Aula 02 - Grânulos e pré-formulações

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Aula 02 – Farmacotécnica II 
 
 
 
• Grânulos, pellets e esferoides 
O granulado pode já vir pronto, nem sempre é necessário preparar, compra-se de acordo com 
as especificações. O pellet é menos usual, em contrapartida, os esferoides são mais utilizados. 
 → Granular: é uma operação farmacêutica de dar forma utilizada para aglomerar 
substâncias pulverizadas através da aplicação de pressão ou adição de aglutinantes (que podem 
ser na forma de pó ou solução). 
 → Granulação: É o processo através do qual partículas em pó são conduzidas a se 
aderirem umas às outras para formar entidades multiparticuladas grandes denominadas grânulos. 
O tamanho do pó é preservado, tais como suas características prévias, mas sim, tem-se a união 
de diversos pós, como um cacho de uva. Então a fluidez do grânulo é maior que a do pó. 
• Razões para granular 
- Evitar a segregação de constituintes numa mistura de pós (risco da mistura perder a 
homogeneidade) 
- Melhorar as propriedades de fluxo da mistura (garantindo a homogeneidade da dose, peso médio 
correto, não se perde tempo para encher cápsulas, material de fluidez melhor) 
- Aumentar a densidade e com isso, reduzir o volume (densidade bulk próximo da densidade 
tapped, índice de Carr menor e fator de Hausner menor, facilitando diversos processos) 
- Melhoras as características de compactação da mistura 
- Reduzir incompatibilidades e aumentar a estabilidade (menor superfície de contato dos 
componentes, menor intimidade devido menor área de contato) 
• Métodos para granulação 
1. Granulação por via seca: mistura de pós seguida de compactação e calibração( quebrar o 
material para um tamanho próximo do desejado para a forma farmacêutica, não destruindo 
o grânulo, mas quebrar forçando a passagem através de uma malha até atingir um tamanho 
específico). Como o amido, que possui alta umidade na composição, permitindo que um 
agente aglutinante seco seja adicionado e isso já confere pode coesivo que permite a 
união dos pós. 
2. Granulação por via úmida: tem-se a mistura de pós, em seguida a umectação, granulação, 
secagem e calibração. Resulta num material mais compacto e é mais facilmente controlado 
o tamanho desse material. 
Validar: tornar válido as características e propriedades de torque e concentração de aglutinante 
para produzir um padrão que torna possível detectar o ponto final para obtenção do granulo 
posteriormente. 
• Componentes utilizados 
- Ativos: não obrigatório. Mebendazol DC: compressão direta 
- Diluente: amido, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, manitol, sorbitol etc. 
- Aglutinante: amido, carmelose, macrogóis, hietelose, povidona, hipromelose, goma acácia, xarope 
etc. 
- Desagregante: amido, croscamelose, crospovidona, lactose, amidoglicolato de sódio, carbonatos 
etc. 
- Deslizante: talco, dióxido de silício coloidal 
- Lubrificante: estearatos, lauril sulfato de sódio, estearilfumarato de sódio. Utiliza-se em granulação 
por via seca. 
 → Depende especificamente do tipo de forma farmacêutica. 
O lauril sulfato de sódio granulado – não libera pó durante seu manuseio e evita a irritação nos 
olhos e nariz, existe no comercio na forma de grânulo, facilitando demais o uso durante preparações. 
Ludipress: possui diluente, aglutinante e um desagregante, na forma de granulado, onde só se faz 
necessário adicionar o princípio ativo e algum diluente, desagregante etc. Geralmente utilizado para 
produzir formas de princípio ativo em pequenas quantidades. 
Paracetamol DC 90: granulado possui 90% de paracetamol, possuindo diluente, desagregante e 
aglutinante, sendo de compressão direta. 
Carbonato de cálcio granulado: CaCO3 + amido ou CaCO3 + povidona (como aglutinante, 
preferencialmente). 
Mebendazol granulado: Mebendazol + povidona + LSS + crospovidona 
• Técnicas 
 
