HIPERSENSIBILIDADE E ALERGIAS II

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HIPERSENSIBILIDADE E ALERGIAS II
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II
A hipersensibilidade do tipo II também é um tipo de reação do sistema imune, de maneira exacerbada contra um tipo de antígeno. No entanto, diferentemente do que ocorre na hipersensibilidade do tipo I, a do tipo II é mediada por anticorpos IgG e não IgE. 
Outra diferença quanto a hipersensibilidade do tipo I é que a hipersensibilidade do tipo II não reconhece os antígenos solúveis no sangue, reconhece apenas os antígenos nas superfície ou na matriz celulares, é como se reconhecesse os receptores de determinadas células que passam a ser alvo de uma resposta imune excessiva, como se fosse uma autoimunidade. 
Portanto, a hipersensibilidade do tipo II é decorrente do efeito citopático de anticorpos dirigidos contra antígenos presentes na superfície ou na matriz celular. Existem três tipos de mecanismos principais de ativação do sistema imune nesse caso de hipersensibilidade. 
O primeiro mecanismo ocorre quando os anticorpos IgG reconhece os antígenos na superfície das células e se liga a esses receptores células (da mesma maneira que os IgE se ligavam aos receptores dos mastócitos). Essa ligação, no entanto, faz com que células do tipo NK (natural-killer) reconheçam aquela ligação, se liguem a porção Fc do anticorpo IgG e libera grânulos citotóxicos que irão causar destruição daquela célula. 
O segundo mecanismo ocorre quando os anticorpos IgG se ligam aos receptores das células alvos, e a partir da via clássica ativam o sistema complemento onde inúmeras proteínas solúveis no sangue irão atuar diretamente na célula onde o anticorpo está ligado e provocar uma lise da célula. Nesse caso, as células são destruídas de maneira direta pela própria ação do sistema complemento, sem que tenha o processo de opsonização. 
Já o terceiro mecanismo ocorre quando os anticorpos IgG se ligam aos receptores das células e ativam o sistema complemento, que permite que células fagociticas como os macrófagos reconheçam aquela célula e iniciem logo o processo de fagocitose. Nesse último mecanismo, sistema complemento atua de maneira indireta, permitindo que ocorra opsonização das células alvos sinalizadas pelos IgG anticorpos ou imunoglobulinas. 
“Opsonização, em imunologia, é o processo que consiste em fixar opsoninas, e.g. imunoglobulinas, em epítopes do antígeno, permitindo a fagocitose. A palavra Opson é a transliteração de uma palavra grega que significa condimento, tempero, molho, ou seja, algo que facilite a digestão” – Sociedade Brasileira de Imunologia. 
O principal exemplo de hipersensibilidade do tipo II é a anemia hemolítica do recém-nascido, onde ocorre uma sensibilização da mãe e posteriormente as células da mãe passam a atacar as células do filho pelo mecanismo de IgG que se liga as hemácias do feto, ativa o complemento que promove opsonização e consequentemente a fagocitose das hemácias reconhecidas como antígenos. 
No caso da glomerulonefrite pode ocorrer uma ativação local dos neutrófilos e outros leucócitos atraídos pelas células do sistema complemento quimiotáticos que geram uma inflamação local persistente e consequentemente um dano tecidual grave. 
Outro caso, ainda que mais raro, é a doença de Graves que também é uma doença autoimune assim como todas as outras citadas anteriormente, onde os anticorpos atuam bloqueando ou estimulando ligantes, sem danos tecidual direto. Mais simplificadamente, os anticorpos se ligam aos receptores que impedem a ligação do substrato com esse receptor, inibindo a ativação dos receptores, um caso mais comum é a Miastenia Gravis por exemplo. 
Essas reações de hipersensibilidade do tipo II muitas são associadas a doenças autoimunes já que em termos gerais o ataque de células próprias a partir do reconhecimento por anticorpos ou imunoglobulinas do próprio sistema de defesa é o mecanismo principal da autoimunidade. 
ANEMIA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO
Quando uma mãe que possui ausência do fator Rh, ou seja, é Rh negativo, que não expressa proteínas de superfície do tipo Rh em suas hemácias, obviamente em condições normais, o organismo não produz também anticorpos para esse tipo de receptor já que não está presenta dentro do organismo. 
Quando o feto Rh positivo durante uma primeira gestação ou seja, apresenta fator Rh, ou proteínas de superfície do tipo Rh, entra em contato com a circulação materna, faz com que a mãe seja sensibilizada, e as hemácias do feto seja reconhecida como um corpo estranho. 
