Broncodilatadores

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Broncodilatadores 
 
Broncodilatadores são medicamentos utilizados no tratamento de doenças respiratórias que causam 
estreitamento das vias aéreas, como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Esses medicamentos 
atuam relaxando os músculos lisos das vias respiratórias, aumentando seu diâmetro e melhorando a respiração. 
Os broncodilatadores podem ser administrados por via inalatória, em forma de aerossol ou pó seco, ou por via 
oral, em forma de comprimidos ou xaropes. Eles podem causar efeitos colaterais, como taquicardia, tremores, boca 
seca e cefaleia. Além disso, em doses elevadas, podem levar a complicações graves, como arritmias cardíacas e 
hipocalemia. 
▪ Broncodilatador de curta duração: O medicamento, quando de curta duração, é usado para o tratamento imediato 
dos sintomas das doenças respiratórias. Esse tipo de tratamento é comumente chamado de terapia de resgate, 
pois é usada apenas quando há um pico nos sintomas do problema. 
▪ Broncodilatador de Longa duração: Os broncodilatadores de longa duração têm efeito de ação prolongada, que pode 
chegar até 24h. Esse tipo de terapia para o problema é conhecido como tratamento de manutenção, que garante 
um controle contínuo dos sintomas da doença. Esse tratamento visa um controle contínuo da situação para que 
crises de dispneia não aconteçam com frequência. 
Há três classes de medicamentos broncodilatadores usados no tratamento do asmático: β2-agonistas, 
metilxantinas e anticolinérgicos. 
Β2-Agonistas 
Os agonistas dos receptores β2 adrenérgicos são os broncodilatadores mais usados no tratamento do asmático. 
Os β2-agonistas são divididos em dois grupos: de ação curta e de ação prolongada. Esses últimos são subdivididos em 
dois subgrupos: os long-acting β2 agonists (LABA, β2-agonistas de longa duração), com 12 h de efeito, e os de ultralonga 
duração, cujo efeito se estende por 24 h. Os β2-agonistas são potentes broncodilatadores e podem ser administrados 
pelas vias inalatória, oral ou intravenosa, sendo a primeira a preferida. Por essa via, os efeitos desejados são mais 
rápidos e o risco de reações indesejáveis é menor. Os efeitos indesejáveis mais frequentes (tremor de extremidades e 
taquicardia) resultam, na maior parte das vezes, da absorção da fração oral da dose inalada. Em geral, os β2-agonistas 
não trazem risco, apenas desconforto; para evitá-los, deve-se recomendar que o paciente faça higiene oral após cada 
inalação. 
Mecanismo de Ação 
A ação broncodilatadora dos β2-agonistas se dá através da ativação do receptor β2-adrenérgico (Rβ2A) 
acoplado à proteína G na superfície celular. A ativação desse receptor leva ao aumento da atividade da adenilciclase, 
enzima que catalisa a conversão do ATP em AMPc. Esse último se liga na unidade regulatória da proteína quinase A, 
promovendo a liberação de sua unidade catalítica que causa fosforilação de um grande número de proteínas alvo, 
relaxando o músculo liso peribrônquico. O AMPc inibe a liberação de cálcio dos depósitos intracelulares e reduz o 
influxo de cálcio através da membrana, auxiliando o relaxamento da musculatura lisa e a broncodilatação. A ativação 
do Rβ2A também potencializa a atividade anti-inflamatória dos glicocorticosteroides, aumentando a translocação do 
receptor de glicocorticosteroide do citoplasma para o núcleo da célula. 
