Resposta imune inata

Prévia do material em texto

Resposta imune inata
 
Nas primeiras horas do período de contato com 
um patógeno ocorre a imunidade 
natural/inata/congênita em que barreiras internas e 
externas, como a ação de fagócitos e o próprio epitélio, 
impedem a entrada e o estabelecimento efetivo do 
microrganismo. Desse modo, nesse primeiro contato o 
corpo vai ter maneiras de defesa rápidas não específicas. 
Caso não ocorra o combate ao decorrer dos dias após o 
contato, uma imunidade adquirida e específica se iniciará. 
• Imunidade natural/ inata acontece nas primeiras 
horas de contato, a qual reconhece o patógeno e 
gera efeitos não específicos. Tenta interromper 
infecção antes do organismo sinalizar através de 
sintomas. 
• Imunidade inata – primeira linha de defesa 
• A resposta inflamatória faz parte da resposta 
imune inata e, por isso, não é uma resposta 
específica, mas ocorre de maneira padronizada 
independente do estímulo. 
• A resposta imune adaptativa começa após 96 
horas cuja finalidade é reconhecer o 
microrganismo por meio da ativação de células 
efetoras específicas, o que pode ser 
acompanhado de inflamação. 
• As respostas imunes são reguladas por um 
sistema de alças de feedback positivo que 
amplificam a reação e por mecanismos de 
controle que previnem reações inapropriadas ou 
patológicas. 
• A imunidade inata elimina células danificadas e 
inicia o processo de reparo tecidual 
OBS: A maioria dos patógenos já é eliminada no primeiro 
contato. 
OBS: Os mecanismos de atuação inata têm como objetivo 
uma resposta inflamatória, gerando acúmulo de 
leucócitos, proteínas plasmáticas e fluidos sanguíneos no 
local de infecção ou lesão. 
Resposta imune inata x adaptativa 
Resposta imune inata 
• Reconhece os padrões dos microrganismos. 
• Há uma menor diversidade de agentes 
defensores. 
• Não tem memória. 
• Os componentes de barreira são: pele, epitélio 
mucoso, moléculas antimicrobianas, citocinas. 
• Proteínas sanguíneas: “complementos”. 
• Células: fagócitos, macrófagos, neutrófilos, 
células NK e células linfoides inatas e dendríticas. 
Resposta imune adaptativa 
• Especificidade da estrutura do agente infeccioso. 
• É possível criar células com grande diversidade 
de receptores devido à alta especificidade. 
• No primeiro contato já possui capacidade de 
combate especifica e, no segundo, as células já 
reconhecem e o ataque ocorre mais rápido. 
• Os componentes de barreira são: linfócitos e 
anticorpos secretados. 
• Proteínas sanguíneas: anticorpos. 
• Células: linfoides. 
OBS: Reação de ataque ao próprio organismo pode 
ocorrer em ambos os casos. 
Rotas de infecção por patógenos 
• Pelo ar (inalado ou esporos) 
- Patógenos como influenza, meningite, bacilo 
antraz. 
• Entrada gastrointestinal (alimentos ou água 
contaminada) 
- Patógenos como salmonela e rotavírus. 
• Entrada por trato reprodutivo (contato físico) 
- Patógenos como Treponema pallidum ou HIV. 
• Epitélios externos (contato físico) 
- Doença como o pé de atleta. 
• Lesões na pele 
- Doenças como o tétano e a tularemia. 
• Insetos que passam a pele 
- Patógenos como o flavivírus e o plasmodium. 
Mecanismos de defesa da RI inata 
As barreiras que medeiam o processo de 
infecção podem ser químicas, físicas, mecânicas, 
celulares, microbiotas e proteínas. 
Barreiras físicas e mecânicas 
• Pele e mucosas 
- Substâncias químicas antimicrobianas 
- Camada externa de queratina 
- Secreções fazem parte da primeira linha de defesa 
- Passagem pelo trato digestório 
- Presença de cílios no trato respiratório 
O muco pode diminuir o contato com o organismo 
e os cílios fazem movimentos que auxiliam a retirar esses 
patógenos. 