Na segunda gravidez, novamente com o feto Rh positivo, o sistema imune da mãe já sensibilizado, inicia portanto uma resposta contra aquelas estruturas na superfície das células do feto, ativando o sistema complemento e tendo uma destruição das hemácias fetais pelo processo de fagocitose por macrófagos por exemplo, caracterizando um processo de hipersensibilidade tipo II mediada pelos anticorpos IgG ou IgM e ativação do sistema complemento opsonização e posteriormente fagocitose e destruição das células. 
“O teste de Coombs é um tipo de exame de sangue que avalia a presença de anticorpos específicos que atacam as células vermelhas do sangue, provocando a sua destruição e podendo levar ao surgimento de um tipo de anemia conhecida como hemolítica. Existem dois tipos principais deste exame, que incluem: Teste de Coombs direto: avalia diretamente as células vermelhas do sangue, verificando se há anticorpos ligados à hemácia e se esses anticorpos são derivados do próprio sistema imune da pessoa ou recebidos por transfusão. Esse teste normalmente é realizado para detectar anemias hemolíticas auto-imunes. Teste de Coombs indireto: avalia o soro do sangue, identificando os anticorpos ali presentes, e geralmente é solicitado em situações de transfusão, para garantir que o sangue que vai ser doado é compatível com quem está recebendo” – Sociedade Brasileira de Imunologia. 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA AUTOIMUNE
Basicamente ocorre um reconhecimento de alguns tipos de receptores presentes na superfície de plaquetas por inúmeros fatores: predisposição genética, já que todo tipo de doença autoimune apresenta certa influência genética, pode ser ocasionada também pela ação de determinados tipos de bactérias, em um mecanismo um pouco mais complexo. 
Bactérias como a H.pylori que provocam lesões dentro do trato intestinal e estomacal podem gerar recrutamento de plaquetas na tentativa de conter a hemorragia local, no entanto, essas plaquetas podem ser apresentadas pelas células reconhecedoras de antígenos acidentalmente para as células T, que estimulam as células B a produzirem os anticorpos ou imunoglobulinas autoimunes que se ligam aos receptores de superfície de plaquetas, fazendo com que ocorra destruição de plaquetas, inflamação gerando ataques das células T contra as plaquetas marcadas pelos anticorpos e ainda o processo de opsonização que termina com fagocitose das plaquetas e até dos megacariócitos que são as células que geram as plaquetas. 
 
DIABETES AUTOIMUNE TIPO I
Quando pensamos em diabetes, já pensamos em algum tipo de resistência à insulina, hormônio endógeno que é produzida nas ilhotas pancreáticas, células de Langherans no pâncreas. Quando pensamos em doença autoimune já pensamos diretamente em fatores genéticos associados a algum tipo de resposta anormal do sistema imune. 
Logo, na diabetes do tipo I autoimune temos as células T ou células B iniciando a produção de imunoglobulinas ou anticorpos que reconhecem os receptores presentes na superfície das células β pancreáticas produtoras insulina e promovem uma destruição dessas células. 
A destruição das células produtoras insulina pelo sistema imune faz com que o organismo não consiga reduzir os níveis de glicose no sangue, já que não existe produção do hormônio da insulina, levando a um quadro de diabetes do tipo I. 
 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III
A reação de hipersensibilidade do tipo III é uma mistura entre a hipersensibilidade do tipo I e a hipersensibilidade do tipo II. Essa reação é mediada por anticorpos IgG ou por imunoglobulinas IgG que reconhecem antígenos queestão solúveis no sangue. 
Assim como a reação do tipo I, essa reação reconhecem os antígenos por estarem solúveis no sangue ou qualquer meio extracelular, no entanto, assim como a reação tipo II é mediada pelas imunoglobulinas IgG e ativa o sistema complemento. 
A reação de hipersensibilidade do tipo III é desencadeada por imunocomplexos dirigidos a antígenos solúveis que se depositam em tecidos, causando danos geralmente com caráter sistêmico. A reação toxica é iniciada quando esse antígeno se liga ao anticorpo IgG, tanto na circulação como em locais extravasculares onde o antígeno pode depositar-se. 
Quando o anticorpo se liga aos receptores do antígeno ocorre uma deposição do imunocomplexos (antígeno + anticorpo) nos tecidos, levando a ativação então sistema complemento, que a partir de quimiotaxia irá atrais mais células de defesa ao local como os neutrófilos, a partir do processo de opsonização. 
A ação dos neutrófilos e de outras células mediadas pelo sistema complemento no local de deposição desses tipos de imunocomplexos levam a danos celulares nos tecidos em que estão depositados, principalmente capilares, além de artérias pequenas, capilares cerebrais, sinóvia e ainda no endocárdio de válvulas cardíacas. Não à toa que uma das principais manifestações desse tipo de reação são as vasculites (inflamação dos vasos sanguíneos), pode ocorrer ainda casos de deposição desses imunocomplexos em glomérulos, levando a quadros de glomerulonefrite que consiste na inflamação dos local afetado. 
