia monocítica aguda pode ser diferenciada com o uso de um corante de esterase inespecífico. A imunofenotipagem por citometria de fluxo ajuda a estabelecer o diagnóstico definitivo e a diferenciar a LMA da leucemia linfoblástica aguda (LLA). Por exemplo, o CD33 (receptor) é positivo em aproximadamente 75% dos pacientes com LMA, o CD13 é positivo em cerca de 70% dos pacientes com LMA, e o CD14 é positivo em mais de 50% dos subtipos monocítico e mielomonocítico. O sistema de classificação mais amplamente usado para a LMA é aquele desenvolvido pela Organização Mundial da Saúde (OMS), que organiza essa neoplasia maligna de acordo com suas características morfológicas, cariotípicas e moleculares(6) (Tab. 24.1). A anamnese e o exame podem revelar fadiga, dispneia, palidez, petéquias, febre, sudorese noturna e, em certas ocasiões, esplenomegalia. Podem-se observar lesões cutâneas, das gengivas e do sistema nervoso central (SNC), embora sejam mais frequentes nas variantes monocíticas.
Ao exame laboratorial, a contagem de leucócitos pode estar normal, elevada ou baixa. A anemia e a trombocitopenia são frequentes. O exame do esfregaço de sangue periférico é essencial e, com frequência, revela a presença de mieloblastos e outras células progenitoras imaturas e, em certas ocasiões, um quadro mielotísico.
A avaliação diagnóstica inclui aspirado e biópsia de medula óssea com citometria de fluxo, coloração histoquímica, citogenética e avaliação molecular (p. ex., tirosina quinase semelhante a fms [FLT3] e nucleofosmina [NPM1]). Definição da LMA: > 20% de mieloblastos no sangue periférico ou na medula óssea.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA
As crianças com LLA podem apresentar uma evolução insidiosa ou exclusiva antes do diagnóstico, enquanto os adultos apresentam-se mais uniformemente com uma doença de início rápido. Os sinais e sintomas físicos resultam da insuficiência medular em consequência da proliferação de células leucêmicas.
Os pacientes comumente apresentam sinais e sintomas de anemia, como palidez, fadiga, letargia e, em adultos, angina cardíaca. A trombocitopenia, outro sinal comum, manifesta-se na forma de equimoses de ocorrência fácil, sangramento e petéquias. A produção deficiente de neutrófilos normais predispõe os pacientes a infecções, como pneumonia, infecções dentárias e sinusite. A expansão das células leucêmicas dentro da medula óssea pode resultar em dor óssea e, em crianças pequenas, em recusa para deambular. O depósito extramedular leva ao desenvolvimento de linfadenopatia, hepatoesplenomegalia com hipersensibilidade do abdome à palpação e aumento dos testículos, enquanto o comprometimento do sistema nervoso central (SNC) leva à ocorrência de cefaleias, náuseas, vômitos e paralisia de nervos cranianos. Uma massa mediastinal, que pode ser observada na LLA de células T, pode provocar desconforto torácico, falta de ar, dispneia aos esforços e síndrome da veia cava superior. A doença rapidamente proliferativa pode resultar em lise tumoral espontânea, com insuficiência renal e desequilíbrio eletrolítico. Muitos pacientes apresentam febre sem etiologia infecciosa.
i. Estadiamento
Leucemia Mieloide Aguda
Existem dois sistemas de classificação mais utilizados. A primeira classificação é baseada no sistema Franco-Américo-Britânico (FAB), que considera critérios para identificação do estágio de maturação da célula neoplásica. Essa classificação foi sendo substituída pela classificação da OMS, realizada em 2008, que considera as alterações citogenéticas e moleculares, além dos aspectos clínicos, para agrupar os tipos de leucemias em sete categorias principais, que por sua vez são divididas em outras subcategorias.
Leucemia Linfocítica Aguda
O sistema da Organização Mundial da Saúde (OMS), atualizado em 2016, inclui alguns desses fatores para classificar a leucemia linfoide aguda. O sistema da OMS divide a leucemia linfoide aguda em vários grupos:
Leucemia linfoide aguda de células B com determinadas anormalidades genéticas
Leucemia linfoide aguda de células B com hipodiploidia (as células de leucemia têm menos de 44 cromossomos).
