Hemoglobinopatias: Anemia Falciforme e Talassemia

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HEMOGLOBINOPATIAS
-Patologia causada por uma alteração na hemoglobina. 
-Anomalias hereditárias: mutação gênica na substituição de um aa, estrutura anormal de Hb, mudanças clínicas insignificantes ou doenças graves. 
-Genes que codificam a Hb: cromossomos 11 (2 genes β – 1 do pai e 1 da mãe - e 4 genes γ – 2 do pai e 2 da mãe) e 16 (2 genes α da mãe e 2 genes α do pai).
-As falhas envolvendo o gene α ocorre somente quando há falha nos 4 genes, tornando-se evidente na fase fetal.
-Já o gene β, mesmo que exista pouca ou nenhuma síntese, os efeitos só serão vistos quando os genes fetais γ mudarem para os genes adultos β, ou seja, na fase adulta. 
· Anemia falciforme: alteração de resíduos de aa na superfície da hemoglobina. Mutação ocorre na subunidade β, em uma única base nitrogenada que codifica uma proteína diferente, dando origem a HbS (sickle=foice):
-Anemia: é uma redução na produção de proteína hemoglobina (Hb). 
-A hemácia normal tem várias Hb e é flexível. Quando desoxigenada, permanece solúvel.
-A hemácia mutante (HbS), quando desoxigenada, torna-se insolúvel e forma polímeros de Hb, que tem forma de filamentos sólidos e “puxam” a membrana, deixando a hemácia em forma de foice. Não é flexível e quando tenta se “espremer” para passar por um vaso sanguíneo ocorre a lise da hemácia (hemólise) = vaso-oclusão = lesão tecidual. Também pode ocorrer o entupimento do vaso, com consequente obstrução, causando picos de dor. 
-A hemólise libera HbS = HbS livre sequestra NO da circulação = menor [NO] = vasoconstrição = novas hemólises. 
-Substituição do glutamato pela valina = hemoglobina S com 2 cargas negativas a menos (do glu) que a HbA = cria-se um ponto de contato hidrofóbico (repele a água) adesivo na posição 6 da cadeia β = as moléculas de HbS se associam umas com as outras nesse ponto (polimerização) = formam um agregado fibroso = forma de foice da hemácia. 
-Heredograma: 
Sem a doença/anemia: morrem de malária
Traço falciforme (HbAS): é resistente à malária (a proteína da malária não consegue se ligar à hemácia) e a maioria não manifesta a anemia. 
-Sintomas da anemia falciforme: picos de dor (pela hemólise e obstrução de vasos), cansaço constante (pela baixa oxigenação), síndrome mão-pé, icterícia, problemas no baço.
O baço é o principal órgão de defesa do organismo, pois produz anticorpos. Com à lenta irrigação sanguínea, devido à hemácia falciforme, há maior facilidade em entupimentos de vasos, causando a degeneração do baço. 
A síndrome mão-pé à hemólise da HbS, principalmente nas mãos e pés, que possuem vasos sanguíneos mais estreitos, causando dor e inchaço. 
-Icterícia: funcionamento normal: 
O baço, através de reações enzimáticas, transforma a bilirrubina em bilirrubina não conjugada. 
-Acumula-se bilirrubina não conjugada na corrente sanguínea, que é amarelada, causando a icterícia (pele amarelada) – só em pacientes com anemia hemolítica.
· Talassemia: alterações estequiométricas na produção de hemoglobinas – pode ser alfa ou beta. 
-Doença hereditária caracterizada por redução da taxa de síntese de uma das cadeias polipeptídicas que formam a Hb, resultando em sintomas de anemia (anemia hemolítica = lise das hemácias). 
-Consequências: hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e do baço=destruição de hemácias defeituosas), alterações esqueléticas (aumento da eritopoiese = cadeias de α- ou β-globina não pareadas são tóxicas e causam danos a eritrócitos em desenvolvimento, e aumento da produção de hemácias pela medula óssea). 
1) β-Talassemia: dois alelos da cadeia beta (CR11 mãe/CR11 pai);
-Heterozigose= β-talassemia menor = traço β-talassêmico: geralmente assintomática;
-Homozigose= β-talassemia maior = anemia mediterrânea: é severa. 
2) α-Talassemia: gene CR16. Deleções envolvendo 1 ou mais genes da α-globina. 
-α-mínima: afeta 1 dos 4 genes α – portador assintomático;
-α-menor = traço talassêmico: afeta 2 dos 4 genes α – assintomático, hemograma com anemia microcítica (redução do tamanho da hemácia) e hipocrômica (redução da cor da hemácia). 
-Doença da HbH: quanto menos proteínas α produz, mais β tem (após o nascimento) – as β se dobram na estrutura quaternária (β4), que formam a HbH (deve-se ter acima de 20% de Hb β4 – afeta 3 dos 4 genes α) – pacientes com anemia hemolítica de leve a moderada. 
-Hidropsia fetal: afeta os 4 genes α, só tem produção de genes γ (gama), que se agregam e formam tetrâmeros = Hb Bart (γ4), ineficaz para o transporte de O2 = aumento do baço e do fígado - incompatível com a vida. 
