Quelantes e intoxicações por metais pesados

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1 Laís Flauzino | FARMACOLOGIA | 4°P MEDICINA UniRV 
3M1 – Quelantes e Intoxicação 
com Metais Pesados 
Quelação: 
• Ligação do agente quelante com a molécula alvo a fim 
de evitar sua solubilização e absorção sistêmica 
• A formação de precipitados no TGI evita a absorção e 
facilita a depuração (tem que estar solúvel e não ionizado 
para absorver e distribuir). 
• Ex: uso de carvão ativado em casos de ingestão de 
toxicicantes como o aldicarb (princípio ativo) 
anticolinesterásico presente em inseticidas 
organofosforados. 
• O carvão ativado, obtido a partir da pirólise de material 
orgânico, possui partículas com alto poder adsorvente, ou 
seja, que têm a capacidade de se ligar a moléculas e íons 
e retê-los em sua superfície, desde que estejam 
dissolvidos em líquidos. 
• Toxicicantes na corrente sanguínea e de baixo volume 
aparente de distribuição (Vd) e que sofrem recirculação 
entero-hepática 
• Ex: fenobarbital – índice terapêutico baixo 
• OBS: intoxicações por ingestão oral: o uso tem que ser o 
mais rápido possível, pois, após 2h é praticamente 
ineficaz. 
Carvão ativado: 
• Na maioria dos casos no pronto-socorro 
• Dose única de carvão ativado 
• Múltiplas doses: é indica em casos de intoxicação por 
fenobarbital, ácido valproico, carbamazepina e teofilina, 
ou quando a quantidade ingerida for superior a um 
décimo da dose de carvão ativado. 
Segundo o Manual de Toxicologia Clínica, as doses devem 
ser as seguintes: 
• Dose única: 1g/kg (pode para adultos: 50 a 100 gramas; 
dose para crianças menores de 5 anos: 10 a 25 gramas) 
via oral ou via sonda orogástrica. Contudo, se a 
quantidade de toxina ingerida for conhecida, e igual a x 
gramas, deve ser administrada uma quantidade 10 vezes 
maior ao paciente, correspondente a 10x gramas de 
carvão ativado, respeitando-se o limite de 100gramas. 
• Doses múltiplas: a dose inicial deve ser 1g/kg (dose para 
adultos: 50 a 100 gramas; Crianças menores de 5 anos: 
10 a 25 g) via oral ou via sonda orogástrica ou 10 vezes 
a quantidade da substância ingerida em gramas, 
respeitando-se o limite de 100 gramas. 
• As doses subsequentes devem ser de 0,2 a 0,5g/kg 
(variando entre 15 a 30 gramas) a cada 2 a 4 horas (Taxa 
média em adultos de 12,5 kg/h; taxa média em crianças 
de 0,2 g/kg/h) 
• OBS: cuidado com a redução da absorção de 
medicamentos, sem uso por via oral. 
• Náuseas e vômitos. 
• Cuidados com broncoaspiração em pacientes torporosos. 
• Substâncias que não são absorvidas pelo carvão, como 
álcool, metano, etilenoglicol, álcalis, cianeto, ferro, lítio 
e flúor. 
Para pesquisa e discussão : 
• Outros agentes quelantes 
• Terra de Fuller em intoxicações por defensivos agrícolas 
• Sulfato de magnésio 
I ntoxicações por meta is pesados: 
Histór ico : 
• Uso e manuseio de chumbo: evidências de 8000 a.C 
• Mulheres egípcias: uso do sulfeto de chumbo para 
escurecer os olhos 
• Mesopataneos utilizaram pratos de chumbo para registrar 
algumas das primeiras inscrições da humanidade 
• Chumbo para confecção de canos pelos romanos 
• Origem da representação simbólica Pb: plumbum em 
latim, ou tubo. 
• Romanos: acetato de chumbo ou “açúcar de saturno” em 
vinhos 
• Provável causa de demência e perversidade de 
imperadores 
• Chumbo em tintas de partituras e pinturas 
Mercúrio: 
• Simbolizado por Hg, uma redução da palavra grega 
“Hydrargyrus” 
• Hydrargyrum em latim significa prata líquida, forma 
como o mercúrio era conhecido na antiguidade. 
• A primeira prova escrita do uso de mercúrio é dada por 
Aristóteles, que se refere a esse composto como “prata 
fluida”. Outros relatos descrevem o seu uso em 133 a.C. 
Fontes/formas de intoxicação: 
• Importante durante o interrogatório anamnésico 
• Forte relação com as atividades ocupacionais em adultos 
• Alguns possuem relação com a magnificação trófica e o 
meio ambiente: mercúrio, chumbo, cobre... 
 
