Teoria das monoaminas

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Teoria das monoaminas
Hipótese monoaminérgica da depressão A teoria das monoaminas é a hipótese mais antiga para a fisiopatologia da depressão. Proposta na década de 1960, a partir da demonstração da restauração funcional da transmissão monoaminérgica no cérebro como mecanismo de ação dos fármacos antidepressivos. Os sintomas depressivos seriam resultados de uma deficiência funcional na sinalização dos neurotransmissores monoaminérgicos. Os sistemas monoaminérgicos são responsáveis pela regulação do humor, vigília, motivação, fadiga e padrões psicomotores. A ampla gama de funções dos neurônios serotoninérgicos, dopaminérgicos e noradrenérgicos se devem as diversas áreas do cérebro aos quais estão projetados. Entre as evidências que fundamentam essa teoria, encontra-se a redução dos níveis de metabólitos das monoaminas no líquor, sangue e urina de pacientes deprimidos, a melhora na sinalização monoaminérgica com a utilização de fármacos antidepressivos efetivos e a indução de comportamentos semelhantes à depressão com o uso da reserpina, fármaco que causa depleção do armazenamento pré-sináptico de dopamina (DA), serotonina (5HT) e norepinefrina. Segundo essa teoria, as alterações funcionais, comportamentais, cognitivas e somáticas observadas na depressão são consequências de alterações na síntese, armazenamento e liberação de neurotransmissores, bem como do comprometimento da sensibilidade dos seus receptores e até mesmo das funções das moléculas de sinalização intracelular. Estudos mais recentes mostram que na depressão unipolar há uma diminuição da síntese de 5HT e NE com redução de seus metabólitos ácido 5-hidroxindolacético (5-AHIA) e α-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHFG), respectivamente. Entretanto, a depleção de monoaminas isoladamente não é suficiente para que se estabeleçam os sintomas característicos da síndrome depressiva. Alterações funcionais das proteínas que atuam na recaptação dos neurotransmissores possuem importante papel na transmissão monoaminérgica, uma vez que elas reduzem a disponibilidade dos neurotransmissores nas fendas sinápticas cessando os efeitos das monoaminas nos seus receptores pré- e pós-sinápticos. Os receptores de monoaminas, por sua vez, também desempenham importante papel na fisiopatologia da depressão. Alterações no acoplamento e na cascata de transdução de sinal também acarretam prejuízos à transmissão monoaminérgica. A diminuição da sensibilidade dos receptores pós-sinápticos de dopamina D2/D3, por exemplo, parece estar envolvida no comportamento de anedonia em pacientes depressivos. Esses receptores estão presentes em regiões do sistema límbico e o tratamento antidepressivo, em longo prazo, parece aumentar a sensibilidade desses receptores. Com o avanço da biologia molecular, os estudos têm focado seus esforços na determinação das cascatas de transdução de sinal. Pesquisas com células periféricas e em tecidos cerebrais post-mortem, mostraram alterações em proteínas G em diversos pontos da via do AMPc, bem como em proteínas quinases. Estudos clínicos e epidemiológicos demonstraram a associação entre a atividade da adenilil ciclase (AC), principal enzima na síntese do AMPc, e comportamento suicida na depressão. Além disso, fármacos antidepressivos, neurotransmissores e receptores serotoninérgicos agem mediante estimulação ou inibição da atividade catalítica da AC, afetando as concentrações de AMPc. Receptores 5HT1A/1B inibem a AC através do acoplamento com proteína G inibitória, enquanto os receptores 5HT7 estimulam a AC através do acoplamento com proteína G estimulatória. A hipótese monoaminérgica da depressão, juntamente aos estudos das vias de transdução de sinais, nos mostra como a desregulação dos sistemas de neurotransmissores pode afetar áreas cerebrais importantes envolvidas na patogênese da depressão unipolar.
Entre os vários genes já estudados, muitos se tornaram candidatos por seus papéis centrais em vias de neurotransmissão, como a dopamina, a serotonina e o glutamato. A principal mudança conceitual em estudos genéticos foi a investigação da interação entre gene e ambiente. Essa abordagem assume que doenças psiquiátricas são causadas por fatores ambientais e que genes influenciariam a suscetibilidade a esses fatores. Um dos estudos que melhor ilustra essa abordagem avaliou um polimorfismo funcional na região promotora do gene transportador de serotonina (5-HTT) como moderador da influência de eventos vitais estressores sobre a depressão. Indivíduos com uma ou duas cópias do alelo curto do 5-HTT apresentaram mais sintomas depressivos, diagnóstico de depressão e suicídio decorrentes de eventos estressores do que indivíduos com duas cópias do alelo longo.