· Sintomas da Talassemia: 
-Fadiga (anemia);
-Pele pálida (anemia);
-Pele amarelada (bilirrubina): aumento do grupo heme = mais bilirrubina = mais bilirrubina amarela;
-Deformidades ósseas (aumento da medula óssea);
-Crescimento lento;
-Inchaço abdominal (hepatoesplenomegalia = aumento do fígado e do baço): metabolismo do grupo heme;
-Infecções: baço defeituoso;
-Urina escura: pela urobilinogênio e pelo ferro. 
· Tratamento da Talassemia: 
1. Talassemia intermediária: 
-Alimentação controlada: reposição de vitamina D e Ca++ para os ossos, e de ácido fólico (estimula a replicação celular), para a produção de células do sangue. 
2. Talassemia maior: 
-Evitar alimentos com ferro;
-Ingerir mais leite e derivados, e chá preto: são quelantes do ferro (inibe a ação do ferro);
-Transfusão sanguínea frequentes (as hemácias estouram/morrem a cada 120 dias);
-Excesso de ferro (ferro livre=se oxida) causa danos ao coração e fígado, principalmente. 
· Alterações de resíduos de aminoácidos no interior da hemoglobina: 
-A Hb instável começa se agregar e forma os chamados Corpúsculos de Heinz. 
-Em verde: os aa estão ao redor do grupo heme. 
-Em vermelho: os aa quebram a estrutura secundária da proteína (alfa-hélice).
1) Hb Hammersmith: mutação na proteína beta Phe (aa de origem) 42 (posição) Ser (aa adicionado). 
-Substituição de uma Phe por uma Ser: mutação na cadeia lateral da fenilalanina, responsável pela estabilidade do gupo heme, é substituída por serina, dificultando a ligação com o O2, pela mudança na angulação – formação de uma Hb instável (forma corpúsculo de Heinz) e enfraquecimento da ligação do grupo heme = lise celular = anemia hemolítica. 
2) Hb Bristol: mutação na proteína beta Val 67 Asp. 
3) Hb Bibba: mutação na proteína alfa Leu 136 Pro. 
-Toda vez que se adiciona uma prolina ela causa o rompimento da alfa-hélice (estrutura secundária), pois possui uma estrutura rígida que não tem rotação, desestabilizando a molécula e formando uma Hb instável (forma Corpúsculos de Heinz) = lise celular. 
4) Hb Savannah: mutação na proteína beta Gly 24 Val. 
-A substituição da Gly (menor aa) pela Val, quebra a estrutura da molécula, causando o rompimento da alfa-hélice (tira algo pequeno e adiciona algo maior), desestabilizando a estrutura secundária e formando uma Hb instável (forma Corpúsculos de Heinz) = lise celular. 
5) Hb Philly: mutação na proteína beta Tyr 35 Phe.
-A perda de uma hidroxila causa a perda da capacidade de fazer uma ligação de hidrogênio entre α1β1 ou α2β2, desestabilizando a molécula e formando uma Hb instável. 
· Alterações que estabilizam a metaemoglobina (Fe3+): observada só em heterozigose - substituição de um aa sem OH para um aa com OH, causando a oxidação do Fe2+ em Fe 3+ (metaemoglobina). 
-O Fe3+ não transporta O2, levando a hipóxia e à cianose: sangue escuro devido à alta [desoxi-metaemoglobina] na circulação arterial = pele e mucosas azuladas. 
1) Hb Boston: mutação na proteína alfa His 58 Tyr. 
2) Hb Milwaukee: mutação na proteína beta Val 67 Glu. 
· Alterações que afetam o contato α1β1 ou α2β2 – afeta a cooperatividade: 
-O aa só se liga à estrutura T (dificuldade em capturar o O2) ou à estrutura R (dificuldade em soltar o O2). 
1) Hb Kansas: mutação na proteína beta Asn 102 Thr. 
-Com a substituição de Asn por uma Thr, perde-se ligações de H, ocorrendo a estabilização da molécula no estado T (Hb-desoxi) = menor afinidade pelo O2 = captura menos O2 nos tecidos = hipóxia = cianose. 
2) Hb Yakima: mutação na proteína betaAsp 99 His. 
-Com a substituição de Asp por uma His, perde-se ligações iônicas, ocorrendo a estabilização da molécula no estado R (Hb-oxi) = maior afinidade pelo O2 = libera menos O2 nos tecidos = hipóxia = cianose. 
· Eletroforese – diagnóstico: 
-Paciente 1: produz alfa e beta normalmente. 
-Paciente 2: tem deficiência na produção de beta – homozigoto beta-talassêmico, pois não produz nada de beta em HbA1.
-Paciente 3: não produz nada de alfa, produz muito gama 4 – Hb Bart: alfa-talassemia hidropsia fetal. 
-Paciente 4: deficiência na produção de beta, produz beta S em homozigose = falciforme em homozigose. 
-Paciente 5: produz beta S – heterozigose falciforme. 
-Paciente 8: criança com transição de gama para beta, porem produz beta falciforme também. 
· Tipos de hemoglobina: 
-HbF (α2γ2): forma FETAL. 
-HbA ou HbA1 (α2β2): forma carregada mais negativamente, devido à adição de glicose e outros carboidratos = Hb glicada; no ADULTO.
-HbA2 (α2δ2): hemoglobina secundária nos ADULTO. 
-HbS (α2β2s): anemia falciforme.