• Tosse e espirro 
• Vômito e febre 
• Peristaltismo e flora bacteriana normal 
Barreiras químicas 
O alimento passa pelo ácido estomacal que atuará na 
morte dos microrganismos (pH baixo); saliva (rica em 
oxigênio); urina (levemente ácido); lágrimas (lisozima - 
destrói o esqueleto glicosídico do peptidioglicano); pele 
(ácidos graxos - tóxicos); pH vaginal, etc. 
• Moléculas solúveis 
a. Antimicrobianos (próprio organismo) 
Nesse caso ocorre a morte dos microrganismos por 
antibióticos produzidos localmente (defensinas e 
catelicidinas - peptídeos). 
i. Defensinas: 
Há 2 tipos (alfa e beta defensinas), produzidas 
por células epiteliais das superfícies mucosas, 
cujos agentes defensores são os leucócitos 
(neutrófilos, células natural killer e linfócitos T 
citotóxicos). Podem ser produzidas 
espontaneamente ou em resposta a citocinas. 
Suas funções estão relacionadas com a 
toxicidade direcionada aos microrganismos, 
incluindo bactérias, fungos e vírus em envelope, 
e a ativação de células envolvidas na resposta 
inflamatória aos microrganismos. 
ii. Catelicidinas: 
Produzidas pelos neutrófilos e pelas células de 
barreira epitelial da pele, trato gastrointestinal e 
trato respiratório. Podem ser estimuladas por 
citocinas inflamatórias e produtos microbianos. 
Protegem contra infecções por múltiplos 
mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma 
grande variedade de microrganismos e ativação 
de várias respostas em leucócitos e outros tipos 
celulares que promovem a erradicação dos 
microrganismos. 
iii. Enzimas 
Microbiota 
A microbiota são os microrganismos que vivem 
de forma simbiótica com o organismo dos seres 
humanos. Atualmente, existem 25 filos microbianos e em 
torno de 5000 espécies. 
Ainda há aqueles que não foram descobertos, 
sendo que 20% do genoma ainda não são reconhecidos. 
Estipulasse que no corpo existem 2,8kg de microbiota que 
são adquiridas com o decorrer da vida e interferem na 
qualidade da saúde uma vez que produzem substâncias 
que interferem no equilíbrio do corpo. Sua relação 
simbiótica com os humanos foi relacionada com a 
modulação dos sentimentos devido a produção hormonal 
de dopamina, por exemplo. Além disso, um estudo recente 
mostrou que a microbiota intestinal pode predispor 
indivíduos saudáveis a doença pelo COVID-19. 
Proteínas solúveis 
• Citocinas 
As citocinas são substâncias químicas produzidas por 
diferentes células que causam efeitos em outras células, 
servindo como uma comunicação celular (similarmente 
ao mecanismo hormonal). Elas podem fazer a própria 
célula produtora de citocina ser autoestimulada para sua 
manutenção e sobrevida. 
Exemplo: macrófagos fagocitam bactéria e liberam 
citocinas que podem servir para ativar outras células, as 
quais migrarão para o local. 
i. Fator de necrose tumoral - TNF (linfócitos e 
célula T) 
- Ativação de neutrófilos e hipotálamo resultando em 
febre, apoptose, inflamação, coagulação. 
ii. Interleucina I (IL-1) (macrófagos, células 
endoteliais, células T, epiteliais) 
- Pode causar febre, inflamação e coagulação, 
realizar a síntese proteica e estar presente na fase 
aguda. 
iii. Interferon do tipo I (macrófagos, dendríticas, 
fibroblastos) 
- Fazem a ativação de células natural killer (NK), 
macrófagos, dendríticas; efeito autócrino, impedindo 
replicação na própria célula; efeito parácrino, parando 
ciclo vital na célula vizinha ou resistindo à invasão. 
OBS: Citocinas podem ter efeito local, sistêmicos ou 
patológicos (Exemplo: alto TNF causa baixo debito 
cardíaco). 
• Proteínas de fase aguda 
i. Proteínas de fase aguda positiva (aumentam 
inflamação): sistema complemento, 
haptoglobinas, fibrinogênio e antiproteases (as 3 
últimas também fazem parte sistema 
complemento), proteína C reativa – PCR. 
ii. Proteínas de fase aguda negativa (diminui 
inflamação): albumina, prealbumina, transferina 
(diminui inflamação, pois já há produção de 
substâncias de mesma função, não necessitando 
de proteínas agudas do mesmo tipo em grande 
quantidade de atuação). 