Os agonistas β2 adrenérgicos exercem várias ações 
farmacológicas importantes para o tratamento da asma, 
incluindo o relaxamento da musculatura lisa brônquica, a 
inibição do extravasamento microvascular e a aceleração 
do transporte mucociliar por meio da estimulação da 
atividade ciliar. Sem dúvida, o efeito broncodilatador é a 
ação farmacológica mais importante desses fármacos. A 
inervação simpática na musculatura lisa brônquica é quase 
indetectável; no entanto, existe uma quantidade 
significativa de receptores β2 adrenérgicos no músculo liso 
brônquico. Esses receptores ativam a adenililciclase, enzima responsável pela produção do cAMP, que, por sua vez, 
estimula uma série de enzimas intracelulares. O resultado é o relaxamento da musculatura lisa brônquica e um potente 
efeito broncodilatador. Os receptores β2 adrenérgicos inibem a função de diversas células inflamatórias por meio da 
inibição da liberação dos mediadores inflamatórios e das citocinas. No entanto, esse efeito não resulta em ação anti-
inflamatória, já que ocorre dessensibilização do receptor mediante a sua estimulação regular. Embora com menor 
intensidade, a dessensibilização também é verificada nos receptores β2 adrenérgicos presentes na musculatura lisa 
brônquica. 
Usos terapêuticos 
Os β2 agonistas de curta ação são utilizados para o alívio imediato dos sintomas, principalmente em caso de 
crises. Os de longa ação são utilizados regularmente, de maneira complementar aos anti-inflamatórios, na terapia de 
manutenção. Os efeitos adversos dos β2 agonistas podem ser mais intensos em idosos. Nesse caso, quando for 
necessária medicação broncodilatadora contínua, deve-se preferir o uso dos antimuscarínicos. 
Farmacocinética 
De acordo com a duração de ação, os β2 agonistas podem ser divididos em agentes de curta ação e de longa 
ação. Ambos são administrados por inalação de aerossol, pó ou solução nebulizada. Essa via de administração é 
preferível às outras, como a oral e a parenteral, pois minimiza drasticamente a incidência de efeitos colaterais 
decorrentes da estimulação dos receptores β2 adrenérgicos em outras regiões do organismo. A Tabela 4.8 mostra 
exemplos de β2 agonistas de curta e longa ação, bem Ki Constante de inibição; quanto menor o valor de Ki, maior é a 
afinidade pelo receptor como suas características sobre os receptores β adrenérgicos, início e duração do efeito 
broncodilatador. 
Exemplos de fármacos 
Os broncodilatadores b2-agonistas podem ser classificados em curta ação, como o salbutamol, a terbutalina e 
o fenoterol, cujo efeito broncodilatador dura aproximadamente quatro a seis horas. E os de longa ação, como o 
salmeterol e o formoterol, com efeito de até 12 horas. 
Efeito Adverso 
Os principais efeitos colaterais após o uso por via inalatória incluem tremores e taquicardia. Os tremores são 
decorrentes da estimulação direta dos receptores β2 adrenérgicos na musculatura esquelética. Já a taquicardia e as 
palpitações ocorrem devido a um conjunto de ações, como: (1) estimulação de receptores β2 , que promove 
vasodilatação principalmente na musculatura esquelética e taquicardia reflexa; (2) estímulo em receptores β2 nos 
átrios e ventrículos, pois, embora os receptores β1 sejam os que predominam no coração, os fármacos mais seletivos 
para os receptores β2 podem produzir taquicardia e palpitações por atuarem em receptores β2 cardíacos (embora em 
menor intensidade do que os agonistas β não seletivos); (3) os β2 agonistas diminuem transitoriamente a pressão 
parcial de O2 , provavelmente por impedirem a vasoconstrição compensatória em áreas de ventilação diminuída e 
também por aumentarem o fluxo sanguíneo pulmonar em decorrência do aumento do débito cardíaco. Algumas das 
respostas metabólicas decorrentes da estimulação dos receptores β2 adrenérgicos, como hiperpotassemia, 
hiperglicemia e hipomagnesemia, não apresentam grande relevância durante o tratamento da asma, já que esses 
efeitos são drasticamente reduzidos mediante a estimulação regular desses receptores. 
