Aterosclerose

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MÓDULO PERDA DE SANGUE – P3 | Luíza Moura e Vitória Neves 
ATEROSCLEROSE 
FISIOPATOLOGIA E COMPLICAÇÕES 
DEFINIÇÃO 
A aterosclerose é uma doença multifatorial, 
lenta e progressiva, resultante de uma série de 
respostas celulares e moleculares altamente 
específicas. 
Há obstrução das artérias, devido a formação de 
placas ou estrias gordurosas nela, por acúmulo de: 
→ Lipídeos; 
→ Células inflamatórias; e 
→ Elementos fibrosos. 
A aterosclerose é a base da patogenia das 
doenças vasculares periféricas, cerebral e 
coronariana. 
A probabilidade de desenvolver a aterosclerose 
é determinada pela combinação de fatores de 
risco: 
→ Adquiridos (níveis de colesterol, 
tabagismo, hipertensão); e 
→ Hereditários (mutações dos genes 
receptores do LDL). 
Agindo em conjunto, eles causam lesões da 
íntima, chamadas ateromas (também chamadas de 
placas ateromatosas ou ateroscleróticas) que fazem 
protrusão na luz dos vasos. 
Uma placa ateromatosa consiste em uma lesão 
elevada com centro mole e grumoso de lipídios 
(principalmente colesterol e ésteres do colesterol), 
coberta por uma capa fibrosa. 
Além da obstrução mecânica do fluxo sanguíneo, 
as placas ateroscleróticas podem se romper, 
levando à catastrófica trombose vascular 
obstrutiva. 
As placas ateroscleróticas também podem 
aumentar a distância de difusão da luz para a 
média, levando a lesões isquêmicas e ao 
enfraquecimento das paredes dos vasos, 
alterações que podem resultar na formação de 
aneurismas. 
FAOTRES DE RISCO 
GENÉTICA 
Fator de risco mais importante; 
Está relacionado ao grupamento familiar de 
outros fatores de risco, como: HAS ou DM, ou 
variantes hereditárias que influenciam outros 
processos patológicos. 
IDADE 
O desenvolvimento da placa aterosclerótica é, 
geralmente, progressivo, portanto, se manifesta 
clinicamente na meia idade ou na idade mais 
avançada; 
Entre 40 e 60 anos, a incidência de IAM aumenta 
5 vezes. 
GÊNERO 
Mulheres em pré-menopausa são relativamente 
protegidas contra aterosclerose e suas 
consequências, em comparação aos homens de 
idade correspondente; 
Depois da menopausa, contudo, a incidência de 
doenças relacionadas com a aterosclerose em 
mulheres aumenta e, em idades mais altas, 
realmente excede a dos homens. 
HIPERCOLESTEROLEMIA 
Um dos principais fatores de risco da 
aterosclerose; mesmo na ausência de outros 
fatores de risco, a hipercolesterolemia é 
suficiente para iniciar o desenvolvimento de uma 
lesão. 
O principal componente do colesterol sérico 
associado com um fator de risco é a lipoproteína 
 