Leucemia linfoide aguda de células B com hiperdiploidia (as células de leucemia têm mais de 50 cromossomos).
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre os cromossomos 9 e 22 (o cromossomo Filadélfia, que cria o gene BCR-ABL1).
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre o cromossomo 11 e outro cromossomo.
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre os cromossomos 12 e 21.
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre os cromossomos 1 e 19.
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre os cromossomos 5 e 14.
Leucemia linfoide aguda de células B com amplificação de uma porção do cromossomo 21 (iAMP21) *.
Leucemia linfoide aguda de células B com translocações envolvendo certas tirosinas quinases ou receptores de citocinas (BCR-ABL1)*.
Leucemia linfoide aguda de células B, não especificado de outra forma
Leucemia linfoide aguda de células T
Leucemia linfoide precursora decélulas T precoce*.
* Ainda não está claro se existem evidências suficientes que é um grupo único.
Leucemia Linfocítica Crônica
Sistema Rai 
Usado com mais frequência nos Estados Unidos.
Estágio Rai 0. Linfocitose. Os linfonodos, baço ou fígado não estão aumentados e glóbulos vermelhos e plaquetas normais.
Estágio Rai I. Linfocitose mais linfonodos aumentados. O baço e o fígado não estão aumentados e glóbulos vermelhos e plaquetas normais.
Estágio Rai II. Linfocitose e aumento do baço (e, possivelmente, aumento do fígado), com ou sem aumento dos linfonodos. Glóbulos vermelhos e plaquetas normais.
Estágio Rai III. Linfocitose mais anemia, com ou sem aumento dos linfonodos, baço ou fígado. Plaquetas normais.
Estágio Rai IV. Linfocitose mais trombocitopenia, com ou sem anemia, aumento dos linfonodos, baço ou fígado.
Para fins práticos, os médicos separam os estágios Rai em 3 grupos:
Estágio 0. Risco baixo.
Estágio I e II. Risco intermediário.
Fases III e IV. Risco alto.
Sistema Binet
 Usado na Europa.
No sistema de estadiamento Binet, a leucemia linfoide crônica é classificada pelo número de grupos de tecido linfoide afetados (linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos axilares, baço e fígado) e pelo fato do paciente apresentar anemia ou trombocitopenia:
Estágio Binet A. Menos do que 3 áreas de tecido linfoide aumentadas, sem anemia ou trombocitopenia.
Estágio Binet B. 3 ou mais áreas de tecido linfoide aumentadas, sem anemia ou trombocitopenia.
Estágio Binet C. Anemia ou trombocitopenia presente.
Leucemia Mieloide Crônica
Fase crônica: contagem elevada de leucócitos, frequentemente assintomática, < 5% blastos.
Fase acelerada: pode ser sintomática, 5 a 20% de blastos.
Crise blástica: 70% manifestam-se como leucemia aguda mieloide, 30% como linfoide e semelhantes à leucemia aguda; o diagnóstico baseia-se em > 20% de blastos.
j. Prognóstico
LMC
O tratamento da LMC com imatinibe e outros TKIs revolucionou o resultado da doença. Em pacientes com LMC recentemente diagnosticada, a terapia com imatinibe está associada a uma taxa de sobrevivência estimada de oito a dez anos de 85% (93% caso as mortes que não sejam por LMC forem censuradas). Se essa tendência favorável continuar com um acompanhamento mais prolongado, o tempo médio de sobrevida na LMC pode exceder os 25 anos. A taxa de mortalidade anual na LMC com TKIs na primeira década de experiência foi reduzida da taxa histórica de 10 a 20% para 2% (1%, se apenas os óbitos por LMC forem contados). Muitos fatores de mau prognóstico bem estabelecidos na LMC (p. ex., idade avançada, esplenomegalia, presença de fibrose da medula óssea, eliminação de 9q) perderam muito da sua importância prognóstica desde o advento da terapia com TKIs. Com o TCTH alogênico a cura pode ser esperada em 40 a 80% dos pacientes com LMC em fase crônica, em 15 a 40% dos pacientes com LMC em fase acelerada e em 5 a 20% dos pacientes com LMC em fase blástica.