 
A granulação do diluente com o granulado tende a ser realizado para evitar a segregação. 
Não se adiciona desagregante quando no diluente, já se tem uma característica desagregante. 
O lubrificante só é utilizado quando a forma acaba aderindo à máquina, deslocando o produto das 
peças da máquina. 
• Equipamentos: 
 
 
Máquina de comprimir do tipo excêntrica, em que no exemplo acima, se tem a granulação por via 
seca, utilizando de misturadores, como nas aulas de pós e de compactadores. 
O nome do equipamento acima é máquina de comprimir do tipo excêntrica, e tem-se a 
compactação do material que ainda não se denomina comprimido, mas chamado briquete. Na 
porção inferior, o platô fica em movimento e o alimentador fica fixo, é a chamada máquina de 
comprimir rotativa. A sua hélice que empurra o material pode estar na horizontal e na vertical. 
Na granulação por via seca, quando se realiza a calibração, o material mais grosso fica para ser 
quebrado e segue, e o que é mais fino, acaba retornando com a intenção de compactar novamente. 
• Calibração: 
O oscilante se movimenta em duas direções, indo e voltando, e assim, ele força a passagem do 
grânulo por uma malha. Já o moinho granulador possui dois discos cheios de dentes que giram um 
contra o outro, e na passagem dos comprimidos ou briquetes, eles são quebrados, e como 
inferiormente se tem um tamis, o que for mais grosso, fica retido para granular novamente e o 
mais fino retorna para a compactação. 
 
 
• Equipamentos para umectação 
 
 
A adição do líquido é realizada nos 4 cantos da malaxadeira, não deixando cair toda a substância 
aglutinante. 
 
Na porção inferior, tem-se o leito fluidizado que possui um insuflamento de ar, que adicionar o ar, 
criando e fazendo com que o conteúdo interior flua com facilidade, com o líquido, fazendo um 
spray que se encontra com as partículas, molhando-as e induzindo que com o contato entre as 
partículas, tem-se a agregação delas. Quando o líquido para de ser adicionado, tem-se apenas o 
processo de secagem, portanto, no leito pode-se misturar, granular e secar, tal como se faz possível 
calibrar o pó de acordo com as condições desejadas e impostas ao equipamento. 
Risco controlável: validação do processo de limpeza, avaliando a quantidade de resíduo do 
processo anterior e corrigindo o processo de limpeza se necessário. 
No high speed mixer, tem-se a mistura lenta (aglutinação) e a mistura rápida (desagregação) 
de maneira que se tem o material homogeneamente úmido. 
 
 
Depois ele é espalhado em camada fina e direcionada para ser secado em estufas. O 
mesmo equipamento é utilizado para realizar a calibração do grânulo, com um dispositivo que já 
faz a tamisação, eliminando o material muito fino (de menor fluidez). 
• Equipamentos utilizados para secagem de granulação por via úmida 
 
 
É necessário abrir o equipamento para que a umidade retirada do material úmido e não acabar 
expondo o material seco a mesma umidade. 
É interessante falar que o leito fluido faz todos os processos por etapas, iniciando pela mistura e 
granulação por umectação, posteriormente tem-se a secagem e direcionando para a calibração e 
em seguida, compressão. 
• Caracterização da qualidade 
Semelhante a dos pós, por meio da distribuição granulométrica devido ao seu tamanho. Faz-se a 
vibração para permitir que o material se acomode e passe pela malha. 
 
 
O cálculo é realizado através da noção sobre massa retida em malha específica ou intervalo de 
malhas. 
- Determinação da fluidez: Medida do ângulo de repouso estático ou dinâmico, tem-se a medida 
da velocidade. É esperado que o ângulo de repouso seja menor que na sua forma de pó, porque 
a granulação melhora a fluidez do material. 
 
 
- Densidade aparente, índice de carr e fator de Hausner 
 
 
- Determinação da umidade 
• Pellets 
São pequenos pedaços, cujo formato pode ser cilíndrico ou esférico, consistindo em massas mais 
compactadas que os grânulos, podendo ser revestidos ou não. A pelletização é o nome dado ao 
processo através dos quais são obtidos aos pellets. Pode ser através da extrusão, extrusãoseguida de esferonização ou ainda a pelletização em panela. 
 