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de baixa densidade do colesterol (LDL) 
(“colesterol ruim”). 
→ LDL é o complexo que entrega colesterol 
nos tecidos periféricos; 
Ao contrário, a lipoproteína de alta densidade 
(HDL) é um complexo que: 
→ Mobiliza o colesterol da periferia 
(incluindo ateromas) e o transporta até o 
fígado, para excreção biliar. 
Consequentemente, níveis mais altos de HDL 
(“colesterol bom”) se correlacionam com redução 
do risco. 
Macete: 
LDL: Ladrão “colesterol ruim” 
HDL: Herói “colesterol bom” 
HIPERTENSÃO 
A hipertensão crônica é a causa mais comum de 
hipertrofia ventricular esquerda, que também é 
um fator de risco cardiovascular. 
TABAGISMO 
É um fator de risco bem estabelecido em homens, 
provavelmente responsável também pelo aumento 
da incidência e da intensidade da aterosclerose 
nas mulheres. 
O tabagismo prolongado (anos) de um maço de 
cigarros ou mais por dia duplica a taxa de mortes 
por doença cardíaca isquêmica. O abandono do 
tabagismo reduz substancialmente o risco. 
DIABETES MELITO 
Induz hipercolesterolemia e aumenta 
acentuadamente o fator de risco para 
aterosclerose. 
Os outros fatores permanecendo iguais, a 
incidência de infarto do miocárdio é 2x mais alta 
em pacientes diabéticos do que em não 
diabéticos. 
Há, também, aumento do risco de AVC e um 
aumento de 100x do risco de gangrena induzida 
por aterosclerose nas extremidades inferiores. 
INFLAMAÇÃO 
Inflamação está presente durante todos os estágios 
da aterogênese e está intimamente relacionada 
com formação da placa aterosclerótica e sua 
ruptura. 
A inflamação desempenha um papel causal 
significativo na doença cardíaca isquêmica, por 
isso, a avaliação da inflamação sistêmica tem se 
tornado importante na estratificação do risco 
global. 
→ A proteína C-reativa (PCR) é um dos 
exames mais simples mensuráveis e um dos 
mais sensíveis. 
A PCR é um reagente de fase aguda sintetizado 
primariamente pelo fígado. Sua expressão foi 
aumentada por vários mediadores 
inflamatórios, em particular a IL-6. 
→ Ela aumenta a reposta imune inata 
ligando-se a bactérias e ativando a cascata 
de complementos clássica. 
HIPER-HOMOCISTINEMIA 
Os níveis de homocisteína sérica se 
correlacionam com: 
→ Aterosclerose coronariana; 
→ Doença vascular periférica; 
→ AVC; 
→ Trombose venosa. 
A homocistinúria, causada por raros erros inatos 
do metabolismo, resulta em elevação da 
homocisteína circulante (>100 μmol/L) e está 
associada a doença vascular prematura. 
SÍNDROME METABÓLICA 
Associada com a obesidade central, esta entidade 
é caracterizada por: 
→ Resistência à insulina; 
 
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→ HAS; 
→ Dislipidemia (LDL mais alto e HDL mais 
baixo); 
→ Hipercoagulabilidade; e 
→ Estado próinflamatório. 
A dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão são 
fatores de risco cardíaco, enquanto os estados de 
hipercoagulabilidade sistêmica e pró-
inflamatório podem contribuir com a disfunção 
endotelial e/ou trombose. 
LIPOPROTEÍNA - LP(A) 
É uma forma alterada de LDL que contém a 
porção apolipoproteína B-100 do LDL ligada à 
Apolipoproteína A (apo A). 
Os níveis de lipoproteína Lp(a) se associam a 
risco de doenças coronariana e cerebrovascular, 
independentemente dos níveis de colesterol total 
ou LDL. 
FATORES QUE AFETAM A 
HEMOSTASIA 
Vários marcadores da função hemostática e/ou 
fibrinolítica (ex.: inibidor do ativador do 
plasminogênio 1 elevado) são preditores de risco 
em potencial para importantes manifestações da 
aterosclerose, incluindo infarto do miocárdio e 
AVC. 
Fatores derivados das plaquetas, além da 
trombina, através de ambos efeitos, pró-
coagulantes e pró-inflamatórios, são grandes 
contribuintes das doenças vasculares. 
OUTROS FATORES 
Fatores associados a um risco menos pronunciado 
e/ou difícil de quantificar incluem: 
→ Falta de exercício; 
→ Estilo de vida estressante e competitivo 
(personalidade “tipo A”); e 
→ Obesidade (é complicada pela HAS, DM, 
hipertrigliceridemia e diminuição do HDL). 
 