 
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Fontes antropogênicas para o ambiente: re levância 
anamnésica? 
• Fertilizantes 
• Pesticidas 
• Água de irrigação contaminada 
• Combustão de carvão e óleo 
• Emissões veiculares 
• Incineração de resíduos urbanos e industriais 
• Mineração, fundição e refinamento 
Exposições ocupaciona is : 
• Fabricação e reforma de baterias elétricas 
• Fabricação de pisos, azulejos e cerâmicas 
• Fabricação de vidros e cristais 
• Funilaria de automóveis, soldas 
• Mineração de chumbo 
• Fabricação e uso de ligas 
• Compostos de chumbo: pigmentos, tintas, vernizes, 
esmaltes 
• Cerâmica 
• Gráficas 
Meta is pesados: característ icas gera is , fatores que 
inf luenciam na toxic idade : 
• Interação com elementos essenciais: ferro, proteínas, 
fósforo, cálcio, vitamina A, C e D 
• Formação de complexos de metais e proteínas 
• Idade e estágio de desenvolvimento 
• Hábitos: tabagismo, etilismo 
• Reações imunológicas: reações de hipersensibilidade, 
anafiláticas 
F is iopatolog ia : mecanismos ce lu lares: 
 
 
Efeitos no organismo: 
• Alterações em sistemas de neurotransmissão 
• Vasospasmo 
• Redução da atividade enzimática de diversas vias 
• Redução da síntese de heme resultando em anemia 
hiporregenerativa 
• Redução de espermogenese 
• Encefalopatias agudas, crônicas e vasculares 
• Arterioesclerose cerebral 
Toxicocinética: 
• Independente de sua via de entrada no organismo, o Pb 
absorvido forma complexos estáveis com outros 
elementos como oxigênio, fósforo, enxofre e nitrogênio. 
• Sua interação com enzimas e a interferência no 
funcionamento das membranas celulares representam a 
base dos processos tóxicos. 
Após contaminação – pr incipa is s istemas acometidos: 
Cardiovascular: 
• Sugestão de relação com hipertensão. 
• Estudos sugerem aumento da pressão arterial em 
pacientes com a plumbemia elevada 
Sistema geniturinário: 
• Ocorre outros metais pesados: efeito tóxico nos túbulos 
renais. 
• Retenção de ácido úrico gota 
• Plumbemia acima de 80ug/dl está diretamente associada 
à perda de função renal através da disfunção 
mitocondrial, isquemia e fibrose glomerular induzidas 
pelo metal. 
• Elevação de dez vezes dos níveis de Pb no sangue foi 
associada à redução do clearance de creatinina em 10 a 
13 ml/minuto 
Aumento do conteúdo ósseo de chumbo: 
• Associado a uma elevação 17 vezes superior da 
creatinina sérica em pacientes diabéticos, quando 
comparados a não diabéticos. 
• 1.08mg/dl/10 anos no diabético versus 0.062 mg/dl/10 
anos no não diabético; p < 0.01 
Sistema nervoso central: 
• Associação entre o aumento da plumbemia (para os 
trabalhadores com exposição atual ou acúmulo 
ósseo/índice cumulativo de chumbo sanguíneo 
(exposição passada) e a piora das funções cognitivas. 
• Estudo longitudinal realizado durante dois anos com 803 
trabalhadores coreanos expostos ao metal: associações 
consistentes entre os níveis séricos de Pb, níveis ósseos 
de Pb e declínio de habilidades de execução, destreza 
manual e percepção vibratória. 
 