Os multicomponentes das vias de sinalização celular interagem em vários níveis, formando redes de sinalização complexas que permitem à célula receber, processar e responder a diferentes informações. As vias de sinalização envolvidas na patogênese da depressão maior e do transtorno bipolar são ativadas principalmente pela serotonina, pela noradrenalina, pela dopamina, pelo glutamato e pelo ácido g -aminobutírico (GABA), isto é, elas são conectadas a processos nos sistemas da adenilato ciclase e do fosfoinositídeo, ativando, também, mudanças nas concentrações iônicas intracelulares. Os efeitos clínicos dos antidepressivos são, obviamente, causados por suas habilidades de induzir mudanças adaptativas na neurotransmissão, sobretudo na serotonérgica e na noradrenérgica. No entanto, as mudanças nos níveis desses neurotransmissores não são suficientes para explicar a origem dos transtornos do humor ou o mecanismo de ação dos antidepressivos e dos estabilizadores do humor. Acredita -se que os responsáveis pelos efeitos terapêuticos finais sejam os processos intracelulares que levam à ativação do fator de transcrição, chamado proteína de ligação ao elemento resposivo ao AMPc (CREB), e, consequentemente do aumento na expressão gênica do BDNF e do seu receptor tirosina quinase B (TrkB).
A serotonina é um dos diversos hormônios produzidos em nosso organismo, uma amina biogênica que desempenha importantes funções. A serotonina, também conhecida como 5-hidroxitriptamina ou 5-HT, é produzida em dois locais principais em nosso organismo: no Sistema Nervoso Central (SNC), pelos neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe, e no trato gastrointestinal, pelas células enterocromafins. Também está presente em nossas plaquetas. Sua produção se dá principalmente pela manhã e na presença de luz solar, que, ao penetrar pela retina, estimula a liberação de serotonina.
Como a maioria dos hormônios produzidos em nosso organismo, para que seja produzido, necessita de um substrato. O substrato necessário para produção da serotonina é um aminoácido, o triptofano, que é obtido por meio da alimentação, sendo encontrado em diversos alimentos como: chocolate preto, vinho tinto, banana, abacaxi, cereais integrais, castanha do Pará, leite, tomate, e carnes magras. São vastas as opções para consumir o substrato inicial para a formação de serotonina, e estes devem ser consumidos em pequenas porções várias vezes ao dia.
Além de se ter o substrato para a produção, estímulos internos ou externos podem alterar a produção. Sabe-se que, nas mulheres, os hormônios produzidos pelos ovários (estrogênio e progesterona) atuam sobre a produção da serotonina, e, assim, alterações em tais hormônios podem afetar a síntese serotoninérgica. Esse mecanismo pode estar relacionado por exemplo, à Depressão pós parto e à Síndrome de tensão pré-menstrual, uma vez que, tanto no puerpério quanto no período pré – menstrual, há uma considerável queda dos hormônios sexuais, e, com isso, afeta a produção de serotonina, provocando tais sintomas de depressão e alteração de humor.
Após ser produzida, seja no SNC ou seja no trato gastrointestinal, a serotonina é liberada e atua em seus receptores, os receptores de 5 – HT. São vários, cerca de 7 famílias de receptores 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7. Além das 7 famílias, muitas possuem subtipos de receptores,o que gera ao final um número ainda maior de receptores nos quais a serotonina atua.
Como dito, ela está presente nas plaquetas, e, diante de uma ferida, promove vasoconstricção, o que facilita a coagulação sanguínea. Atua no sono, uma vez que a melatonina é produzida a partir da serotonina. Com isso, a queda da concentração de serotonina promove queda também de melatonina, e assim o indivíduo tem dificuldade para iniciar e para manter o sono, ou seja, se mantém em vigília. Mas a sua ação “principal”, sendo a mais visada, é a influência nas emoções e no ânimo. A ação inibitória da serotonina é que garante alguns importantes efeitos dessa substância nesse âmbito. Ela promove inibição das vias de dor na medula espinhal. E também pela ação inibitória, auxilia no controle do humor e no controle do sono.