Exemplo dos pellets gastrorresistentes, como omeprazol, pantoprazol. 
• Vantagens: 
 
 
• Processo de obtenção 
 
 
Se ele estiver na forma de macarrão, ele não vai para a tamisação. O segundo processo que usa 
a panela de drageamento é muito demorado. Todos podem receber revestimento. 
• Extrusão 
 
No caso da extrusão, tem-se um orifício de maior comprimento, em que se tem a passagem 
sob pressão da massa úmida através do orifício resultando em forma cilíndrica. 
 
 
 
 
Na imagem a direita, tem-se a evidência de um erro, em que acabou acontecendo maior 
exposição e retenção de ar durante a extrusão. 
• Esferonização 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Friabilidade de grânulo: fragilidade analisada para reparar se o grânulo ao sofrer atrito e 
queda, acaba se desfazendo e se transformando em pó. Outro equipamento também 
analisa quanto tempo leva para que a forma sofra degradação. 
 
Pré-formulação 
• Higroscopicidade 
Características do insumo e sua relação com o ambiente: então, tem-se a relação com o ambiente 
úmido na qual o insumo pode estar sendo exposto. Existe o risco de uma umidade condensável, 
em que a umidade condensa nas superfícies. 
É importante salientar o cuidado na perda de umidade de materiais, então é necessário perceber 
todos os efeitos do ambiente sobre o inumo. No caso de materiais deliquescentes, tem-se chance 
alta de se liquefazer, tal como existe o risco de um material ser eflorescente e adquirir água 
proveniente da umidade do meio. 
 Existem consequências reversíveis e irreversíveis, como o caso do cristal que se torna 
líquido, e não consegue ser revertida para o cristal novamente. 
É necessário controlar as condições ambientais do processo na qual o insumo é manipulado, e 
dependendo das condições, tem-se a necessidade de adicionar agentes dessecantes. Se o material 
é muito higroscópico, tem-se a necessidade de tipos mais específicos de dessecante ou maior 
quantidade. Cristais de cloreto de magnésio, cápsulas sesqui-hidratadas, em que são adicionadas 
agentes ou excipientes que não captem a umidade da cápsula gelatinosa, não alterando-a e 
tornando-a quebradiça. Pode-se dessecar o insumo antes do uso: exemplo do amido. Também é 
possível substituir por um derivado mais estável, como um pró-fármaco. 
 A medida da higroscopicidade de insumos ou materiais, é realizada através da medição da 
quantidade de peso agregada quando ela é exposta a ambiente de umidade controlada, com o uso 
de um hidrômetro. Para controlar, tem-se a possibilidade de acondicionar na geladeira e ter cuidado 
de não abrir ainda frio. Pode-se realizar a medida cinética de adsorção de água, perda por 
dessecação ou termogravimetria (faz uso de equipamento com termo balanças em que se mede 
quanto de massa é perdida ao longo do tempo em que se tem o aquecimento, pode ser realizada 
em atmosfera inerte – não permitindo a decomposição, ou na atmosfera de oxigênio – sujeito a 
decomposição). 
As consequência disso é a alteração na fluidez, na densidade, na estabilidade e podendo permitir a 
contaminação do material por microrganismos, tal como favorecer a ocorrência de interação, como 
a hidrólise. 
• Cristalinidade: 
É preciso compreender que a matéria é cristalina, co-cristal ou polimorfo, além de saber se é um 
hidrato ou solvato, em que cerca de 1/3 dos insumos farmacêuticos ativos são hidratos. É necessário 
entender características como se o material é amorfo ou cristalino, verdadeiramente. 
 No caso de polímeros, tem-se alguns como materiais amorfos e que não apresentam picos 
de cristalinidade. O processo de amorfização acontece através do revestimento, que acaba 
reduzindo a formação de cristais, ou seja, não permite a retomada ao seu estado cristalino. 
Difração de raio X: caracterização de insumos que apresentam polimorfismo e que 
impacta a biodisponibilidade, como o que acontece com a carbamazepina, 
detectando também o polimorfo. 
 