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• Estudo brasileiro comparou os níveis sanguíneos de 53 
trabalhadores expostos ao chumbo e seus controles. 
• Os resultados mostraram que 34% dos expostos versus 
7,5% do grupo-controle apresentavam níveis de 
hemoglobina abaixo de 13 g/dl 
 
F is iopatolog ia : mecanismos ce lu lares 
 
Tratamentos: abordagem farmacológ ica 
 
Tratamento: plumbismo e metais em geral 
Intoxicação leve: 
• Afastamento do trabalho 
• Hidratação oral 
Intoxicação moderada: 
• Afastamento do trabalho 
• Hidratação oral 
• Terapia quelante 
Intoxicação grave – função renal normal: 
• Afastamento do trabalho 
• Hidrataçao oral 
• Terapia quelante 
• Acompanhamento especializado 
Intoxicação grave – função renal comprometida: 
• Mesmas condutas + acompanhamento especializado 
(nefrologia) e definição de condutas específicas 
 
 
 
 
Fármacos usados na intoxicação por chumbo e outros 
meta is : 
• Dimercaprol• EDTA 
• Adentato dissódico de cálcio 
• Succímero 
• Cálcio dissódico 
• Penicilamina 
• Xarope de ipeca 
 
 
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Dimercaprol (2,3-dimercaptopropanol) – BAL: 
• Sol. Inj. Cx. c/ 5 amp. De 1mL. Cada ampola contém: 
dimercaprol 100mg veículo q.s.p 1 ampola 
• Utilizado em conjunto com edetato dissódico de cálcio 
(chumbo) 
• Outras indicações: intoxicações por mercúrio, ouro e 
arsênico 
• Importante: contraindicado em pessoas com 
insuficiência hepática (Exceto nos casos de icterícia pós-
arsenical, a qual requer redução da dose). 
• Dimercaprol: contraindicado nas intoxicações por ferro, 
cádmio, selênio, prata ou urânio: complexos desses 
metais com dimercaprol são mais tóxicos que os metais 
isoladamente e podem causar nefrotoxicidade. 
• Também está contraindicado em intoxicações por 
mercúrio orgânico (o dimercaprol aumenta a distribuição 
do mercúrio no cérebro) e em intoxicações por hidreto de 
arsênio (AsH) 
Em caso de insuficiência renal aguda durante o tratamento: 
• Interrupção ou usado com extremo cuidado 
• Pode induzir hemólise em pacientes com deficiência da 
glicose-6 fosfato desidrogenase 
• A alcalinização da urina pode proteger os rins durante o 
tratamento pela estabilização do complexo dimercaprol-
metal. 
Posologia: 
• Administração somente via intramuscular profunda 
• Intoxicações leves por arsênio ou ouro: 2,5mg/kg 4 vezes 
ao dia durante 2 dias; duas vezes no terceiro dia e uma 
vez ao dia por 10 dias. 
• Intoxicações graves por arsênio ou ouro: 3mg/kg a cada 
4 horas durante 2 dias; 4 vezes no terceiro dia e 2 vezes 
ao dia por 10 dias. 
• Intoxicação por mercúrio: 5mg/kg inicialmente, seguido 
por 2,5mg/kg, 1 ou 2 vezes ao dia durante 10 dias. 
Encefalopatia aguda causada por chumbo, administra-se uma 
dose de 4mg/kg de dimercaprol. 
• Após a primeira dose administra-se dimercaprol e 
edetato dissódico de cálcio em locais diferentes a 
intervalos de 4 horas. 
• Intoxicações menos severas, ajuste da dose para 3mg/kg 
após a primeira dose por 2 a 7 dias. 
• O sucesso do tratamento depende do seu rápido início, 
dose e intervalo de administrações adequados. 
Mecanismo de ação: 
Os grupos de sulfidrilo de dimercaprol formam complexos 