 Metilxantinas 
As metilxantinas (aminofilina e teofilina) são fármacos broncodilatadores menos utilizado, após o desenvolvimento de 
novos fármacos broncodilatadores mais potentes e seguros, particularmente os β2-agonistas. Atualmente, as 
metilxantinas são recomendadas para aqueles asmáticos que não atingem o controle com o emprego regular de 
corticosteroides e β2-agonistas inalatórios de ação prolongada ou para aqueles que não têm acesso a esses 
medicamentos. 
As metilxantinas são broncodilatadores efetivos, dotadas de propriedades anti-inflamatórias, administradaspela via 
oral, com velocidade de início de ação e tempo de duração de seus efeitos razoáveis. 
Mecanismo de Ação 
Três mecanismos principais estão associados aos efeitos terapêuticos das xantinas: 
• Inibição da fosfodiesterase: as xantinas aumentam a concentração intracelular de 
cAMP e cGMP, intensificando a transdução de sinal mediada por esses segundos 
mensageiros. Vale ressaltar que, enquanto os β2 agonistas estimulam a enzima 
que sintetiza o cAMP, as xantinas inibem a enzima que degrada o cAMP. Sendo 
assim, ambos os fármacos aumentam o cAMP, mas por mecanismos diferenciados. 
Além disso, o aumento do cAMP induzido pelas xantinas não requer a ativação de 
receptores, já que o efeito de inibição se dá diretamente na fosfodiesterase. Como 
consequência, a xantina pode ser uma opção interessante em crises de asma em 
pacientes tolerantes aos β2 agonistas. 
• Antagonismo dos receptores de adenosina: os receptores da adenosina (assim como os receptores muscarínicos 
M3) são importantes para a manutenção da contração do músculo liso brônquico. Além disso, esses receptores 
estão presentes na membrana dos mastócitos e, quando estimulados, promovem a liberação de grânulos de 
histamina. 
• Ativação das histonas desacetilases: a desacetilação das histonas dificulta a transcrição de vários genes com ação 
pró-inflamatória, promovendo, portanto, um efeito antiinflamatório. 
Usos terapêuticos 
A teofilina é fármaco de segunda escolha e, em geral, deve ser associada a glicocorticoides em pacientes cuja 
asma não responde adequadamente aos β2 agonistas. Além disso, pode ser utilizada por via intravenosa na asma grave 
aguda. 
Farmacocinética 
A teofilina é administrada em forma de líquido ou de comprimidos não revestidos, atingindo concentração 
plasmática máxima em torno de 2 h. Existem preparações de liberação contínua, permitindo intervalos posológicos de 
8, 12 e 24 h. É eliminada por metabolismo hepático, sendo 15% do fármaco eliminados de modo inalterado pela urina. 
As xantinas têm uma janela terapêutica muito estreita. Como se não bastasse esse inconveniente, o metabolismo das 
xantinas é influenciado por uma série de fatores, podendo tanto aumentar quanto diminuir as concentrações 
plasmáticas desses fármacos. 
Exemplos de fármacos 
Teofilina, teobromina e cafeína. 
Efeito Adverso 
Os efeitos adversos mais comuns da teofilina estão relacionados com o TGI (azia, dor abdominal, náuseas, 
vômito) em decorrência do aumento da acidez gástrica, ou então com o SNC (cefaleia, ansiedade, agitação, tremor e 
insônia). Doses mais elevadas podem provocar crises epilépticas e taquiarritmias potencialmente fatais. Nesse caso, 
estratégias de emergência devem ser consideradas, tais como lavagem gástrica, carvão ativado por via oral e, 
eventualmente, diálise. 
 Anticolinérgicos 
No sistema motor parassimpático regulador do tônus broncomotor, a estimulação dos receptores M1 e M3 
media o efeito broncoconstritor, enquanto a estimulação do receptor M2 antagoniza esse efeito, inibindo a liberação 
de acetilcolina. Assim, um medicamento antimuscarínico ideal para o tratamento da asma deveria inibir os receptores 
M1 e M3, sem agir sobre o M2. 