Em resumo, mediado pelo anticorpo IgG que reconhece o antígeno solúvel, formando imunocomplexos que a partir da ação do sistema complemento, provocarão um tipo de resposta inflamatoria no local de deposição, fazendo com que o tecido onde ocorreu o deposito seja também lesionado. 
No entanto, o quadro de vasculite pode ser resultante também de um quadro de doenças autoimunes como a Lúpus por exemplo, em que ocorre uma destruição das células próprias, que não são devidamente removidas do local e os fragmentos resultantes dessa destruição acabam se depositando no tecido local. 
No tecido local, esses fragmentos serão reconhecidos como corpos estranhos que provocarão um reação do tipo inflamatoria no local, recrutamento de células de defesa, mediadores inflamatórios, citocinas e quimiocinas para o local, resultando na destruição do tecido. É muito comum casos de vasculite e de glomerulonefrite nos casos como de Lúpus Eritematoso Sistêmico, por exemplo. 
REAÇÃO DE ARTHUS
A Reação de Arthus é exatamente o mecanismo de ação da hipersensibilidade do tipo III já descrito. Em palavras simples, ocorre um reconhecimento do antígeno solúvel pelo anticorpo IgG inicialmente. 
Após o reconhecimento, formam-se imunocomplexos que levam a deposição desses no tecido local, estimulando a ação do sistema complemento que induz a um processo inflamatório e consequentemente ao recrutamento de mais células ao local de deposição. 
As células resultantes do processo inflamatório começam a combater o imunocomplexos, no entanto, também faz com que o tecido de deposição seja lesionado, levando ao rompimento de membrana, destruição de células e casos de vasculite e glomerulonefrite. 
Alguns exemplos de doenças humanas que são mediadas por imunocomplexos: o Lúpus Eritematoso Sistêmico, Glomerulonefrite Pós-estreptocócica e a Doença do Sono lembrando sempre que todas essas doenças apresentam inúmeros outros desdobramentos resultantes. 
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
O lúpus por ser uma doença autoimune está relacionada a desregulação do sistema imune. Essa desregulação passa por dois fatores específicos: ocorre um aumento apoptose já que o sistema imune está atuando contra células do próprio organismo, no entanto, ocorre uma diminuição da “clearence” do processo de apoptose, ou seja, apoptose não ocorre corretamente, fazendo com que restos celular permaneçam no organismo. 
Esses fragmentos resultantes da apoptose ineficiente ou não tão completa faz com que anticorpos reconheçam o DNA fragmentado por exemplo, formem imunocomplexos e se depositem nos mais variados tecidos gerando então o processo inflamatório e destruição. 
Os principais tecidos afetados são os vasos sanguíneos, os néfrons e as articulações. É por esse motivo que maiores complicações do lúpus estão relacionadas a vasculite, a glomerulonefrite e as artrites. 
 
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV
Diferentemente dos outros tipos de hipersensibilidade, a do tipo IV é mediada não mais por imunoglobulinas, mas sim por células T. Subdividindo-se em três tipos diferentes de atuação. 
O primeiro subtipo de hipersensibilidade do tipo IV é um mediado por células TH1 que atuam reconhecendo aquele antígeno solúvel e por se tratar de células TH1 liberam as interleucinas como por exemplo IL-12 ou IFN que atuam ativando os fagócitos para o local de reconhecimento. 
Alguns exemplos clássicos de doenças envolvidas nesse tipo de reconhecimento são a dermatite de contato, e a reação da tuberculina.
O segundo subtipo de reação de hipersensibilidade tipo IV é aquele mediado por células TH2, que são responsáveis por uma resposta imune mediada por células do tipo TH2 em que ocorre liberação de interleucinas IL-4 e IL-5 que vão permitir recrutamento de células como mastócitos, eosinófilos e basófilos ao local, além de produção de IgE que mantém o ciclo constante. 
Quanto mais as células TH2 estimulam a produção de IgE e ativam mastócitos e eosinófilos, maior quantidade de IgE passa a ser produzido, e mais mastócitos ativados, e mais eosinófilos ativados, e mais anticorpos produzidos e assim sucessivamente, como se fossem respectivos quadros de sensibilização, levando a quadros crônicos de doença. 
Casos mais comuns estão relacionados a asma crônica e a rinite alérgica crônica. Diferentemente das reações do tipo I características de quadros agudos de asma e rinite que são mediadas por anticorpos IgE. Nesse caso, quando as reações são ativadas por células T indicam um quadro do tipo crônico. 
