FARMACOLOGIA DA DISFUNÇÃO ERÉTIL

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FARMACOLOGIA DA DISFUNÇÃO ERÉTIL
DISFUNÇÃO ERÉTIL
Disfunção erétil é definida como a inviabilidade em atingir ou manter a ereção por um período suficiente para que se tenha possibilidade de realização do ato sexual. Estima-se que é uma doença que tem prevalência mundial, sendo as taxas variáveis em todo mundo, tendo aproximadamente cerca de 25 milhões de casos, 66 casos cada 1000 pessoas no Brasil. 
Cerca de 48% dos homens apresentam algum problema relacionado a disfunção erétil, em que 26% apresentam de maneira leve, 18% de maneira moderada e 4% possuem uma maior gravidade. Homens com mais de 40 anos, são apenas 15% que utilizam farmacos, enquanto homens com menos de 40 anos, nem 10% utilizam farmacos para fazer o tratamento de disfunção erétil. 
A etiologia da disfunção erétil é baseada em um conjunto de fatores tanto psicogênicos como o estresse, ansiedade e depressão. Essa ansiedade do desempenho pode ser um pouco mais entendida quando ficamos nervosos em certas situações, ou quando estamos com alguma pessoa que se sentimos atraentes. Por isso que dizem que é importante sempre se manter relaxado em uma relação sexual. 
Outras causas orgânicas provenientes das condições que o organismo está submetido, como por exemplo a idade, a presença de doenças cardiovasculares, obesidade, além do tabagismo, estilismo, esteroides, farmacos e lesões do tipo neurológicas. 
É muito comum que esportistas tenham problemas que são relacionados ao uso de esteroides que causam casos de disfunção erétil. Outra causa curiosa são a de farmacos que promovem disfunção erétil como antidepressivos do tipo ISRS, anti hipertensivos como os beta bloqueadores adrenérgicos que impedem a vasoconstrição fazendo com que tenha diminuição da pressão arterial e consequente diminuição do fluxo sanguíneo, além de anti androgênicos e principalmente o álcool também. 
FISIOLOGIA DA EREÇÃO
Quando se trata de ereção, o primeiro aspecto necessário para se considerar é que é fundamental a chegada sangue até os corpos cavernosos do pênis. Para que essa chegada ocorra, quando se trata de pequenos vasos, tanto sistema simpático quanto o parassimpático atuam inervando esse local. 
O sistema nervoso simpático atua provocando então uma vasoconstrição local que leva a diminuição do fluxo desse sangue ao pênis, por isso que em situações de luta ou fuga é muito difícil ter uma ereção. 
Enquanto o sistema nervoso parassimpático na alturas das vertebras sacrais S2 e S4 atuam inervando o pênis e toda a região, provocando uma vasodilatação no local, sendo, mais fácil se ter uma ereção em momentos mais calmos e de prevalência do sistema nervoso parassimpático. 
A artéria profunda do pênis é responsável por levar sangue aos corpos cavernosos, enquanto a veia dorsal profunda e a veia superficial lateral do pênis são os vasos responsáveis por drenar o sangue local. 
Quando se tem aumento do estimulo parassimpático que é fundamental para ocorrência da ereção, ocorre então um relaxamento da musculatura lisa cavernosa, além de uma vasodilatação da artéria profunda do pênis que leva ao enchimento dos corpos cavernosos de sangue. 
Esse excesso de sangue preenchendo os corpos cavernoso do pênis faz com que se tenha um aumento da pressão nos seios cavernosos e compressão do plexo venoso devido ao aumento dos sinusóides, essa compressão faz com que o retorno venoso seja prejudicado, o sangue mantido por mais tempo nos corpos cavernosos e o indivíduo consiga se manter ereto. 
São inúmeros fatores endoteliais que podem provocar a vasodilatação como é o caso de bradicinina e acetilcolina que levam a produção de oxido nítrico e prostaglandinas fundamentais para relaxamento da musculatura. E em casos de vasoconstrição como a angiotensina II que atua tanto estimulando mais o sistema simpático, além ainda de provocar contração muscular pela entrada de cálcio e por meio de receptores AT1. 
É por esse motivo que pacientes portadores de diabetes possuem perda endotelial e consequentemente também possuem perda de fatores endoteliais que promovem uma vasodilatação. Com isso, diminuem os mecanismos que são responsáveis por promover vasodilatação. 