LLC
Aproximadamente um terço dos pacientes que se apresentam com LLC em estágio inicial nunca exige terapia e possui a mesma sobrevida que controles pareados por idade. As características frequentes desses pacientes incluem leucócitos a uma taxa menor que 30 × 109/L, hemoglobina superior a 13 g/dL, padrão não difuso em biópsia de medula óssea e tempo de duplicação de linfócitos lento.
Fatores associados a um menor tempo para o insucesso do tratamento, bem como qualquer resposta pior para os regimes, pelo menos, baseados em quimioterapia, ou períodos de remissão mais curtos, incluem um gene IgVH não mutado, presença de deleções 17p ou llq, presença de ZAP70 e CD38 e mutações em TP53, SF3Bl, ATM e NOTCH. Uma má resposta à terapia é um fator adverso em todas as fases da doença. À medida que a LLC progride, o desenvolvimento de uma transformação pró-linfocítica (10% dos casos) ou a transformação em linfoma de células grandes (transformação de Richter) prognostica um tempo de sobrevivência médio de menos de seis meses. Outros fatores que podem sugerir a transformação são o desenvolvimento de sintomas B (febre, sudorese noturna, perda de peso), níveis de lactato desidrogenase marcadamente elevados ou doença com avidez para a fludesoxiglicose na tomografia por emissão de pósitrons. Uma elevada incidência de tumores malignos secundários (10 a 20% dos pacientes) precede ou sucede o diagnóstico de LLC. A LLC tende a se desenvolver em pessoas mais velhas; em casos indolentes, a morte ocorre devido a outras doenças intercorrentes constatadas nessa faixa etária. Quase todos os pacientes com idade inferior a 60 anos e aqueles com doença progressiva morrem como consequência da LLC, principalmente por infecções..
k. Tratamento 
TRATAMENTO DA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA RECÉM-DIAGNOSTICADA
A. Indução — daunorrubicina 60 a 90 mg/m2/dia por três dias (ou idarrubicina 10 a 12 mg/m2/dia por três dias) e citarabina 200 mg/m2/dia por sete dias
B. Pós-remissão
1. Risco favorável — citarabina 3 g/m2 mais de 3 horas a cada 12 horas no 1°, 2° e 5° dias de cada mês por quatro meses
2. Risco intermediário — o mesmo para o risco favorável; ou, se houver um doador, parente ou não, com HLA compatível, transplante da célula hematopoiética alogênica
3. Risco desfavorável — realizar o transplante alogênico, se possível; caso não, tratar como para risco intermediário
TRATAMENTO DA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA COM PH NEGATIVO RECÉM-DIAGNOSTICADA EM ADULTOS
A. Indução (e cursos 3, 5, 7) — ciclofosfamida 300 mg/m2 depois das 3 horas a cada 12 horas por seis doses no 1°, 2° e 3° dias; doxorrubicina 50 mg/m2 no 4° dia; vincristina 2 mg/dia no 4° e 11° dias; e dexametasona 40 mg/dia no 1° e 4° dias e 11° e 14° dias
B. Consolidação (cursos 2, 4, 6, 8) — Metotrexato 200 mg/m2 acima de 2 horas, seguido por 800 mg/m2 depois das 22 horas no 1° dia; dose alta de citarabina 3 g/m2 depois das 2 horas a cada 12 horas para quatro doses no 2° e 3° dias
C. Quatro tratamentos intratecais de MTX 12 mg alternando com citarabina 100 mg são administrados nos primeiros quatro cursos da terapia sistêmica
ATRA = ácido retinoico all-trans; HLA = antígeno leucocitário humano; 6-MP = 6-mercaptopurina; MTX = metotrexato; Ph = cromossomo Filadélfia [t(9;22)].
Quimioterapia Pós-remissão
Se não houver uma continuidade no tratamento depois da indução da remissão completa todos os casos poderão recidivar, a maioria depois de diversos meses. Esse fato demonstra a necessidade de prosseguir a quimioterapia após a remissão completa, que pode ser administrada em diversas associações, doses e esquemas. O termo quimioterapia para consolidação se refere em geral a ciclos curtos de quimioterápicos administrados com doses semelhantes às usadas para a indução inicial, e, assim, algumas vezes haverá necessidade de uma nova hospitalização. Em geral tenta-se selecionar fármacos diferentes para a consolidação daqueles usados para induzir a remissão inicial. No caso da LLA tais fármacos compreendem o metotrexato em altas doses, a ciclofosfamida e a citarabina, entre outras. A maioria dos regimes inclui seis a oito cursos de terapia de consolidação intensiva. A manutenção implica a administração de quimioterapia em baixas doses numa base diária ou semanal, em ambulatório, por longos períodos de tempo. O esquema de manutenção mais frequentemente usado na LLA é o que associa 6-mercaptopurina diária e metotrexato semanalmente ou duas vezes por mês. Não se sabe a duração ótima para a quimioterapia de manutenção, mas, em geral, ela é administrada durante dois a três anos. A manutenção é mais benéfica para pacientes com LLA pró e pré-células B, menos para LLA de células T, e parece não comportar nenhum benefício para pacientes com LLA de células B maduras.
