Fármacos anticonvulcionantes

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Fármacos anticonvulcionantes 
EPILÉPISIA 
Caracteriza-se pela atividade neuronal excessiva, com pelo 
menos duas crise não provocadas em um intervalo de no 
mínimo 24 hrs. 
Quase sempre há uma manifestação decorrente dessas 
crises, sendo a mais “aparente” a motora. 
Estado de mal epiléptico (EME): condição resultante da 
falha dos mecanismos responsáveis pelo término das crises 
epilépticas ou pelo desencadeamento de mecanismos que 
levam ao prolongamento anormal das crises. 
 
** As manifestações comportamentais são determinadas 
pelas funções desempenhadas pela área cortical que a 
originou. 
As crises parciais complexas ou generalizadas tem perda 
de conciência. 
Crise de ausência: 
 Mais comum em crianças. 
 Menos intensas que crises tônico-clônicas, porém 
ocorrem com maior frequência. 
 Paciente cessa o que está fazendo (para de falar 
no meio de sentenças); olha fixamente para o 
vazio por alguns segundos, com pouca ou 
nenhuma alteração motora. 
 O tálamo desempenha um papel importante na 
geração dos ritmos de pontas e ondas de 3 Hz 
(canal de Ca+2 tipo T), que são típicos da crise de 
ausência. 
Diferenças entre as ondas generalizadas do EEG: 
 Ondas mais errátidas/irregulares são comuns em 
crise clônicas; 
 Ondas com atividade elétrica intensa só que em 
estado de cadência são características de crises de 
ausência. 
Epileptogênese 
Testes em camindongos: 
 O grupo todo é submetido a um eletrochoque que 
causa intensa despolarização dos neurônios. Os que 
receberam o tratamento com Fenitoína é capaz de 
prolongar o tempo de fechamento do canal de sódio 
(despolariza menos vezes), fazendo com que se tenha 
menos atividade elétrica 
 Dos 15 que receberam PTZ (subst. que induz convulsão), 
todos convulsionaram e morreram. Enquanto que 
naqueles que foi administrado Diazepam (aumenta a 
neurotransmissão GABAérgica), não se observou crise. 
Aumento da atividade sináptica excitatória (ex.: glutamato) 
Redução da atividade sináptica inibitória (ex.: GABA) 
Os principais fármacos clássicos para crises parciais e crises 
tônico-clônicas generalizadas são: 
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o Fenitoína (e congêneres), 
o Carbamazepina, 
o Valproato 
o Barbitúricos (fenobarbital). 
BARBITÚRICOS – FENOBARBITAL 
Foi o primeiro agente orgânico sintétíco com atividade 
anticonvulcionante (mais conhecido como gardenal). 
Mecanismo de ação 
Em altas concentrações: 
 Bloqueiam algumas correntes de Ca2+, 
 Bloqueia a corrente de Na+ persistente, 
 *Potencialização da inibição sináptica por ação no 
receptor GABAa. 
O fenobarbital liga-se a um sítio regulador alostérico no 
receptor de GABAA e aumenta a corrente mediada pelo 
receptor de GABA, prolongando a abertura dos canais de 
Cl−. 
** Tanto o aumento da inibição mediada por GABA como 
a redução da excitação mediada pelo glutamato, são 
observados com concentrações terapeuticamente 
relevantes de fenobarbital. 
Efeitos adversos 
 Ação anticonvulsivante máxima em doses 
inferiores às necessárias para causar efeito 
sedativo-hipnótico. 
 O principal efeito adverso é a sedação, mas 
também pode ocorrer nistagmo e ataxia. 
Farmacocinética 
 A absorção oral é completa, porém lenta. As 
concentrações plasmáticas máximas ocorrem 
várias horas depois de uma dose única. 
 São fármacos lipossolúveis (atravessam diversas 
barreiras, inclusive a BHC) 
 Até 25% da dose é eliminado inalterado na urina 
e o restante sofre metabolização hepática. 
A metabolização é formar substâncias apolares e menos 
lipossulúveis (colocando grupos funcionais ou conjugando 
com outros grupos). 
 