Barreiras celulares 
Células de barreira são as granulocíticas, 
macrófagos, dendríticas, mastócitos, natural killer, 
linfócitos B e T. 
• Fagócitos 
Células que tem função não especializadas,principalmente macrófagos e neutrófilos. São a primeira 
linha de defesa contra microrganismos que rompem as 
barreiras epiteliais. Costumam produzir citocinas, o que 
aumenta função antimicrobiana. Além disso, estão 
envolvidos no reparo de tecidos danificados. 
Como detectam? 
Pelas superfícies padronizadas do 
microrganismo: PAMPs (padrões moleculares 
associados ao patógeno) e DAMPSs (padrões 
moleculares associados ao dano) são substâncias 
presentes nos microrganismos, essenciais para sua 
sobrevida, que podem ser detectados pelos receptores, 
as quais se encontram como padrões de reconhecimento 
inespecífico aos patógenos. Portanto, as células de 
defesa inata possuem receptores de reconhecimento 
padrão (PRR) de PAMPs e DAMPs. 
Receptores como o MBL detectam manoses ou 
fucoses no tecido bacteriano. Portanto, ao reconhecer, 
fixa bactéria, emite pseudópodes e a engloba, formando 
um fagossomo para fundir ao lisossomo e tornar-se um 
fagolisossomo onde ocorrerá a morte de 
microrganismos por meio de enzimas e substâncias 
reativas de oxigênio e nitrogênio que levam a uma 
instabilidade da parede bacteriana. 
• Mecanismos de destruição 
 Acidificação, oxigênio oxidativo, nitrogênio toxico 
oxidativo, peptídeos antimicrobianos, enzimas e 
competição. 
• Produção de reativos de oxigênio 
NADPH captura oxigênio e o transforma em íons 
superóxidos. As enzimas superóxidos dismutase 
convertem o superóxido em peroxido de hidrogênio e as 
enzimas peroxidases e íons ferro o convertem em íons 
hipoclorito e outros radicais de hidroxilas que no vacúolo 
do lisossomo reagem contra as bactérias, levando a uma 
instabilidade da superfície desses microrganismos. 
• O reconhecimento também induz à produção de 
citocinas (TNF, IL-1, IL-12) que causarão 
inflamação e imunidade adaptativa aumentada. 
• A ativação de macrófagos pode ser do tipo M1 ou 
M2 (relacionados a remodelação de tecidos 
também) e dependem do tipo de resposta ativada 
(quantidade de substâncias citocinas e ROI 
produzidas). 
-M1: THL, resistência ao tumor, destruição 
tecidual. 
-M2: angiogênese, imunorregulação, 
remodelação de tecidos. 
OBS: Há um grupo grande de receptores que podem ser 
extracelulares, ficando na superfície (lectinas, por 
exemplo), citosólicos (NLR) ou endossomais no interior do 
endossomo da célula (TLR). 
• Receptores Toll (TRL) 
Membrana plasmática dendríticas, macrófagas, células B, 
células endoteliais ou endossomais. Há 9 tipos, 
aproximadamente, denominados TLR1 a TLR9. São 
expressos em muitos tipos celulares que reconhecem 
produtos de uma ampla gama de microrganismos, bem 
como moléculas expressas ou liberadas por células 
estressadas e em processo de morte. Podem se 
apresentar em dímeros extracelulares (proporciona uma 
maior variabilidade de tipos de resposta do TLR) e 
detectam substâncias bacterianas porque a sua grande 
maioria é extracelular ou são endolisossomais e 
detectam RNA. O reconhecimento de ligantes microbianos 
pelo TLR resulta na ativação de diversas vias fe 
sinalização e, por fim, de fatores de transcrição, 
induzindo a expressão de genes cujos produtos são 
importantes para as respostas inflamatórias e antiviral, 
ou seja, a ativação é em cascata. Os TRLs de mamíferos 
estão envolvidos nas respostas a uma ampla variedade 
de moléculas expressas por microrganismos e não pelas 
células de mamíferos sadias. Tmabém estão envolvidos 
nas respostas a moléculas cuja expressão ou localização 
indica dano celular. 
