Resposta Inata I - Fagocitose

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EDUARDA MENDES XXII
Res���t� I�a�� � - Fag����os�
→ É uma resposta rápida.
IN���ÇÃO � R��I�TÊN�I�
● Infecção definida pelo conceito de DOHR: implantação (ligação do MO na membrana celular), crescimento
(adaptação no meio em que ele se encontra → estabelecimento no tecido) e multiplicação do microrganismo (para
que ocorra a infecção, é preciso que haja a presença de um MO), levando a dano celular.
● resposta rápida, eficiente, porém inespecífica.
● barreiras naturais:
○ epiderme (pela própria constituição histológica).
○ mucosas (muco, IgA secretora).
○ existem antibióticos naturais no corpo: saliva,
líquido do globo ocular.
○ a urina é um elemento importante, porque “limpa”
a região que passa.
→ intestino: defensinas, catelicidinas, lectinas do tipo C
(mecanismos de proteção que estão dentro da resposta inata).
● neutrófilos e macrófagos são importantes na resposta
inata.
○ sistema complemento (via alternativa e das
lectinas fazem parte dessa resposta).
● primeira célula de defesa: macrófagos. Caso não consigam resolver, recrutam os neutrófilos para o local da infecção.
Imunodeficiência da Resposta Inata:
● linha vermelha:
○ não existe resposta rápida → deixa as
bactérias se replicarem continuamente até que a resposta
adaptativa comece a agir. As bactérias ficam livres para
se multiplicar.
● linha verde:
○ sem resposta adaptativa: há um controle
inicial da bactéria, mas quando precisa da resposta
adaptativa e ela não vem, as bactérias voltam a se
multiplicar em número.
FA����TO��
→ diretamente relacionada ao fenômeno inflamatório.
● é necessária a adesão do MO à membrana do fagócito (para que ocorra a fagocitose em si).
○ qualquer tipo de aderência, é necessário elementos tanto do MO, quanto de receptores da célula do
hospedeiro.
1. ADESÃO:
Receptores: resposta inata X resposta adaptativa.
● as células precisam ter receptores para os MO (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e células NK).
● elementos que só tem no MO e não tem na célula humana → PAMPs (padrões moleculares associados ao patógeno)
→ é isso que diferencia os MO da célula humana.
○ receptores para os PAMPs → receptores de reconhecimento padrão (estão nas células citadas acima).
○ não são receptores específicos, tem afinidade.
○ 1000 receptores diferentes, apenas.
○ a resposta inata tem uma seletividade aos MO, enquanto que a resposta adaptativa tem especificidade aos
epítopos.
■ nunca vai agredir uma célula humana, pois só reagem aos PAMPs.
● DAMPs → não temos nas nossas células, mas não estão relacionados aos MO. Relacionado às células humanas
danificadas (que sofreram lesões).
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● NK interagiu com um PAMP, produz uma citocina que estimula o macrófago,
que passa a poder interagir com os PAMPs também e age na fagocitose.
Receptores na Resposta Imune Inata:
● receptor de manose: lectina tipo C → proteína que tem capacidade de se ligar a um açúcar.
○ a maioria desses açúcares estão presentes nos fungos e algumas bactérias.
○ D-manose, L-fucose, Nacetilglicosamina glicanos.
■ as ligações entre esses elementos e seu receptor, estimula a atividade fagocítica e um processo
inflamatório.
■ macrófagos, células dendríticas e neutrófilos (toda célula fagocítica).
● dectinas (lectinas tipo C): células dendríticas → se ligam ao beta-glicano, presente nos fungos.
● receptores de varreduras: se ligam a lipoproteínas oxidadas (LDL do colesterol) → se ligam ao LPS na bactérias
gram-, ao ácido lipoteicóico (gram+), beta-glicano, diacilglicerídeos → só tem atividade fagocítica.