Profilaxia do Sistema Nervoso Central
A maioria dos agentes quimioterapêuticos que são administrados por via intravenosa ou oral não penetra bem no SNC, e se nenhuma forma de profilaxia do SNC for dada pelo menos 35% dos adultos com LLA irão desenvolver leucemia do SNC. Com a profilaxia, a recidiva no SNC como um evento isolado ocorre em menos de 10% dospacientes. No entanto, a quimioterapia sistêmica com altas doses de metotrexato (p. ex., 200 mg/m2 intravenosos durante duas horas, seguidos por 800 mg/m2 durante 22 horas) e citarabina (p. ex., 3 g/m2 durante duas horas, de 12 em 12 horas, em quatro doses) pode atingir níveis terapêuticos das substâncias dentro do SNC. As alternativas são o metotrexato intratecal, o metotrexato intratecal associado à administração de radioterapia na dose de
TRATAMENTO PARA LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
Existem, atualmente, cinco TKIs (inibidor de tirosina quinase) aprovados para o tratamento da LMC. O mesilato de imatinibe foi aprovado em 2001 pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de resgate da LMC e, em 2002, para a terapia de primeira linha da LMC. O nilotinibe, um TKI mais potente e seletivo do BCR-ABL1, foi aprovado em 2007 para o tratamento de resgate da LMC e em 2010 para o tratamento de primeira linha da LMC. O dasatinibe, um TKI duplo BCR-ABL, foi aprovado para o tratamento de resgate da LMC em 2006 e para a terapia de primeira linha em 2010. Em 2012, dois TKIs adicionais foram aprovados para a terapia de resgate da LMC: bosutinibe, um inibidor duplo SRC-ABL1, e ponatinibe, um inibidor da cinase BCR-ABL1 com potência seletiva contra a mutação resistente T315I. Em 2012, o mepesuccinato de omacetaxine, uma cefalotaxina semissintética que inibe a síntese proteica, também foi aprovado para o tratamento da LMC após o fracasso de dois ou mais inibidores da tirosina cinase.
A terapia de primeira linha para a LMC hoje inclui o imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe. A pacientes que apresentam LMC resistente ou intolerância ao tratamento pode ser oferecida terapia de resgate com TKI com qualquer um dos outros TKIs disponíveis. A escolha de uma terapia de segunda linha com um TKI versus transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico depende de vários fatores: (1) idade do paciente e condição geral; (2) disponibilidade de doadores aceitáveis (relacionados ou compatíveis não relacionados); (3) se o paciente apresenta intolerância ou LMC resistente à terapia com TKIs de primeira linha; (4) mutação emergente no clone resistente de LMC; (5) se há evolução clonal adicional no momento de recaída; (6) a resposta à terapia de segunda linha com um novo TKI; (7) a segurança e o sucesso estimado do transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico; e (8) comorbidades adicionais do paciente (p. ex., diabetes, condições pulmonares, função cardíaca, antecedentes de pancreatite ou hipertensão pulmonar) Os pacientes que apresentam ou desenvolvem uma fase acelerada ou blástica devem receber TKIs de segunda linha, a fim de reduzir a carga da doença, nos quais deve ser feito transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico o mais rapidamente possível (a exceção, possivelmente, poderá ser a LMC em fase acelerada de novo que pode responder à terapia com TKIs de primeira linha, particularmente diante de uma resposta citogenética completa). Aos pacientes que desenvolvem intolerância à primeira linha de TKIs em fase crônica podem ser oferecidos TKIs de segunda linha como terapia duradoura, em especial se atingirem uma resposta citogenética completa. Os pacientes que desenvolvem resistência a um TKI de primeira linha na fase crônica poderão experimentar um TKI de segunda linha com base na análise da sua mutação. No entanto, se não há evolução clonal ou mutações no momento da terapia de segunda linha e se o paciente atinge resposta citogenética completa com a segunda linha de terapia de TKI, com respostas duradouras, e se os TKI podem ser continuados até evidência de recaída citogenética antes do TCTH alogênico, este é considerado como terapia de terceira linha. Os pacientes mais idosos (p. ex., 65 a 70 anos ou mais) podem renunciar a uma opção curativa com TCTH alogênico em favor de vários anos de doença bem controlada. 