• Sinalização específica para vírus e outros 
microrganismos intracelulares 
A detecção ativa receptores endossomais ou citosólicos 
que começam uma cascata de ativação, levando a fatores 
de transcrição de interferon que vão ativar a expressão 
gênica no núcleo, produzindo interferon do tipo 1 (INF-
alfa1 e INF- beta20) que levam a um estado antiviral, ou 
seja, uma célula próxima a célula que produziu INF irá 
induzir a expressão de enzimas que bloqueiam a 
replicação viral. A inativação de replicação pode ser pelo 
aumento de receptores de proteínas quinase que se ligam 
ao DNA de dupla fita, fosforilando os fatores de iniciação 
e inibindo a síntese de qualquer vírus que entre nessa 
célula. Outro sistema é a ativação da síntese de 
oligonucleotídeos que levam a ativação de RNA de dupla 
fita e a ativação de enzima RNAse – degradação do RNA 
viral. O ultimo meio é o aumento de GTPases que ativam 
multimerização e inibem enzimas necessárias para a 
formação da montagem viral. 
• Receptores NOO (NLRP) 
São do tipo citosólicos. Detectam a estrutura do patógeno 
que levam ao processo de inflamassoma (complexos 
multiproteicos que se formam no citosol em resposta aos 
PMPs e DAMPs citosólicos, cuja funçõ é gerar formas 
ativas das citocinas inflamatórias IL-1beta e IL-18) o qual 
ativa caspases e inferon tipo 1 beta, resultando em uma 
inflamação aguda. O inflamassomo que induz caspases 
leva a um tipo de apoptose que chama piroptose – célula 
inchada que perde integridade da membrana plasmática 
e resulta na lise celular e liberação de mediadores 
inflamatórios. A desregularização do inflamassomo causa 
um excesso de IL-1 e, consequentemente, febre e 
inflamação (articulação e intestino) relacionados a 
síndromes autoinflamatórias. Existe o interesse no 
inflamassomo, pois excessos de substâncias endógenas 
podem causar inflamassomo, como o colesterol que gera 
aterosclerose, os ácidos graxos e lipídeos que levam a 
obesidade e síndrome metabólica e placas beta amiloides 
em excesso que resultam no Alzheimer. 
• Receptores IGG, lectinas, N-formil-metil etc 
Citosólicos que detectam RNA ou DNA viral. 
Proteínas solúveis 
• Pentactinas 
Reconhecem estruturas microbianas e atuam na 
imunidade inata. Exemplo: pentraxinas pequenas, 
proteínas C-reativas (PC-R), amiloide P sérico (SAP) e a 
pentraxina longa PTX3. Concentrações plasmáticas de 
PC-R costumam ser muito baixas em indivíduos 
saudáveis, mas podem aumentar até 1000 vezes durante 
as infecções pela síntese aumentada no fígado, induzida 
pelas citocinas IL-6 e IL-1, que são produzidas pelos 
fagócitos como parte da resposta imune inata. São 
chamadas de reagentes de fase aguda. 
• Colectinas 
Receptor de reconhecimento de padrão que se liga a 
carboidratos com manose e frutose (MBL). A proteína 
surfactante A (SP-A) e a proteína surfactante D (SP-D) 
também são colectinas com propriedades lipofílicas 
compartilhadas por outros surfactantes. Elas são 
encontradas nos alvéolos pulmonares e suas principais 
funções são manter a habilidade dos pulmões em se 
expandir e como mediadores das respostas imunes 
inatas dos pulmões. 
• Ficolinas 
São proteínas plasmáticas estruturalmente similares 
às coletinhas. Elas possuem um domínio do tipo colágeno 
mas, em vez do domínio lectina do tipo C, elas têm um 
domínio de reconhecimento de carboidrato do tipo 
fibrinogênio. Os ligantes moleculares das ficolinas 
incluem a N-acetilglucosamina e o ácido lipoteitoico, 
componentes das paredes celulares de bactérias gram 
positivas. 