 
HIDANTOÍNAS - FENITOÍNA 
A fenitoína é estruturalmente relacionada aos barbitúricos, 
contudo não apresenta efeitos sedativos. 
Mecanismo de ação 
 Altera a condutância de Na+, K+ e Ca2+, os 
potenciais de membrana e as concentrações de 
aminoácidos, bem como os neurotransmissores 
norepinefrina, acetilcolina e ácido γ-amino-
butírico (GABA). 
 *Bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência 
sustentado por potenciais de ação. 
Canal de sódio pode estar fechado, aberto ou inativado 
(período refratário < mesmo que chegue um potencial) 
Em concentrações terapêuticas, a principal ação da 
fenitoína consiste em bloquear os canais de Na+ (Liga-se 
ao canal de Na+ dependente de voltagem em seu estado 
inativado) e inibe a geração de potenciais de ação 
rapidamente repetitivos. 
Paradoxalmente!! a fenitoína provoca excitação em alguns 
neurônios cerebrais. 
 Reduz a permeabilidade ao cálcio 
 Diminui a liberação sináptica de glutamato 
 Aumenta a liberação de GABA 
Com inibição de seu influxo pela membrana celular, pode 
explicar a capacidade da fenitoína de inibir uma variedade 
de processos secretórios induzidos pelo cálcio, incluindo a 
liberação de hormônios e neurotransmissores. 
Peculiaridades farmacocinéticas 
 90% de ligação à proteínas plasmáticas 
 Metabolismo hepático relacionado a interações 
medicamentosas. 
** Hipoalbuminemia aumenta a fração livre e o efeito do 
fármaco é potencializado, ou pode haver interação 
medicamentosa caso seja administrado com outro fármaco 
que se liga de maneira significativa às proteínas! 
O fármaco é metabolizado a metabólitos inativos, que são 
excretados na urina. Apenas uma proporção muito 
pequena da dose é excretada de modo inalterado. 
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DICA para entender o mecanismo!! Capaz de suprimir as 
convulsões induzidas por eletrochoque, mas não as 
induzidas por PTZ. 
Efeitos adversos 
Ocorrem hiperplasia gengival e hirsutismo em algum grau 
na maioria dos pacientes; esse último pode ser particular-
mente desagradável nas mulheres, além de possíveis 
efeitos cardíacos (devido ao aumento do período 
refratário), maior grau de sedação. 
Uso concomitante do etanol: 
o Em doses terapêuticas: O álcool é um indutor 
enzimático, se o paciente usa junto com um 
anticonvulcionante, a tendência é aumentar a 
metabolização do fármaco inativando-o (se ele 
não for um pró-fármaco). 
o Em dose mais altas: O etanol atua como um 
depressor do SNC, assim como alguns tipos de 
fármacos anticonvulcionantes, como o diazepam, 
aumentando o efeito desses (sinergismo). 
IMINOESTILBENOS- CARBAMAZEPINA 
É um composto tricíclico efetivo para tratar a depressão 
bipolar. 
Mecanismo de ação 
 *Limita a deflagração de potenciais de ação 
repetitivos pela redução da taxa de recuperação 
da inativação dos canais de Na+ ativados por 
voltagem. 
 Atua também em nível pré-sináptico, reduzindo a 
transmissão sináptica. Potencializa a corrente de 
K+ regulada por voltagem. 
Em concentrações terapêuticas, a principal ação da 
carbamazepina consiste em bloquear os canais de Na+ 
(Liga-se ao canal de Na+ dependente de voltagem em seu 
estado inativado) e inibe a geração de potenciais de ação 
rapidamente repetitivos. 
farmacocinética 
 Bem absorvida pela via oral, porém é lenta, com 
picos plasmáticos em 4 - 8 h. 
 Indutor enzimático, potencializa a metabolização 
de outros fármacos, 
 Cerca de 70% do fármaco liga-se às proteínas 
plasmáticas, e não foi observado nenhum 
deslocamento de outros fármacos de seus sítios 
de ligação às proteínas. 
Efeitos adversos 
Os mais comuns incluem náuseas, vômitos e sonolência. E 
os mais comuns relacionados com a dose consistem em 
diplopia e ataxia. 
DICA para entender o mecanismo!! À semelhança da 
fenitoína, a carbamazepina exibe atividade contra 
convulsões por eletrochoque máximo. 
OXCARBAZEPINA 
Análogo da carbamazepina (mecanismo de ação 
semelhante), contudo funciona como pró-fármaco. 
Melhor perfil de toxicidade que carbamazepina e Indutor 
enzimático menos potente que a carbamazepina, 
minimizando as interações medicamentosas. É mais 
oneroso. 
** Podem ser necessárias doses clínicas de oxcarbazepina 
50% maiores do que as da carbamazepina para obter um 