com determinados metais pesados prevenindo ou revertendo, 
assim, a ligação de enzimas contendo sulfidrilo metálico. 
O complexo é excretado na urina. 
EDTA: ácido etilenodiamino tetra-acético 
• Ligante polidentado, formando complexos muito 
estáveis com diversos íons metálicos 
• Obs: devido a isso é usado como preservante do sangue, 
pois inativa os íons de cálcio, que promovem a 
coagulação sanguínea. 
Ácido meso-2,3-dimercaptossuccínico (DMSA): 
• Conhecido como succimer 
• Derivado do dimercaptopropanol, ou seja, um análogo da 
estrutura química do BAL, constituído por dois grupos 
sulfidrilo (-SH) 
• Natureza hidrofílica: permite ser administrado por via 
oral, apresentando uma elevada absorção 
gastrointestinal, o que constitui uma vantagem sobre o 
BAL 
• Metabolização hepática com depuração renal, biliar e 
pulmonar 
• 95% do DMSA: ligado a proteínas (principalmente à 
albumina) 
• Vantagem do DMSA em relação aos outros quelantes 
com grupos ditiol assenta no fato de este apresentar uma 
janela terapêutica mais alargada 
• Considerado menos tóxico 
• Desvantagens: distribuição ser extracelular devido à sua 
baixa lipossolubilidade 
• Não é ser capaz de diminuir a neurotoxicidade do 
mercúrio 
2,3-dimercaptopropano-1-sulfonato (DMPS) 
• Tal como o DMSA, o 2,3-dimercaptopropano-1-
sulfonato (DMPS) é um agente quelante hidrossolúvel, 
derivado do BAL 
• A administração por via oral ou intramuscular e devido à 
sua natureza hidrofílica 
• Quando o DMPS é administrado na corrente sanguínea, 
cerca de 80% sofre oxidação em 15 minutos, e apenas 
12% é encontrado no sangue sob a forma original. 
• A principal via de eliminação do DMPS é pela via renal 
sob a forma oxidada de di-sulfitos. 
• Vantagem em relação ao DMSA: não costuma permitir 
redistribuição dos metais para o cérebro. 
D-Penicilamina: 
 
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• A D-penicilamina (DPA; B-B dimetilcisteina ou 3-
mercapto-D-valina) é um aminoácido sulfidrilo, obtido 
de um produto de degradação da penicilina. 
• A DPA ostenta apenas um isômero com aplicação como 
agente quelante: o isômero D uma vez que o isômero L 
causa neutrite ótica. 
• Administração oral e é relativamente bem absorvida a 
nível gastrointestinal (cerca de 50%), atingindo uma 
concentração plasmática máxima entre uma a três horas. 
• Alimentos, antiácidos e o ferro diminuem a sua absorção 
• A via intravenosa é também uma alternativa de 
administração deste agente. 
• A DPA encontra-se maioritariamente ligada às proteínas 
(80%), particularmente à albumina, encontrando-se a 
fração restante na sua forma livre ou na forma 
metabolizada (dissulfuretos). 
• Depuração predominantemente renal. 
• Efeitos adversos possíveis: trombocitopenia, 
leucocitopenia, anorexia, náuseas e vômitos, distúrbios 
gastrintestinais, alopecia e proteinúria 
• Contraindicada em pacientes alérgicos à penicilina e em 
doentes com insuficiência renal 
IPECA na ingestão oral de toxicicante: 
Ipeca é um alcaloide derivado de plantas. 
Usado na indução de vomito. 
Não é quelante. 
• Possui dois alcaloides: emetina e cefalina 
• Condições especiais: contaminação oral 
• Apenas em pacientes lúcidos, orientados pelo risco de 
broncoaspiração do vômito