Hemoglobinopatias: Anomalias Hereditárias da Hemoglobina

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Mariana Marques – T29 
 Hemoglobinopatias 
 Doenças da hemoglobina transmitidas de pai para filho, causada por uma alteração (defeito) na hemoglobina 
 Anomalias hereditárias da hemoglobina: mutação genética (substituição de um aminoácido), formação de estrutura 
anormal da hemoglobina, causa mudanças clinicas insignificantes ou doenças graves 
 Os genes que codificam para a hemoglobina localizam-se nos cromossomos 11 e 16 
 Tipos de hemoglobinopatias: 
 Alteração de resíduos de aminoácidos na superfície da hemoglobina 
Exemplo: anemia falciforme (troca de glutamato por uma valina) 
 Alterações estequiométricas na produção de hemoglobina 
Exemplo: Talassemia (α e β) 
 Alteração de resíduos de aminoácidos no interior da hemoglobina 
 Alterações que estabilizam Metaemoglobina (𝐹𝑒+3) 
 Alterações que afetam o contato α1 β2 (α2β1) – afeta a cooperatividade 
 
Alteração de resíduos de aa na superfície da hemoglobina 
 Geralmente inócuas (que não causam danos) 
 As alterações ocorrem em resíduos de aminoácidos que não apresentam papel funcional específico 
 Exceção: a mutação que ocorre na subunidade β dando origem a HbS (sickle = foice) é em um resíduo de 
aminoácido com papel funcional e causa anemia. 
 Exemplos: HbS, HbC, HbO, HbE 
 
 Anemia falciforme 
 É necessário dois genes mutados, ocorre principalmente em afrodescendentes devido à uma seleção natural. 
 Pessoas com traço falciforme possuem resistência a malária, devido a partes de suas hemaceas serem em 
forma de foice, gerando sintomas mais brandos, em caso de 
possuir a doença. 
 
 
 A hemácia possui forma de foice (célula), a proteína polimeriza formando fibras dentro da célula (hemoglobina- 
garante rigidez à célula: mantém o formato de foice 
Mariana Marques – T29 
 Polimerização da HbS-desoxi: sem uma carga negativa, há criação de um ponto de contato hidrofóbico na 
superfície da hemoglobina, levando a sua agregação. 
Val 6 – Phe 85/Leu 88. 
Excesso de O2 livre – formação de radicais livres (superóxido O2). 
A forma HbS-oxi, sofre menor polimerização (sítio hidrofóbico menos exposto). 
 Quando a hemoglobina está ligada ao oxigênio a valina fica mais interiorizada na molécula causando menos 
polimerização da proteína, não formando hemácias em forma de foice. 
 Quando a hemoglobina não está ligada no oxigênio (ex: exercício prolongado) a valina vai ficar mais exteriorizada 
na molécula causando mais polimerização da proteína, formando hemácias em forma de foice 
 Quanto mais fibras de hemoglobina, mais formato de foice terá a hemácia 
 Hemácia normal é maleável, entra em pequenos capilares para oxigenar regiões periféricas, a hemácia falciforme é 
rígida e frágil (muitas vezes se rompe- anemia hemolítica, lipídeo pode oxidar ou ocorrer oxidação da própria 
hemoglobina: formando corpúsculo de Heinz), se rompe facilmente e não consegue entrar em pequenos capilares 
sanguíneos (causa vaso oclusão- entupimento: falta sangue em tecidos periféricos, causa inchaço de mãos e pés) 
 Sintomas: dores, cansaço, fadiga, icterícia, síndrome mão-pé, problemas no baço 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 No baço o heme é transformado em biliverdina e depois em bilirrubina não-conjugada (não está ligada ao ácido 
glicurônico-apolar). Em seguida, vai para o fígado através da albumina, onde ocorre a reação de conjugação com o 
auxílio da enzima UDP-gliguronil transferase (reação resultada da junção da bilirrubina com o ácido glicurônico), 
produzindo a bilirrubina conjugada (polar). A bilirrubina conjugada será armazenada na vesícula biliar, que irá ser 
liberada no duodeno após a ingestão de gordura. As bactérias presentes no duodeno irão transformar a bilirrubina 
conjugada em urobilinogênio, que produzirá no rim a urobilina (responsável pela cor da urina) e no intestino grosso 
o estercobilinogênio (responsável pela cor das fezes). 
 Em indivíduos com anemia falciforme, grande parte das 
hemoglobinas não conseguem transformar a bilirrubina 
não-conjugada em conjugada no fígado, dessa maneira a 
albumina percorre a corrente sanguínea com a bilirrubina 
não-conjugada e aos poucos se deposita na mucosa, 
caracterizando a cor amarelada no indivíduo. 
 A icterícia é causada pelo aumento de bilirrubina não 
conjugada. 
Mariana Marques – T29 
 Tratamento da anemia: A droga (hidroxiureia) 
aumenta a concentração de óxido nítrico, vai 
aumentar a vasodilatação e diminuir o processo de 
hemólise, a droga aumenta a produção da 
subunidade gama (γ), formando mais hemoglobinas 
fetais do que hemoglobina S, desse modo diminui a 
polimerização da hemoglobina, diminuindo a 
formação de hemácia em forma de foice. 
 
 Talassemia 
 Doença hereditária caracterizada pela redução na síntese de uma das cadeias polipeptídicas que formam a 
hemoglobina, causando sintomas de anemia 
 • α-Talassemia: falha na síntese de cadeia α. 
 • β-Talassemia: falha na síntese de cadeia β. 
 