● N formilmetionina: toda proteína bacteriana começa com esse aminoácido → principal ação: quimiocinas - leva os
neutrófilos ao foco infeccioso.
● um receptor somente para o LPS das bactérias GRAM-: CD14 (solúvel).
○ macrófagos, neutrófilos e NK.
→ São receptores de membrana nas células
fagocíticas. Receptores de reconhecimento padrão.
Receptores Citosólicos:
● RIG: receptores intracelulares/citosólicos.
● NOD2: receptores de PAMP como de produtos virais, levando a produção de inflamassoma → IL1 (citocinas que
chamam células para o local) → leva à morte tardia.
● receptores presentes nas células fagocíticas,
principalmente, neutrófilos e macrófagos.
○ receptores semelhantes a TOLL (9
receptores).
■ porção fora da célula, região
intramembrana e uma região intracitoplasmática.
■ são mais importante nos
macrófagos.
■ para cada receptor tem um
grupo de PAMPs (não se ligam a todos, tem grupos
específicos).
■ o 4 se liga a uma grande
quantidade de PAMPs (gram-, gram+, fungos,
proteínas do envelope viral, proteína do choque
tóxico) → grande quantidade de PAMPs com
competência de se ligar ao TOLL 4.
■ no TOLL 5 → bactérias
flageladas apenas.
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■ TOLL 2: intensa ligação de PAMPs também.
○ esses receptores estão presentes também no retículo endoplasmático (3, 7, 8, 9), relacionados,
principalmente, aos vírus.
■ TOLL 7 e 8: RNA fita simples.
■ TOLL 9: DNA viral e algumas bactérias intracelulares.
○ esses receptores induzem uma atividade inflamatória:
■ as bolinhas rosas dos receptores induzem uma cascata enzimática (TIR: indutoras de tirosina).
■ toda vez que ligar um PAMP a qualquer receptor semelhante a TOLL, há estimulação de uma síntese
proteica na célula fagocítica.
● produto da estimulação: citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1, IL-12) → estimula processo
inflamatório.
○ substâncias quimiotáticas tanto pra neutrófilos quanto para outros macrófagos: IL-8,
MCP-1, RANTES → enquanto fagocita, está chamando outras células fagocíticas.
○ adesão: E-selectina permite que o neutrófilo grude nas células do endotélio e façam
a diapedese.
○ expressão do B7 e B7-1.
○ estimula a produção de citocinas antivirais: produção de interferon (IFN alfa/beta).
● IC3b que se liga ao receptor CR4.
● C3b se liga ao CR1.
○ opsoninas: facilitam a fagocitose, presente na membrana das células
fagocíticas.
○ importância nas bactérias encapsuladas.
● reconhecimento dos MO de
um modo geral.
● n-formilmetionil: produto final
das ligações dos PAMPs: saída dos
neutrófilos do meio intravascular para
o meio extravascular → quimiotaxia.
○ leva a célula ao foco
infeccioso.
● receptor de manose: estimula
a atividade fagocítica e induz
atividade pró-inflamatória.
○ aumenta a
capacidade de substâncias
microbicidas.
● pode haver uma interação de
um PAMP com mais de um receptor:
cooperação entre os receptores.
Como no exemplo do LPS na
imagem, que está interagindo com
dois receptores, conseguindo induzir atividade fagocítica e a atividade inflamatória concomitantemente.
2. EMISSÃO DE PSEUDÓPODES:
● produção de grande quantidade de membrana citoplasmática → necessita de ATP (gasto de energia).
○ produção de ATP pela via das pentoses e NADPH.
● a emissão engloba a bactéria e fica dentro de uma vesícula fagocítica/vacúolo → em contato com a membrana
citoplasmática.
○ a partir desse momento começa a morte microbiana.
● o vacúolo fagocítico é um ambiente inóspito para a bactéria.
○ pH ácido dentro dele.
○ produção de produtos microbicidas: superóxido (altamente microbicida e também citocida - danoso às
nossas células) → ambiente aeróbio.