VASODILATAÇÃO MEDIADA POR NO
O oxido nítrico é um gás lipofílico produzido por enzimas denominadas NOS (Oxido Nítrico Sintase) principalmente a eNOS proveniente do endotélio, responsável por gerar um mecanismo de vasodilatação. 
Inicialmente a bradicinina ou a acetilcolina chega para as células endoteliais por meio de receptores muscarinicos e ativa uma cascata de reações na célula endotelial: o REL inicia a produção de cálcio intracelular que irá sintetizar a eNOS que por meio da arginina produz o oxido nítrico. 
O oxido nítrico por se configurar como um gás lipofílico consegue entrar facilmente nas células musculares lisas do vaso sanguíneo, onde ativa GTP, convertendo-a em GMPc que ativa a PKG que atua bloqueando os canais de cálcio e evitando que ocorra o processo de contração. 
Lembrando que os vasos apresentam um tônus muscular de contração inicial, com a desativação do canal de cálcio essa contração não ocorre, configurando então uma espécie de mecanismo de vasodilatação. 
No entanto, como apresenta na imagem acima o GMPc é uma molécula fundamental para ativação da PKC e gerar o relaxamento muscular pela inibição do cálcio. Porém essa molécula de GMPc não pode permanecer ativa e deve ser degradada posteriormente, já que essa constante ativação continua levando ao relaxamento muscular e também ao processo de vasodilatação continua. 
Para degradação do GMPc existe uma molécula ou enzima denominada de Fosfodiesterase-5 que exerce essa função e consequentemente é a responsável por degradar essas moléculas de GMPc, sendo o alvo dos farmacos contra a disfunção erétil: os inibidores da fosfodiesterase-5 (IPDE5) 
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE-5 (IPDE5)
Os inibidores da fosfodiesterase-5 tem como o objetivo de potencialização dos efeitos vasculares do NO, a partir de um mecanismo inibitório de bloqueio. Popularmente é conhecido como Viagra, apresenta uso oral e ação muito rápida, no entanto, para fazer efeito deve ter o estimulo sexual já que o NO só é produzido mediante a estimulo. 
Poderia usar medicamentos que levam ao aumento orgânico do oxido nítrico, no entanto, não recomenda-se já que o oxido nítrico apresenta tempo de meia vida muito curto, a aplicação deveria ser local já que em casos de ser sistêmica podem provocar vasodilatação sistema e logo, a queda de pressão arterial e outros problemas cardíacos e vasculares. 
Sabendo que a via nitrérgica é uma via parassimpática mas sem ser mediada por acetilcolina ou noradrenalina, seja qualquer uma das catecolaminas já conhecidas. 
O uso dos IPED5 depende da ativação endotelial e ainda do estimulo sexual já que essa inervação nitrérgica é responsável também pela produção de oxido nítrico, no entanto, é improvável que algum paciente não apresente nenhum resquício de endotélio no vaso sanguíneo, mesmo em casos de diabetes ou de outras patologias que venham acometer a integridade endotelial. 
No Brasil, existem hoje genéricos e similares, sendo ainda os principais disponíveis: Udenafil, Avanafil, Lodenafil e o Mirodenafil ainda nas fases de teste. 
Curiosamente indivíduos mexicanos, possuem deficiência da enzima CYP3A4 responsável por metabolizar farmacos inibidores da fosfodiesterase, portanto, apresentam certa intolerância a esses farmacos, sendo necessário ingerir as doses em menores quantidades. 
Cenas de ereção em atletas é muito comum, inclusive uso desses farmacos é muito comum e considerados casos de doping por melhorar oxigenação dos tecidos, aumento da vascularização, entre outros. 
Apesar de apresentar uma composição semelhante entre os farmacos, eles apresentam perfil cinético diferente e devem ser analisados conforme a escolha e individualizar os pacientes. 
No entanto, esses farmacos não são totalmente seletivos para a fosfodiesterase-5. Efeitos indesejados mais comuns estão relacionados ao sistema cardiovascular e a retina, onde encontramos a fosfodiesterase-1 e a fosfodiesterase6 respectivamente. 
É por esse motivo que o uso de IPDE5 podem provocar problemas relacionados ao sistema cardiovascular como o aumento da frequência cardíaca, queda da pressão arterial e taquicardia. Já problemas podem ocorrer ainda na retina e em outras gônadas, próstata e pituitária ainda que não comprovados. 
Os efeitos clássicos do uso desses farmacos são: aqueles relacionados ao sistema cardiovascular como rubor facial, congestão nasal seguida de rinite e dores de cabeça, todos por conta da vasodilatação, assim como hipotensão e o agravamento de IC, além de potencializar infartos agudo do miocárdio (IAM). Interação com a PDE1. 