 β-Talassemia 
 Dois alelos da cadeia β (CR11 mãe / CR11 pai); 
 Heterozigose: β-talassemia menor (traço β-talassêmico), geralmente assintomática; 
 Homozigose: β-talassemia maior (anemia mediterrânea severa) 
 
 α-Talassemia (CR16) 
 α-Mínima: portador assintomático, afeta 1 dos 4 genes α . 
 α-Menor (traço α-talassêmico): afeta 2 dos 4 genes α (assintomático), hemograma com anemia microcítica e 
hipocrômica. 
 Doença de hemoglobina H (quatro betas unidas, na ausência de hemoglobina alfa devido à três hemoglobinas 
mutadas) ou alfa Talassemia maior (>=20% de β4): afeta 3 dos 4 genes α. Anemia hemolítica, 
hepatoesplenomegalia (baço e fígado aumentados) (destruição de hemácias defeituosas), alterações 
esqueléticas (aumento da eritropoiese pela medula óssea). 
 Hidropsia fetal: afeta os 4 genes α (incompatível com a vida- não produz hemoglobina alfa) 
 
 Sintomas da Talassemia: 
 Fadiga (anemia) 
 Pele pálida (anemia) (anemia) 
 Pele amarelada (bilirrubina) 
 Deformidades ósseas (aumento na medula óssea) 
 Crescimento lento 
 Inchaço abdominal (hepatoesplenomegalia) 
 Infecções (baço defeituoso) 
 Urina escura (Urobilinogênio, Ferro) 
Mariana Marques – T29 
 Tratamento da Talassemia: 
 Na talassemia maior há excesso de ferro no organismo devido o estouro das hemácias causando danos ao 
coração e fígado, sendo preciso tirar o excesso de ferro através de medicações (quelantes de ferro), sendo 
necessária a transfusão sanguínea a cada 3 meses. 
 A talassemia menor é controlada pela alimentação, sendo preciso consumir mais Vitamina D, cálcio e ácido 
fólico e devem evitar alimentos com grande quantidade de ferro. 
 
 Genes da globina: (Consequências da mutação) 
Mutações no gene da β- globina: 
 Causam mais doenças que no gene α-globina 
 Uma única mutação no gene da β-globina afeta 50% das cadeias β 
 Sem consequências pré natais 
Mutações no gene da α- globina: 
 Uma única mutação no gene da α-globina afeta 25% das cadeias α 
 Com consequências na vida fetal e pós natal 
 
Alteração de resíduos de aa no interior da hemoglobina 
 Mutações que alteram o caráter hidrofóbico da cavidade na qual o grupo heme se aloja, desestabilizando a 
estrutura da molécula (Hb instável). 
 Há a formação de corpúsculo de Heinz (precipitação de hemoglobina, são visualizadas como agregados 
insolúveis onde os corpos ficam aderidos à membrana interna dos eritrócitos da hemoglobina instável) 
Hb Hammersmith - Há alteração da cadeia beta (uma fenilalanina é trocada por Serina) 
100% dos pacientes com essa mutação vai a óbito devido o impedimento da 
ligação do grupo Heme. Quando ocorre mutação em apenas parte das 
hemoglobinas o paciente terá uma sobrevida com baixa oxigenação dos tecidos 
 
Hb Bibba - (substituição de uma leucina por uma prolina) 
Ambos são seres apolares, a substituição de uma leucina por uma prolina leva ao 
rompimento da alfa hélice, o indivíduo terá baixa oxigenação nos tecidos, podendo causar 
anemia ferropriva, o óbitoocorre caso ocorra 100% de hemoglobinas mutadas. 
Hb Savannah - Presença da glicina (aminoácido com a menor cadeia lateral) na molécula facilita a 
formação da α-hélice, com sua substituição por uma valina ocorre o rompimento da α-
hélice, desestabilizando a molécula e formando uma Hb instável. 
 
Hb Philly - Substituição de uma tirosina por uma fenilalanina, a molécula de Hb perde a capacidade de 
fazer uma ligação de hidrogênio entre α1β1 (α2β2), desestabilizando a molécula e formando 
uma Hb instável. 
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Hb Bristol - Substituição de uma valina por um aspartato ocorre a oclusão parcial da cavidade de 
ligação com o O2, formando uma Hb instável, levando ao enfraquecimento da ligação 
do grupo heme 
 
Alterações que estabilizam a Metaemoglobina (HbM) 
 Mudanças (mutações na Hb) que estabilizam o heme no estado de oxidação Fe+3 
 Eliminam a ligação do O2 à subunidade 
 Observada somente na forma heterozigota (provavelmente homozigose seria fatal) 
 Indivíduos são cianóticos (pele e mucosa azuladas) e apresentam sangue escuro; devido a alta concentração 
de Hb-desoxi na circulação arterial. 
Hb Boston e Hb Milwaukee 
 
 
 
Alterações que afetam o contato α1β2 α2β1 
 Afetam a estrutura quaternária da Hb 
 Aumentam (estado R) ou diminuem (estado T) a afinidade pelo O2 
 A característica de cooperatividade da molécula é alterada, pois a capacidade de transição entre os estados T 
e R é alterado. 
 
Hb Yakima - Substituição de um aspartato por uma histidina 
A molécula Hb-desoxi (T) perde ligações iônicas e de hidrogênio na interface α1β2 (α2β1); 
ocorrendo a estabilização da molécula no estado R (Hb-oxi). Aumenta a afinidade pelo O2 
(libera menos oxigênio nos tecidos). 
 
Hb Kansas - Substituição de uma Asparagina por uma Treonina 
 A molécula Hb-oxi (R) perde uma ligação de hidrogênio na interface α1β2 (α2β1); 
ocorrendo a estabilização da molécula no estado T (Hb-desoxi). Diminui a afinidade pelo 
O2 (captura menos oxigênio nos pulmões). Paciente apresenta cianose.