TRATAMENTO LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
As principais questões terapêuticas são quando tratar e que esquema terapêutico usar. O progresso recente tem transformado o tratamento da LLC, inicialmente a partir de quimioterapia para quimioimunoterapia e, agora, fármacos dirigidos ao mecanismo, tendo como alvo a via de sinalização do receptor de célula B.13 Os pacientes com LLC são geralmente mais velhos, e o prognóstico da doença é variável (com alguns casos em estágios precoces sendo estáveis durante 10 a 20 anos). O tratamento da LLC em estágio inicial (Rai 0, Binet A) é adiado até que a doença progrida. Em ensaios clínicos randomizados o tratamento precoce com agentes de alquilação não prolongou a sobrevivência e foi associado a um risco aumentado para o desenvolvimento de tumores malignos secundários. O tratamento de estágios Rai III e IV (Binet etapa C) é recomendado no momento do diagnóstico, devido às morbidades associadas com citopenias e ao pouco tempo de sobrevida desses pacientes. O tratamento da doença em estágio intermediário (Rai I e II, Binet B) é recomendado se a doença for sintomática (febre, sudorese, perda de peso, fadiga grave) ou se estiver presente linfadenopatia grave, com ou sem hepatoesplenomegalia.
Quimioterapia
O monofosfato de fludarabina (25 mg/m2/dia durante cinco dias a cada quatro semanas), um análogo da adenosina, foi aprovado pela FDA para o tratamento da LLC recidivante; produz uma taxa de resposta global de 50 a 60%. A toxicidade limitante da dose é a mielossupressão. Em um grande estudo randomizado de terapia inicial para LLC a fludarabina foi comparada com clorambucil, a terapia padrão histórica; resultou em maiores taxas de remissão globais e completas, maior duração da remissão e melhores taxas de resposta no crossover. Dez anos de seguimento mostraram um benefício de sobrevivência no braço da fludarabina. A cladribina é utilizada principalmente na Europa, onde parece ter uma eficácia semelhante à fludarabina. A pentostatina não foi tão amplamente estudada em LLC como na LCP.
A combinação de fludarabina e ciclofosfamida (FC) foi uma tentativa lógica para melhorar a eficácia de fludarabina isoladamente, combinando-a com o outro agente mais ativo nesta doença, um agente alquilante. A combinação FC tem sido comparada com a fludarabina isolada em três ensaios clínicos randomizados. Todos esses ensaios mostraram consistentemente uma maior taxa de resposta completa, maior taxa de resposta global e maior sobrevida livre de progressão com a combinação FC.
Após a terapia muitos pacientes perm
l. Prevenção (políticas públicas)
Desde 2019, este mês é denominado Fevereiro Laranja, sendo destinado a conscientização aos sinais e sintomas da leucemia.
5) Conceitue e diferencie a Biópsia de medula e Mielograma
O mielograma (BMA, bone marrow aspirate) é o exame que avalia o parênquima do órgão formador das células do sangue, a medula óssea (composição citológica do parênquima medular), por meio da análise microscópica de material aspirado de medula óssea. É um exame de fundamental importância para o diagnóstico e o acompanhamento de várias doenças, hematológicas ou não, que afetam, direta ou indiretamente, a hematopoese.
Este exame envolve a avaliação de dois tipos de espécimes:
• MIELOGRAMA: O aspirado de medula óssea distendido em um esfregaço corado, o qual oferece excelente caracterização morfológica e contagem diferencial das várias linhagens das células precursoras do sangue.