controle equivalente das convulsões. 
Os efeitos colateraisque ocorrem com a oxcarbazepina 
assemelha-se, em sua natureza, às reações relatadas com 
a carbamazepina. 
Os principais fármacos clássicos para crises ausência: 
o O grupo de geradores de íon valproato 
o Lamotrigina 
o Etossuximida 
ÁCIDO VALPRÓICO / VALPROATO DE SÓDIO 
O ácido valproico é totalmente ionizado no pH corporal, e, 
por essa razão, a forma ativa do fármaco pode ser 
considerada como um íon valproato, independentemente 
da administração de ácido valproico ou de um sal do ácido. 
** Eficaz nas crises parciais, tônico-clônicas generalizadas 
e nas crises de ausência. 
Mecanismo(s) de ação 
 *Prolonga o tempo de recuperação dos canais de 
Na+ operados por voltagem. 
 *Metabolismo do GABA - facilitando a ação, 
possivelmente, por inibição da GABA 
transaminase. 
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 *Alteração das correntes de Ca2+ 
Em concentrações muito altas, o valproato inibe a GABA-
transaminase no cérebro, bloqueando, assim, a 
degradação do GABA. Todavia, nas doses relativamente 
baixas de valproato necessárias para abolir as convulsões 
por pentilenotetrazol, os níveis cerebrais de GABA podem 
permanecer inalterados. 
Farmacocinética 
 Absorção rápida e completa depois da 
administração oral. 
 A maior parte sofre metabolismo hepático (95%) 
Efeitos adversos 
 Os mais comuns são gastrointestinais, como 
náuseas e vômitos, alopecia, tremor e sedação. 
 Hepatotoxicidade (aumento de transaminases 
hepáticas). 
LAMOTRIGINA 
Mecanismo de ação 
 *Retarda a recuperação da inativação de canais de 
Na+, de forma semelhante a fenitoína e 
carbamazepina, 
 *Inibição de canais para Ca2+ operados por 
voltagem (explica a eficácia em crises de ausência), 
 *Diminuição da liberação sináptica de glutamato 
(o que pode explicar sua eficácia em crises 
generalizadas clônicas e de ausência). 
Farmacocinética 
 Absorção quase completa depois da 
administração oral. 
 55% de ligação a proteínas plasmáticas; 
 Sofre metabolização hepática e metabólitos são 
excretados na urina. 
Efeitos adversos 
Náuseas, tontura, ataxia, cefaleia, diplopia, sonolência, 
exantema cutâneo. 
>> Esse fármaco é efetivo como monoterapia para crises 
parciais. O fármaco é ativo contra as crises de ausência e 
crises mioclônicas em crianças. A lamotrigina também é 
efetiva no transtorno bipolar. 
ETOSSUXIMIDA 
Não é muito utilizado no Brasil. Mais é uma terceira 
opção no tratamento das crises de ausência. 
Mecanismo de ação 
 *Reduz as correntes de Ca2+, principalmente as 
de baixo limiar (tipo T), nos neurônios talâmicos. 
** Os neurônios do tálamo demonstram correntes do tipo 
T de grande amplitude, que provavelmente desempenham 
um papel importante na atividade oscilatória talâmica, 
inclusive a atividade de pontas e ondas de 3 Hz. 
É eficaz no tratamento de crises de ausência, mas não nas 
crises tônico-clônicas. 
GABAPENTINA 
É análogo do GABA, contudo não atua diretamente sobre 
receptores GABAérgicos. 
Mecanismo de ação 
 Aparentemente age por alteração das correntes 
de Ca2+ 
Obs. Apesar de agir por esse mecanismo não é útil e crises 
de ausência, e sim, em crises parciais/focais refratárias à 
outros fármacos. 
TOPIRAMATO 
Atividade anticonvulsivante em crises parciais e tônico-
clônico generalizadas. 
Mecanismo(s) de ação 
 *Redução das corrente de Na+ voltagem 
dependentes 
 *Aumenta as correntes do GABAA 
 *Inibição de receptores AMPA-cainato (ambos de 
Glutamato). 
BENZODIAZEPÍNICOS 
Atuam do mesmo modo que o fenobarbital, só que em 
sítios diferentes na mesma estrutura de abertura (GABAa). 
Enquanto um aumenta o tempo de abertura, o outro 
aumenta a frequência de abertura (ex.: clonazepam > 
rivotril). 
Mecanismo de ação 
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 Aumentam a inibição mediada pelo GABA. 
** Potencializam a transmissão do GABA no receptor GABA
A (Diazepam, Clonazepam, Alprazolam, etc.). 
RESUMINDO... 
Os fármacos que atuam aumentando o tempo de 
fechamento dos canais de sódio e, assim, diminuindo a 
atividade elétrica são a Carbamazepina, a Fenitoína, o 
Topiramato, Valproato e o lamotrigina. 
 