 
 Cada uma das representações acima, tem-se o polimorfo, apresentando características de arranjo 
diferente, causadas devido as energias e condições do ambiente, que definem diversas formas, 
gerando o chamado polimorfismo de cristais. 
O amorfismo não possui nenhuma organização! Pode-se ter uma combinação de fármaco e 
solvente, formando estruturas intercaladas, que podem formar o solvato ou o hidrato. A junção 
com sais também apresenta aspecto cristalino diferente do que seria o seu estado normal. O co-
cristal é a substância interagindo com outra, de maneira a aumentar, diminuir ou modificar alguma 
característica do sólido. 
 Os hidratos são menos solúveis que o material anidro, significando que são menos reativos, 
apresentando menos solubilidade, desde que a hidratação não seja tão exagerada a ponto de 
permitir a proliferação de microrganismos (até tri-hidratado). Como exemplo, tem-se a Glibenclamida 
solvatada com pentanol ou tolueno, é mais solúvel que a forma não solvatada, o benefício é que 
se tem a possibilidade de excreção do pentanol, que é tóxico. 
 
 
O polimorfismo se encontra em diversos tipos de substâncias, depende da maneira que você 
estuda e identifica-os. Não é aleatório, mas pode ser controlada para que haja predominância de 
um tipo. 
• Polimorfismo: 
Apresenta efeitos sobre a morfologia (controle da formação de tipos específicos de 
polimorfos), densidade e índice de refração, molhabillidade (solvato é molhado com mais 
facilidade, diferente do anidro), ponto de fusão, solubilidade e estabilidade térmica. 
Modificando propriedades de superfície, como a energia livres, a forma como o arranjo se 
forma, buscando sempre uma homogeneidade e a distribuição das partículas do polimorfo. 
Já nas propriedades cinéticas, tem-se a possibilidade de alterar a dissolução e a cinética de 
reação no estado sólido. As propriedades mecânicas também são controladas. 
 A confirmação acontece através do ponto de fusão, porque seus polimorfos têm pontos 
de fusão distintos. A microscopia com luz polarizada (cristais parecidos dificultam). A 
espectroscopia IR, em que quando se tem polimorfismo, caso o espectro da amostra não se 
apresente idêntico ao do padrão, é necessário dissolver em álcool etílico, e posterior 
evaporação até cristalizar, tem-se a evidência de estruturas cristalinas semelhantes, porque 
tiveram condições cristalinas semelhantes. Nesse caso, já se sabe que existe a suspeita de 
polimorfo. Quando o aspecto não se apresente dentro do padrão, não pode ser feita a mudança 
quando o fármaco apresenta apenas 1 único polimorfo de atividade, porque se você mudar, 
você acaba criando um viés, dizendo que o polimorfo sem atividade possui alguma atividade. 
A difração de raio x apresenta diferenças sutis que outros ensaios não poderiam destacar. 
 
 
 
• Interações: 
Fármaco-fármaco: fármacos fracamente ácidos com fármacos fracamente básicos 
 Fenobarbital sódico com Cloridrato de fluoxetina 
 Ceftriaxona sódica com Cloridrato de lidocaína (formação de precipitado que impossibilita o 
efeito de ambos) 
Fármaco-excipiente: 
 AAS com estearato de magnésio: alcalinidade livre que favorece a hidrólise do AAS 
 Folinato de cálcio com edeteato dissódico: o quelante rouba o sódio e torna o produto 
mais facilmente degradado 
 Metronidazol com lactose: envolve energia do processo em que um açúcar redutor reage 
com um reagente que possui amina primária, que com a lactose que é redutor, tem-se uma reação 
chamada reação de Maillard, quando exposta a luz, intensifica-se. 
Excipiente-excipiente: 
Parabenos com polissorbatos, em que se diminui o efeito conservante de parabenos. 
 
É necessário identificar a interação, como utilizar as interações de maneira positiva, como evitar 
algumas interações negativas e como corrigi-las. 
• Planejamento de formas farmacêuticas 
- Indicação terapêutica do fármaco 
- Faixa etária para quem se destina 
- Biodisponibilidadedo fármaco 
- Estabilidade e propriedades físico-químicas do fármaco 
- Efeitos adversos antecipadamente conhecidos