Quanto ao sistema optico é possível observar neuropatia ótica, assim como hipersensibilidade e perda também da discriminação visual, em especial das cores azul e verde, sendo todos esses efeitos causados pela interação com as PDE6, devido a não seletividade. 
ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS
Podem existir pacientes que não respondem bem ao uso de IPEDs como aqueles que apresentam prostectomia, ou seja, remocao da próstata, pacientes com neuropatias ou disfunção endotelial como é o caso de diabetes severa, e alterações neurológicas severas que venham a prejudicar a via nitrérgica, assim como interpretação do estimulo. 
Existem farmacos análogos da prostaglandinas, surgido por volta da década de 80, já que as prostaglandinas são estimulantes e atuam provocando vasodilatação derivado de inflamação. Hoje é considerado um veneno e não é recomendado para esse tipo de uso. 
Os análogos da prostaglandina promovem vasodilatação do endotélio, no entanto, por constituírem um mediador inflamatório é de se esperar que provoque dor, calor e o rubor característico do processos inflamatórios. E para piorar não apresenta disponibilidade oral, sendo ainda necessário que se realize administração intracavernosa que pode provocar sensação de dor, sangramento e todos os outros sinais de inflamação local. 
O principal fármaco dessa classe é o Alprostadil que é um vasodilatador independente de estimulo, sendo um tipo de fármaco extremamente vantajoso nesse quesito, além de ser um método muito eficaz por sua aplicação ser local diretamente no corpos cavernosos, garantindo a ereção de 1 a 3 horas após a administração. 
No entanto, apresenta pontos negativos como a forma que é feita a administração, sendo intracavernosa através de injeção, o que requer um treinamento especifico, além de provocar muita das vezes, dor e sangramento no local e o priapismo, em que o homem permanece ereto mesmo após o fim do ato sexual. 
 
Lembrando que para pacientes que não conseguem ter um resultado com os inibidores da fosfodiesterase, esse tipo de fármaco é o mais indicado em pacientes refratários, podendo ser utilizado com outros farmacos em conjunto como a Papaverina que é um opioide e a Fentolamina que é um antagonista α1 que permite potencializar o efeito da vasodilatação já que receptores do tipo α1 promovem uma vasoconstrição de vasos, logo, seus antagonistas são aqueles que evitam essa vasoconstrição.
A administração intracavernosa ocorre na porção lateral e dorsal do pênis, onde se localizam os corpos cavernosos lembrando que a anatomia do pênis possui a uretra na porção ventral, assim como o corpo esponjoso, é por esse motivo que deve se aplicar na porção dorsolateral. 
Em 2006 surgiu um outro análogo da prostaglandina que permite uma administração intrauretral, sendo de certa forma menos inconveniente que a intracavernosa, mas é menos eficiente, provoca dor, ardência e sangramento, podendo ainda ocorrer hipotensão sistêmica. Não está disponível ainda no Brasil até o momento. 
Por fim, a melhor escolha clinica não medicamentosa é a mudança de estilo de vida, com exercícios físicos, além da alimentação, supressão de fumo, tabaco e álcool que são fatores importantes que podem levar a disfunção erétil e a perda de peso e tratamento de doenças cardiovasculares em geral. Lembrando que problemas de disfunção erétil estão associados tanto a fatores orgânicos, como também a fatores externos e psicológicos, sempre importante ter em mente o que leva essa disfunção. 
Como tratamento medicamentoso, usa-se como primeira escolha justamente os inibidores da fosfodiesterase-5 por serem eficientes e de administração oral. Outros métodos não orais como a administração intracavernosa, além da administração intrauretral, mas que não são indicados em primeira escolha por conta dos efeitos negativos, além de constituírem procedimentos invasivos sem supervisionado por profissional de saúde. 
PRIAPISMO
O priapismo é uma condição de ereção prolongada, que se apresenta extremamente dolorosa, sem desejo sexual e com ejaculação que dura até 4 horas, sendo necessário a emergência medica e intervenção imediata por promover risco de trombose, isquemia peniana e disfunção erétil podendo provocar necrose peniana em casos graves. 
O tratamento é feito a partir de uma drenagem venosa no pênis para retirar o sangue acumulado no local, além do uso de agonistas α1 que podem provocar vasoconstrição local e diminuir o fluxo sanguíneo para os corpos do pênis cavernosos.