FISIOPATOLOGIA 
A visão da aterogênese integra os fatores de risco 
discutidos anteriormente e é chamada de 
hipótese de “resposta à lesão”. 
Este modelo vê a aterosclerose como uma 
resposta crônica inflamatória e reparativa da 
parede arterial à lesão endotelial. 
A progressão da lesão ocorre pela interação 
entre lipoproteínas modificadas, macrófagos 
derivados de monócitos e linfócitos T, com 
células endoteliais e células musculares lisas da 
parede arterial. 
Estudos têm sugerido duas fases 
interdependentes na evolução da doença 
aterosclerótica: 
→ Fase “aterosclerótica”: predomina 
formação anatômica da lesão 
aterosclerótica sob influencia dos fatores 
de risco; não possui manifestações 
clínicas dramáticas. 
→ Fase trombótica: a influência dos “fatores 
de risco trombogênicos” determina a 
formação aguda de trombo sobre a placa 
aterosclerótica, fenômeno este diretamente 
ligado aos eventos agudos coronarianos, 
como infarto do miocárdio, angina instável 
e morte súbita. 
Esquema de progressão da aterosclerose: 
Lesão e disfunção endoteliais; Causando: 
Aumento da permeabilidade vascular, adesão de 
leucócitos, trombose e outros. 
 
Acúmulo de lipoproteínas (principalmenteLDL 
e suas formas oxidadas) na parede do vaso. 
 
Adesão de monócitos ao endotélio, seguida por 
migração para a íntima e transformação em 
macrófagos e células espumosas. 
 
 
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Adesão plaquetária 
 
Fatores liberados por plaquetas, macrófagos e 
células da parede vascular ativados, induzindo 
recrutamento de células musculares lisas, seja 
da média ou de precursores circulantes. 
 
Proliferação de células musculares lisas, 
produção da matriz extracelular e 
recrutamento das células T. 
 
Acúmulo de lipídios extracelulares e dentro das 
células (macrófagos e células musculares lisas). 
 
Atualmente as evidências científicas demonstram 
que os mecanismos envolvidos na gênese da 
doença aterosclerótica são extremamente 
complexos e envolvem a interação de 
componentes genéticos, ambientais e resposta 
inflamatória. 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA, INJÚRIA 
ENDOTELIAL E MECANISMOS DE 
FORMAÇÃO DA PLACA 
ATEROSCLERÓTICA 
A aterosclerose é postulada como uma doença 
progressiva caracterizada pelo acúmulo de: 
→ Lipídeos; 
→ Elementos fibrosos e inflamatórios 
(especificamente de resposta à injúria 
endotelial vascular). 
Tal situação pode resultar da interação de várias 
forças, incluindo: 
→ Anormalidades metabólicas e 
nutricionais, tais como hiperlipidemias; 
→ Forças mecânicas associadas como a 
HAS; 
→ Toxinas exógenas como as encontradas no 
tabaco; 
→ Proteínas anormalmente glicosiladas 
associadas com os DM, lípides ou 
proteínas modificadas oxidativamente; e, 
possivelmente; 
→ Infecções virais e bacterianas. 
A resposta inflamatória na aterogênese é 
mediada através de mudanças funcionais em: 
→ Células endotelias (CEs); 
→ Linfócitos T; 
→ Macrófagos derivados de monócitos; e 
→ Células do músculo liso. 
A ativação destas células desencadeia a 
elaboração e interação de um extenso espectro 
de: 
→ Citocinas; 
→ Moléculas de adesão; 
→ Fatores de crescimento; 
 
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→ Acúmulo de lipídeos; e 
→ Proliferação de células do músculo liso. 
Adicionalmente, a resposta inflamatória pode ser 
induzida pelo estresse oxidativo, principalmente 
à oxidação da LD-c. 
Estas interações resultam em expressão e 
seleção de vários mediadores potenciais da 
formação de lesão vascular, tais como: 
→ Fatores de crescimento de endotélio 
vascular (VEGF); 
→ Fator de crescimento de fibroblastos 
(FGF); 
→ Interleucina- 1 (IL-1); e 
→ Fatores de transformação -α e -β (TGF-α, 
TGF-β). 
A IL-1, e os TGF-α e TGF-β podem inibir a 
proliferação endotelial e induzir a expressão 
genética secundária pelo endotélio de fatores de 
crescimento, como o fator de crescimento 
derivado de plaquetas (FCDP) e outros 
mediadores potenciais da formação de lesão 
vascular. 
O TGF-β também induz a síntese de tecido 
conjuntivo pelo endotélio. 
Além disso, as células endoteliais produzem 
fatores estimulantes de colônias de macrófagos 
(M-CSF), fatores estimulantes de colônias de 
macrófagos- granulócitos (GM-CSF) e LDL-ox, 
que são mitogênicos e fatores ativadores dos 
macrófagos adjacentes. 
As células endoteliais também fornecem fatores 
quimiotáxicos potentes que afetam a 
quimiotaxia dos leucócitos, incluindo a LDL-ox 
e a proteína-1 quimiotáxica dos monócitos (MCP-
1); além de modular o tônus vasomotor através 
da formação de óxido nítrico (ON), prostaciclina 
(PGI2) e endotelinas. 
 