• BIÓPSIA: O tecido medular ósseo (avaliação histológica), por meio da biopsia de medula óssea, mais indicada para avaliação da celularidade total da medula, da celularidade da série megacariocítica (plaquetária), do grau de fibrose medular, da aplasia de medula e das infiltrações medulares por metástases e infecções.
COLETA E LOCAIS DE PUNÇÃO
A coleta do material para o mielograma é feita por punção aspirativa da medula óssea, realizada, na maioria das vezes, sob anestesia local e, quando necessário, sob sedação (no caso de crianças e pacientes muito ansiosos). Executado por profissional capacitado e experimentado, o procedimento costuma ser simples e rápido. Deve‐se atentarpara a indicação do procedimento antes de realizá‐lo, bem como para o histórico do paciente (medicações utilizadas, alergias).
Plaquetopenias não costumam contraindicar o procedimento. O relato de complicações relativas à coleta é raro.
Na região de punção, se introduz a agulha de coleta até que esta alcance o interior do osso, sendo feita a aspiração da medula óssea ou retirado um pequeno fragmento ósseo. Após sua punção (aspiração), a amostra de medula óssea é distendida em lâmina e é feita a análise morfológica do seu esfregaço corado.
Os locais de punção óssea costumam ser: esterno (1a ou 2a esternebras, preferencialmente em adultos) e cristas ilíacas anterior ou posterior. Em crianças com menos de 1 ano e meio de idade, pode‐se obter o material por meio de punção tibial. O local de escolha da punção depende da idade do paciente (em crianças, geralmente se opta pela punção de crista posterior), de condições locais do sítio de punção (evitar punção onde haja lesões de pele, infecção local, fibrose, cicatriz), bem como da suspeita diagnóstica (p. ex., no caso de tumores sólidos, optar pela coleta mais próxima ao local do tumor; no caso de suspeita de mieloma múltiplo, evitar punção esternal).
A crista ilíaca anterior ou posterior (osso do quadril) é o local em que a aspiração e a biópsia de medula óssea podem ser realizadas com maior segurança. No esterno a medula pode ser aspirada, mas a biópsia é contra-indicada.
Os principais casos aos quais é indicada a coleta do mielograma são:
+ Avaliação de anormalidades significativas observadas no hemograma
+ Avaliação de tumores primários (leucemias e doenças linfoides crônicas) da medula óssea
+ Avaliação de remissão em pacientes leucêmicos sob quimioterapia
+ Estadiamento de tumores que podem sofrer metástase e invadir a medula óssea
+ Avaliação diagnóstica de doenças infecciosas (p. ex., calazar)
+ Avaliação diagnóstica de doenças de depósito.
VANTAGENS E LIMITAÇÕES
As principais vantagens do mielograma são: exame rápido, de baixo custo, que traz informações rápidas e objetivas sobre as principais patologias que podem afetar a medula óssea.
As principais desvantagens são: não fornece informações sobre arquitetura histológica das células, prejudicando avaliação mais precisa de celularidade global, grau de fibrose, distribuição e localização das diferentes linhagens celulares no ambiente medular (informações fornecidas pelo histopatológico de medula).
A biópsia medular não substitui mielograma; ao contrário, ambos devem ser avaliados de maneira complementar. O aspirado medular permite que a morfologia celular seja muito bem observada por meio dos recursos técnicos e de coloração utilizados. A biópsia preserva a localização anatômica e a distribuição celular no microambiente medular, permitindo avaliação de disposição celular, quantidade de parênquima medular e de fibrose (avaliação de celularidade global). 