 
Já os medicamentos que agem na neurotransmissão 
GABAérgica são os Benzodiazepínicos, valproato e os 
Barbitúricos 
 
(GABAA ➝ ionotrópico; permite a passagem de cloreto e 
aumenta a hiperpolarização). 
Ainda, o Valproato consegue inibir a metabolização do 
GABA e elevar seus níveis. 
Por fim, tem-se os fármacos que atuam nos canais de 
cálcio, alterando as correntes e fazendo com que a 
liberação de neurotransmissores fique comprometida. 
Esses são o valproato, etossuximida e gabapentina. 
 
TRATAMENTO PARA EPILEPSIA 
A terapia sempre deve propiciar uma melhor qualidade de 
vida para o paciente, controlando suas crises com o 
mínimo de efeitos adversos possíveis 
tríade: qualidade de vida + controle das crises + mínimo 
de efeitos adversos. 
**A primeira e a segunda prescrição é uma monoterapia, 
caso não tenha eficácia ou os malefícios supere a 
possibilidade de adesão do paciente, usa-se uma 
associação de fármacos. 
De acordo com a ILAE: 
 Para epilepsia focal: 
 
1. Em pacientes adultos, deve-se priorizar 
Carbamazepina, Fenitoína e Ácido Valpróico; 
2. Em crianças, deve-se usar Carbamazepina; 
3. Em idosos, Gabapentina e Lamotrigina. 
 
 Para crises generalizadas (tanto tônico clônica 
como de ausência) 
 
1. A primeira escolha são os geradores de íon 
Valproato (mais eficaz do que o topiramato e 
lamotrigina). 
 
 Estado de mal epilético 
 
1. Primeira linha, benzodiazepínicos (diazepam), 
2. Segunda linha, outro agente antiepiléptico 
endovenoso (EV) (fenitoína OU fenobarbital), 
3. Terceira linha, quando necessário, por anestesia 
geral. 
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O tempo de tratamento da epilepsia, em geral, não pode 
ser pré-determinado. Porém, há duas situações em que ele 
pode ser interrompido: 
 Por falha do tratamento ou por remissão completa 
das crises. 
“O paciente é considerado livre de crises quando elas não 
ocorrerem após um intervalo três vezes maior que o 
intervalo de crises vigente anteriormente à introdução do 
tratamento, ou por pelo menos 1 ano”. 
** É preciso ter cuidado com interações medicamentosas. 
Se uma paciente faz uso de um anticocepcional e de um 
antiepiléptico indutor enzimático concomitantemente, 
pode ocorrer da metabolização do primeiro ser 
aumentada e ele perder seu efeito. Logo, as chances de 
gravidez se elevam. 
Adicionada a isso, boa parte dos antiepilépticos podem ser 
teratogênicos. Todos os medicamentos citados são de uso 
controlado. 
 Barbitúricos, fenitoína e topiramato estão relacionados 
ao aumento do risco de fendas faciais. 
 Bebês nascidos de mães epilépticas tem risco 2X maior 
de apresentar malformações congênitas graves quando 
comparados com as crianças de mães não epilépticas (ex: 
cardiopatias congênitas, anomalias do tubo neural, fenda 
palatina e outras). 
>>Solução: Avaliar se não dá para retirar, caso não seja 
possível, o ideal seria reduzir a dose.