 
MOLÉCULAS DE ADESÃO DE 
LEUCÓCITOS E CITOCINAS 
As moléculas de adesão têm emergido como 
candidatas para adesão precoce de leucócitos no 
endotélio arterial em sítios de ateromas iniciais. 
Entre as principais moléculas de adesão, 
destacam-se a: 
→ Moléculas de adesão vascular (VCAM1); 
→ Molécula de adesão intercelular 
(ICAM1); 
→ E-seletina (molécula de adesão de fase 
aguda) 
→ Molécula de adesão entre endotélio e 
leucócitos; e outras. 
Acredita-se que a secreção de moléculas de 
adesão é regulada por citocinas sintetizadas em 
pequenas concentrações pelo endotélio arterial. 
→ Destas salientam-se IL-1, IL-4, o TFN-α e 
a gama interferon (IFN-γ). 
Na vigência de disfunção endotelial, a 
concentração destas citocinas eleva-se, 
estimulando a produção de moléculas de adesão, 
assim favorecendo o recrutamento e adesão de 
monócitos à superfície endotelial. 
 
Legenda: Sequência de interações celulares na 
aterosclerose. 
Hiperlipidemia, hiperglicemia, hipertensão e 
outras influências causam a disfunção endotelial. 
Isto resulta na adesão plaquetária e recrutamento 
 
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de monócitos circulatórios e células T, com 
subsequente liberação de citocinas e fatores de 
crescimento pelas células inflamatórias, 
acarretando a migração e proliferação das células 
musculares lisas, além da subsequente ativação de 
macrófagos. 
As células espumosas nas placas ateromatosas 
derivam de células musculares lisas e macrófagos 
que acumularam lipídios modificados 
(lipoproteínas de baixa densidade agregadas e 
oxidadas - LDL) através dos receptores 
depuradores scavengers e dos receptores de 
proteínas relacionadas à LDL. 
Lipídios extracelulares são derivados da insudação 
pela luz vascular, em particular na presença da 
hipercolesterolemia, e pela da degeneração das 
células espumosas. 
O acúmulo de colesterol nas placas reflete o 
desequilíbrio entre o influxo e efluxo; a 
lipoproteína de alta densidade (HDL) também 
ajuda a retirar o colesterol desses acúmulos. 
Em resposta às citocinas e quimiocinas 
elaboradas, as células musculares lisas migram 
para a íntima, proliferam e produzem matriz 
extracelular, incluindo colágeno e proteoglicanas. 
IL-1, Interleucina-1; MCP-1, proteína 
quimioatrativa de monócitos-1. 
COMPLICAÇÕES 
As grandes artérias elásticas (aorta, carótida e 
ilíaca) e as artérias musculares de grande e 
médio calibres (coronárias e poplíteas) são os 
principais alvos da aterosclerose. 
A doença aterosclerótica sintomática envolve 
mais frequentemente as artérias que irrigam: 
→ Coração; 
→ Cérebro; 
→ Rins; e 
→ Extremidades inferiores. 
As principais consequências da aterosclerose 
são: 
→ Infarto do miocárdio (ataque cardíaco); 
→ Infarto cerebral (acidente vascular 
cerebral); 
→ Aneurismas da aorta; e 
→ Doença vascular periférica (gangrena dos 
membros inferiores) 
A história natural, as principais características 
morfológicas e os principais eventos patogênicos 
estão esquematizados na figura: 
 