6) Compreender o processo de transplante de medula óssea
O transplante de medula óssea (TMO) ou de células hematopoiéticas (TCH) é um tratamento potencialmente curativo para uma ampla variedade de distúrbios de células-tronco e de doenças neoplásicas, congênitos ou adquiridos e potencialmente letais. Com o desenvolvimento da tipagem dos antígenos leucocitários humanos (HLA) para identificar doadores compatíveis, a evolução na tolerabilidade e na eficácia dos regimes de condicionamento, a melhora nos cuidados de suporte e os avanços na profilaxia e no tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro (DEVH), o TCH tornou-se uma realidade na prática clínica. Inicialmente, as tentativas de TCH na prática clínica concentraram-se nos casos de anemia aplástica grave e de leucemia aguda (que permanece sendo o paradigma para TCH alogênico em adultos). Contudo, a demonstração da possibilidade de reconstituição duradoura dos sistemas linfo-hematopoiético do doador, o poderoso efeito citorredutor da terapia intensiva de condicionamento pré-transplante e a exploração do potente efeito imunomediado enxerto contra tumor (ECT) levaram à aplicação bem-sucedida do TCH como terapia de primeira linha ou de salvamento das muitas malignidades hematológicas e outras doenças apresentadas na Tabela 38.1. Para algumas aplicações, o TCH é potencialmente curativo; por exemplo, transplante alogênico para leucemia mieloide aguda. Em outros cenários, o TCH é utilizado principalmente para alongar os intervalos livres de doença, sem expectativa de cura, como, por exemplo, transplante autólogo no mieloma múltiplo. Em paralelo com tais evoluções, o uso de TCH vem se expandido a cada ano. Em 2009, mais de 26 mil transplantes foram realizados em todo o mundo, sendo que cerca de 15 mil deles foram TCH alogênicos.(1)
As principais funções do TCH são:
1- Resgate (i. e., com infusão de células progenitoras hematopoiéticas pluripotenciais em cenário de quimioterapia citorredutora que erradique as células malignas, mas também produza ablação de células-tronco e de outros elementos hematopoiéticos da medula óssea)
2- Reposição (i. e., de população doente de células-tronco hematopoiéticas por células-tronco saudáveis capazes de produzir regeneração de múltiplas linhagens hematopoiéticas)
3- Plataforma imunológica (como é comum ocorrer quimerismo linfo-hematopoiético após condicionamento menos intensivo, o TCH pode ser previsto para criar uma plataforma imunológica para terapia celular adotiva. Subsequentemente, pode-se proceder à manipulação por meio de infusão de linfócitos do doador [ILD], expansão ou depleção de subtipos de células T [p. ex., células T reguladoras] ou seleção de subtipos de células NK ou dendríticas, a fim de ampliar o efeito ECT enquanto se minimiza a DEVH.
ORIGEM DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS DOADAS
A denominação TCH autólogo ou “quimioterapia em altas doses com resgate de células-tronco autólogas” refere-se à coleta e à subsequente reinfusão de células progenitoras hematopoiéticas em paciente com tumor sólido ou malignidade hematopoiética. Como preparação, administra-se tratamento intensivo de condicionamento para reduzir o número de células malignas ou para imunoablação em caso de doença autoimune refratária. Segue-se infusão de células hematopoiéticas do próprio paciente a fim de resgatá-lo dos efeitos negativos da mieloablação, ou seja, níveis inaceitáveis de infecções e complicações hematológicas subsequentes.
A denominação TCH alogênico refere-se aos processos de resgate e substituição de células hematopoiéticas utilizando material de doador HLA-compatível ou parcialmente compatível. O TCH alogênico pode ocorrer após terapia de condicionamento mieloablativa, de intensidade reduzida ou não mieloablativa. Além dos efeitos citorredutores da terapia de condicionamento, o TCH alogênico produz resposta potencialmente intensa e imunomediada das células imunes doadas contra as células tumorais do hospedeiro (i.e., efeito ECT induzido pela interação entre células T doadas e antígenos dos complexos principal e secundário de histocompatibilidade ou antígenos tumorais).
FONTES DE CÉLULAS-TRONCO PARA TCH ALOGÊNICO
Historicamente, dá-se preferência a doadores aparentados “compatíveis” (DAC) que sejam antígenos leucocitários humanosHLA idênticos ao receptor, de acordo com tipagem molecular dos HLA classes I e II. Como cada irmão herda dois haplótipos, um do pai e outro da mãe, há probabilidade de 25% de que cada irmão de pai e mãe seja genotipicamente idêntico. Apenas 30% dos pacientes têm um irmão compatível. Portanto, tem-se utilizado cada vez mais doadores parentes e não parentes não idênticos para HLA, o que permite que a maioria daqueles sem irmão doador possa realizar TCH. Em razão das fontes crescentemente variadas de células progenitoras transplantadas, o TCH é um termo mais representativo do que TMO para descrever o campo atual. Entre as fontes de células-tronco estão:
Doador não aparentado com compatibilidade molecular para HLA (DNC)
Doador não aparentado com incompatibilidade molecular em uma ou mais moléculas do HLA (DNIM)
Doadores aparentados haploidênticos