Os antagonistas muscarínicos, ou anticolinérgicos inalatórios, usados no tratamento do asmático são os 
brometos de ipratrópio (BI) e de tiotrópio (BT). Têm poucos efeitos colaterais, que incluem boca seca, retenção urinária 
e cefaleia. O BI tem ação curta (3-6 h após inalação) e o BT tem ação prolongada. Esse último tem como propriedade 
A teofilina provoca a 
contração da musculatura 
esquelética e melhora a 
contratilidade do 
diafragma, reduzindo, 
com isso, a fadiga 
diafragmática. 
a afinidade prolongada pelos receptores M1 (14,6 h de inibição) e M3 (34 h de inibição) e por se dissociar rapidamente 
do receptor M2 (4 h). Assim, ele pode ser considerado um inibidor seletivo M1 e M3 de longa duração. 
Mecanismo de Ação 
Os antimuscarínicos utilizados como broncodilatadores são o ipatróprio e o tiotrópio. O músculo liso brônquico 
recebe inervação de fibras pós-ganglionares parassimpáticas. O 
terminal axônico da fibra pós-ganglionar contém receptores 
muscarínicos M2, que, quando ativados, inibem a liberação da 
acetilcolina. Por outro lado, quando a acetilcolina interage com os 
receptores M3, provoca a contração do músculo liso e aumenta a 
secreção brônquica. Ao bloquearem o efeito da acetilcolina sobre os 
receptores M3, os antimuscarínicos promovem broncodilatação e 
diminuição da secreção brônquica. No entanto, o bloqueio dos 
receptores M2 faz com que o terminal axônico da fibra pós-ganglionar 
aumente a liberação de acetilcolina, o que em parte reduz a eficácia do 
antagonismo nos receptores M3. Esse fato explica, ao menos 
parcialmente, a menor potência broncodilatadora dos 
antimuscarínicos quando comparada à induzida pelos β2 agonistas. 
Farmacocinética 
Os parâmetros farmacocinéticos são as principais diferenças entre o ipatrópio e o tiotrópio. O efeito 
broncodilatador máximo de ambos dura cerca de 1 a 3 h; contudo, o tiotrópio, além de agir mais rapidamente (5 min 
em comparação com 15 a 20 min do ipatrópio), tem uma ação mais duradoura (24 h contra 3 a 6 h do ipatrópio). 
Ambos se dissociam muito lentamente dos receptores muscarínicos; no entanto, no caso do tiotrópio, a dissociação 
dos receptores M3 é significativamente mais lenta do que a verificada nos receptores M2. Esse fato poderia explicar o 
efeito broncodilatador mais duradouro do tiotrópio quando comparado com o ipatrópio. 
Efeito Adverso 
Em decorrência da estrutura química (derivado nitrogenado quaternário da N-isopropilatropina), o ipatrópio e 
o tiotrópio são altamente polares, o que dificulta a absorção sistêmica desses fármacos. Assim, após a administração 
por via inalatória, ambos exercem seus efeitos de maneira localizada na árvore brônquica. Portanto, esses fármacos 
são bem tolerados e não promovem efeitos colaterais relevantes. Além disso, uma porção significativa do fármaco que 
é deglutida sofre intenso metabolismo de primeira passagem, o que diminui bastante sua biodisponibilidade sistêmica. 
Usos terapêuticos 
Diferentemente dos β2 agonistas, que revertem o broncoespasmo induzido por uma variedade de estímulos, 
os antimuscarínicos têm uma ação mais evidente nos quadros de broncoespasmo induzido pela superestimulação 
colinérgica, como, por exemplo, em crises induzidas por fatores psicogênicos. Os antimuscarínicos são pouco eficazes 
contra estímulos causados por alergênios, embora inibam o aumento na secreção de muco e a depuração mucociliar 
das secreções brônquicas. Ainda assim, os antimuscarínicos podem ser uma excelente alternativa em pacientes que 
não suportam os tremores e a taquicardia induzidos pelos β2 agonistas, como, por exemplo, os idosos.