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■ o neutrófilo morre na atividade fagocítica, porque não consegue inibir a produção de superóxido
(acaba danando a célula também, além do MO).
■ superóxido dismutase (transforma o superóxido em peróxido de hidrogênio) → macrófago tem
essa enzima, ao contrário do neutrófilo.
■ através da mieloperoxidase, o peróxido de hidrogênio é transformado em hipoclorito (outro
elemento microbicida).
● precisa estar em ambiente aeróbio.
3. MORTE E DIGESTÃO:
Formação do Fagolisossoma:
● ação de citocinas sobre o macrófago →
estimulam o macrófago e o induz a atividade com
maior capacidade microbicida.
○ produção de NO + H2O2 →
peroxinitrito (elemento altamente microbicida).
→ existem bactérias que conseguem fugir desse
mecanismo e escapam da morte.
● elementos do fagolisossomo:
○ ambiente ácido, pH = 3,5-4 →
algumas bactérias já morrem aqui ou são controladas.
○ superóxido,peróxido de hidrogênio,
radical de oxigênio, radical hidroxila,, hipoalito, óxido
nítrico → tóxicos tanto para bactéria, quanto pras
nossas células. Por isso precisa ter um controle, para
não danificar as células.
○ peptídeo e proteínas: defensinas
(antibióticos naturais), proteínas catiônicas,
catepsinas e elastase.
○ enzimas: hidrolases ácidas →
quebram todos os componentes das bactérias (são todas as “fases”, ou seja, proteases, lipases, etc).
○ retirada dos principais elementos necessários para o metabolismo bacteriano → retirada de ferro
(lactoferrina).
■ boa parte dos pacientes com infecção prolongada, evoluem com anemia, pela diminuição de ferro.
● ou seja, dentro do fagolisossomo, é muito difícil a sobrevivência da bactéria, pois é um ambiente altamente hostil
para bactéria.
Objetivo Final:
● os elementos levam à morte da bactéria, pelos
produtos microbicidas.
● os neutrófilos que vão ao foco infeccioso
fazem um estrago do tecido. Os macrófagos precisam
chegar para “limpar” e cicatrizar o tecido.
○ remodelagem tecidual.
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● vários elementos (citocinas
pró-inflamatórias) sendo produzidos enquanto
ocorre a atividade fagocítica.
○ IL-8: atividade quimiotática →
chamam neutrófilos, principalmente, para o foco
infeccioso.
○ TNF (fator necrótico
tumoral): alteração da microcirculação.
Aumenta a permeabilidade dos vasos,
permitindo a saída de elementos do meio intra
pro meio extravascular.
○ IL-1 e IL-6: citocinas
pirógenos e endógenos.
■ o que é febre? Nosso
termostato, no hipotálamo, mantém a
temperatura do nosso corpo entre 36,4 e
37,6°C. Febre é acima de 37,8°C.
■ o que faz nossa
temperatura aumentar além do limite aceitável?
Os MO são pirógenos exógenos que estimulam
os pirógenos endógenos → essas citocinas vão
ao termostato e estimula a produção de
prostaglandina, que induzem o sistema simpática, levando a uma vasoconstrição (retém calor e
aumenta a temperatura corpórea).
■ IL-6: vai até o fígado e induz os
hepatócitos a produzir as proteínas de fase aguda →
“substituto” dos anticorpos, porque a resposta inata não tem
anticorpos. Essas proteínas ativam o complemento e são
opsoninas, apesar de não ter especificidade como o
anticorpo.
→ PCR: proteína C reativa → indicativo de um processo
inflamatório.
● capaz de ativar a via clássica sem o anticorpo, pois é
muito parecida com C1.
→ Proteína ligadora de manose.
● essas duas proteínas ativam complemento e agem
como opsoninas.
○ IL-12: estimula linfócito T helper: transformação de TH0 → TH1. Indutora da resposta adaptativa.