 
E o último mecanismo de hipersensibilidade do tipo IV é aquela mediada por CLT ou linfócitos T citotóxicos que irão reconhecer os antígenos associados ás células e começar a atacar esses antígenos. Mas novamente, quando ataca um antígeno associado a alguma célula, se ataca também as próprias células, levando a destruição e dano tecidual do próprio organismo. Sendo o exemplo mais comum a dermatite de contato. 
Um achado muito comum em casos de hipersensibilidade do tipo IV é a presença de granulomas, que são quando várias células de defesa estão amontoadas juntamente com células epiteliais, tecidos fibróticos, e outros tipos de células decorrentes de um processo inflamatório local que são envolvidos por tecidos conjuntivos na tentativa ainda de isolar o antígeno já que não conseguem eliminá-lo. 
“Granuloma são pequenos nódulos de caráter inflamatório formados especialmente por macrófagos, mas que também podem conter outros leucócitos, e servem para isolar bactérias, fungos ou substâncias estranhas insolúveis que o organismo foi incapaz de expulsar. O granuloma é composto por macrófagos, células epitelioides, células gigantes e cercado por linfócitos T e, em alguns casos por plasmócitos também. Com o tempo alguns granulomas podem fazer a substituição de macrófagos por fibroblastos (células produtoras de colágeno) e aumentar progressivamente as fibras de colágeno formando uma cápsula e deixando uma cicatriz. Conforme as células morrem elas se calcificam e aparecem no Raio X.”
DERMATITE DE CONTATO
É uma reação de hipersensibilidade que ocorre quando entramos em contato com algo que provoque uma reação na pele, podendo ser plantas, substancias, objetos e até o próprio suor. 
As células apresentadoras de antígeno reconhecem essas substancias e apresentam para as células TH1 que liberam citocinas, quimiocinas e mediadores inflamatórios junto com os queratinócitos no epitélio, recrutando as células de defesa como os macrófagos. 
Os macrófagos e outras células de defesa no local atuam produzindo IFN, citocinas toxicas e oxidonítrico que é um tanto toxico para as células, provocando destruição do epitélio e dos queratinócitos. Nesse momento começam a aparecer ulceras na pele e no local acometido pelo contato com aquela determinada substancia. 
TESTE DE TUBERCULINA – PPD
“O PPD é ​o exame de triagem padrão para identificar a presença de infecção pela Mycobacterium tuberculosis e, assim, auxiliar o diagnóstico da tuberculose. Normalmente esse exame é feito em pessoas que estiveram em contato direto com pacientes infectados pela bactéria, mesmo que não apresentem sintomas da doença, devido à suspeita de uma infecção latente pela tuberculose, quando a bactéria está instalada mas ainda não provocou a doença. Saiba quais são os sintomas da tuberculose. O exame PPD, também conhecido como teste tuberculínico ou reação de Mantoux, é feito em laboratórios de análises clínicas através de uma pequena injeção contendo proteínas derivadas da bactéria debaixo da pele, devendo ser avaliado e interpretado preferencialmente por um pneumologista para que possa ser feito o diagnóstico correto”
Não só o teste da tuberculina PPD é realizado, outros tipos de testes como Teste de Machado Guerreiro para Chagas Teste de Mitsuda para determinar Lepra e ainda o Teste de Montenegro para determinar Leishmaniose. 
DOENÇA DE BEHÇET
Existe um quarto subtipo de hipersensibilidade do tipo IV que é um subtipo diferenciado mediado por neutrófilos ao invés de imunoglobulinas ou células T. Uma das doenças mais comuns desse mecanismo é a Doença de Behçet. 
É uma doença autoimune mediada por citocinas tanto dos neutrófilos como também das células apresentadoras de antígenos e células T denominadas de células T γ δ que são mais raras no sistema imune. 
Assim como toda doença imune apresenta componente genético que são caracterizados por alterações no HLA B 51 e no HLA A56 localizados no braço curto cromossomo 6 gerando suscetibilidade, associado a fatores ambientais como bactérias e microrganismos, e uma desregulação do sistema imune. 
Provoca lesão tecidual, vasculite, principalmente através da liberação de oxido nítrico e de citocinas inflamatórias provocando destruição epitelial e casos de trombose em alguns pacientes. Muito pouco comum no Brasil, mas com grande incidência nas regiões da Rota da Seda, China e da Índia, além dos países asiáticos como Japão e China. 
Clinicamente se apresenta com ulceras nas mucosas orais nos olhos, e também nas genitais masculinas e femininas próximas. Muitas ulceras podem aparecer, além de ser possível observar olhos muito vermelhos por conta desse processo de vasculite causado pela destruição tecidual dos vasos.