• Complemento 
Série de proteínas plasmáticas produzidas pelo 
fígado que vão estar relacionadas a ligação da superfície 
de bactérias, sua destruição e a formação de opsoninas 
(fixação na superfície bacteriana de opsoninas, ou seja, a 
ligação dos receptores dos microrganismos com as 
imunoglobulinas). A ativação do complemento é baseada 
numa cascata proteolítica. Portanto, são proteínas que 
trabalham em conjunto na opsonização dos 
microrganismos, mas também promovem recrutamento 
de fagócitos para o sítio de infecção e, em alguns casos, 
na destruição direta dos microrganismos. 
Diapedese 
 
Macrófago captura microrganismos, estimula 
citocinas e quimiocinas que difundem nos vasos 
sanguíneos e se ligam a células da parece do vaso com 
receptores para essas substâncias. Isso desencadeia 
uma vasodilatação e o fluxo de sangue diminui, osleucócitos com receptores para integrinas e selectinas 
começam a se depositam na parede do vaso onde ocorre 
ligação e desprendimento rápido (integrina pode ter baixa 
afinidade ou alta afinidade) com receptores da superfície 
do vaso (processo de rolamento). Isso ocorre até surgir 
uma adesão estável na parede do vaso e as quimiocinas 
aumentam o espaço intracelular entre as células da 
parede, fazendo com que neutrófilo se molde e passe para 
o tecido onde detecta a quimiocina e atua nas bactérias. 
Célula NK 
As células NK não possuem receptor de 
reconhecimento padrão, elas possuem seu próprio 
receptor de ativação e de inibição. Quando o de ativação 
é mais estimulado ocorre a ativação das células NK. Ao 
reconhecer ligantes de ativação e inativação ela 
permanece inalterada e não mata a célula saudável. 
Porém, quando perde um dos dois tipos de ligante a NK 
ativa e induz apoptose na célula infectada. A citotoxidade 
advém da degranulação na célula alvo em que contém 
perforinas, cuja função é aumentar a permeabilidade da 
membrana da célula alvo, e as granzimas que induzem a 
apoptose celular. 
As células NK estão bem relacionadas com os 
macrófagos visto que quando essas últimas fagocitam um 
patógeno, começam a secretar IL-12, uma citocina que 
ativa células NK, que a partir do estímulo passa a secretar 
IFN-gama, uma interleucina que ativa a atividade 
microbicida de macrófagos. 
Portanto, as funções das células NK são matar as 
células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos 
para destruírem microrganismos fagocitados. São 
importantes na imunidade antitumoral e a falta de MHC de 
classe 1 (são proteínas de superfície celular normalmente 
expressas em todas as células nucleadas sadias do 
corpo) indica infecção viral. 
Linfonodos 
Onde ocorre apresentação de antígenos e assim 
a imunidade inata passa a ser adquirida com 
diferenciação de células, A inata continua acontecendo 
enquanto ocorre a adquirida e as duas estimulam uma a 
outra. 
Mecanismos que limitam as respostas 
imunes inatas 
A magnitude e a duração das respostas imunes inatas 
são reguladas por uma variedade de mecanismo 
inibidores que limitam o dano potencial aos tecidos. A 
resposta inflamatória pode ser um bom sinal para a 
proteção contra microrganismos, porém, tem o potencial 
de causar lesão tecidual e doença. Vários mecanismos 
evoluíram para fornecer um freio na inflamação: 
1. A IL-10 inibe a produção de IL-12 por células 
dendríticas ativadas e macrófagos. A IL-12 é um 
estimulo crítico para a diminuição de secreção de 
IFN-gama, que desempenha um papel importante 
nas reações imunológicas inatas 
microrganismos intracelulares 
2. Os fagócitos mononucleares produzem um 
antagonista natural da IL-1 que é estruturalmente 
homóloga à citocina e se liga aos mesmos 
receptores, mas é biologicamente inativo; assim, 
ele funciona como um inibidor competitivo da IL-
1. Ele é, então, chamado de antagonista de 
receptor de IL-1 (IL-1RA). 
3. Os supressores das proteínas de sinalização das 
citocinas (SOCS) são inibidores das vias de 
sinalização JAK-STAT ligadas aos receptores de 
citocinas. A sinalização do TLR em macrófagos e 
células dendríticas induz a expressão de 
proteínas SOCS que limita as respostas destas 
células as citocinas exógenas, tais como 
interferons tipo I.