Descreveremos a seguir as características das 
lesões ateroscleróticas que são tipicamente 
responsáveis pelas manifestações 
clinicopatológicas: 
ESTENOSE ATEROSCLERÓTICA 
Nas pequenas artérias, as placas ateroscleróticas 
podem ocluir gradualmente a luz, 
comprometendo o fluxo sanguíneo e causando 
lesão isquêmica. 
→ No estágio inicial da estenose, o 
remodelamento da camada média 
vascular tende a manter o tamanho da 
luz. Contudo, há limites do grau de 
remodelamento e, por fim, o ateroma em 
expansão oclui a luz a um ponto em que há 
comprometimento do fluxo sanguíneo. 
A estenose crítica é o estágio em que a oclusão é 
severa o suficiente para produzir isquemia 
tecidual. 
→ Na circulação coronariana (e outras), isto 
acontece quando a oclusão promve 
diminuição de 70% na área de secção 
transversal da luz; 
→ Com este grau de estenose, pode-se 
desenvolver dor no peito por esforço (a 
chamada angina estável). 
 
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A ruptura da placa aguda é a evolução mais 
perigosa, mas a aterosclerose também tem 
consequências devido à diminuição crônica da 
perfusão arterial, por consequências da estenose 
com restrição de fluxo; são elas: 
→ Oclusão mesentérica e isquemia intestinal; 
→ Morte súbita cardíaca; 
→ Doença cardíaca isquêmica crônica; 
→ Encefalopatia isquêmica;→ Claudicação intermitente (perfusão 
diminuída nas extremidades). 
ALTERAÇÃO AGUDA DA PLACA 
A erosão ou ruptura da placa é seguida 
prontamente por trombose vascular parcial ou 
completa; resultando em infarto agudo do tecido 
(infarto do miocárdio ou cerebral). 
As alterações das placas estão dentro dessas três 
categorias gerais: 
→ Ruptura/fissura: expondo constituintes da 
placa altamente trombogênicos. 
→ Erosão/ulceração: expondo ao sangue a 
membrana basal subendotelial 
trombogênica. 
→ Hemorragia no ateroma: expandindo seu 
volume. 
As placas se rompem quando elas não podem 
suportar o estresse mecânico gerado pelas forças 
de cisalhamento vascular. 
Os eventos que desencadeiam as mudanças 
abruptas nas placas e na trombose subsequente 
são complexos e incluem: 
→ Fatores intrínsecos (estrutura e 
composição de placas); e 
→ Elementos extrínsecos (pressão arterial, 
reatividade plaquetária, espasmos 
vasculares). 
A composição da placa é dinâmica e pode 
contribuir para o risco de ruptura. Desse modo, 
as placas com mais probabilidade de ruptura, 
sendo denominadas “placas vulneráveis” são as 
com: 
→ Grandes áreas de células espumosas, de 
lipídios extracelulares; 
→ Cápsulas fibrosas finas, com poucas 
células musculares lisas, ou têm 
agrupamentos de células inflamatórias. 
TROMBOSE 
A trombose parcial ou total sobreposta à 
ruptura de uma placa é um fator central nas 
síndromes coronarianas agudas. 
Nas formas mais sérias, a trombose pode 
desencadear a oclusão total dos vasos afetados.. 
O trombo mural numa artéria coronária também 
pode embolizar. 
→ Na verdade, pequenos fragmentos 
embólicos do trombo podem ser 
encontrados na circulação 
intramiocárdica distal ou associados com 
microinfartos em pacientes com 
aterosclerose que morreram 
repentinamente. 
Por último, a trombina e outros fatores 
associados à trombose são ativadores potentes 
das células musculares lisas e, portanto, podem 
contribuir para o crescimento de lesões 
ateroscleróticas. 
VASOCONSTRIÇÃO 
A vasoconstrição compromete o tamanho da luz, 
e por aumentar as forças mecânicas locais, pode 
potencializar a ruptura da placa. 
A vasoconstrição em sítios de ateroma pode ser 
estimulada por: 
→ Agonistas adrenérgicos circulantes; 
→ Conteúdo plaquetário localmente 
liberado; 
→ Disfunção da célula endotelial com 
comprometimento da secreção de fatores 
relaxantes derivados do endotélio (óxido 
nítrico) relativos aos fatores de contração 
(endotelina); e 
→ Mediadores liberados das células 
inflamatórias perivasculares.