As principais alterações, os principais sintomas, ocorrem quando há queda das concentrações de serotonina. E, assim, podem ser observados sintomas como: mau humor pela manhã, sonolência ao longo do dia, alteração do desejo sexual, aumento do desejo de ingerir alimentos doces, polifagia levando ao aumento de peso, distúrbios de memória, aprendizado e concentração, e intensa irritabilidade. Podemos observar também tristeza e isolamento social e perda do ânimo, o que varia em intensidade, e pode chegar a depressão.
Esses são sinais e sintomas que devem alertar quanto à necessidade de aumentar os níveis de serotonina, seja pela alimentação, por atividade física, ou ainda por uso de medicamentos que promovam esse aumento. Em casos mais graves, como dito, o indivíduo desenvolve depressão ou extrema ansiedade, e, com isso, o uso de medicamentos é quase sempre indicado. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina são muito utilizados, pois inibem a recaptação da serotonina, mantendo-a na fenda e com isso aumentando sua atuação.
O Triptofano é considerado como aminoácido intermediário na síntese de serotonina. A administração pode ser feita por via oral, intramuscular ou endovenosa, sendo rapidamente absorvido e logo atravessa a barreira hematoencefálica e é convertido em serotonina pela ação de uma enzima denominada descarboxilase.
Via da Serotonina Conforme mencionado, o triptofano (TRP) é substrato para a síntese de 5- hidroxitriptamina, também conhecido como serotonina (5-HT), no sistema nervoso central (SNC). A disponibilidade do TRP pode exercer efeitos limitantes na taxa de síntese de 5-HT (12,13). O TRP é hidrolisado pela ação da enzima triptofano hidroxilase (TPH) em 5-hidroxitriptofano (5-HTP), que é rapidamente metabolizado a 5-HT (26). A 5-HT é armazenada em vesículas sinápticas, nos neurônios serotoninérgicos, até a sua utilização e/ou a sua metabolização em ácido 5-hidroxiindoleacético (5-HIAA) Eventualmente, o TRP ainda pode ser convertido em melatonina, que é um hormônio sintetizado pela glândula pineal, e é um hormônio relacionado à regulação do sono em humanos.
O gene transportador de serotonina é o mais estudado no transtorno depressivo maior. Esse gene é interessante porque contém um polimorfismo que dá origem a 2 alelos diferentes (longo e curto). As pessoas geralmente têm 2 cópias de cada gene em seu DNA; portanto, uma pessoa pode ser homozigótica para o alelo longo, homozigótica para o alelo curto ou heterozigótica (1 alelo longo e 1 alelo curto). O alelo curto retarda a síntese do transportador da serotonina. Acredita-se que isso reduza a velocidade com que os neurônios da serotonina podem se adaptar às mudanças em sua estimulação. Visto que um estressor agudo aumenta a liberação de serotonina, o polimorfismo pode influenciar a sensibilidade de uma pessoa ao estresse. De fato, pessoas saudáveis ​​com o alelo curto exibem ativação exagerada da amígdala quando expostas a estímulos que evocam estresse. 14Essas pessoas também podem ter uma probabilidade maior de piorar o humor após a depleção de triptofano.
Dopamina
A dopamina é produzida por neurônios dopaminérgicos, e essa produção se dá a partir do aminoácido tirosina, como visto na imagem abaixo. A tirosina é convertida em L-DOPA, e essa é descarboxilada, formando a dopamina.
Nos terminais nervosos onde a dopamina é liberada existem transportadores de dopamina, que a capturam para ser metabolizada.
As principais enzimas que realizam essa metabolização são: a monoamino-oxidase (MAO) e catecol-O-metiltransferase (COMT).
Essa metabolização gera alguns metabólitos, o ácido-hidroxifenilacetico (ADHFA) e ácido homovanílico (AHV).
Qual a importância disso? Esse AHV no cérebro serve como índice de renovação da dopamina, ou seja, leva a informação de que a dopamina foi metabolizada então é necessário produzir mais.
O sistema de recompensa permite que nós tenhamos uma reação de acordo com um determinado estímulo, dessa forma, se algo muito bom acontece esse sistema promove motivação e prazer pela recompensa boa. O que acontece é que o indivíduo gera uma memória sobre tal recompensa, e isso posteriormente o motiva a determinada reação para “conquistar sua recompensa”. A dopamina participa desse sistema de recompensa, atuando especialmente no núcleo accumbens, que compõe a via mesolímbica. Assim, a redução da dopamina na via mesolímbica está relacionada a uma disfunção do sistema de recompensa, levando assim à depressão. Nota-se uma redução do afeto positivo, e o indivíduo apresenta humor deprimido e perda da felicidade do prazer, entusiasmo, redução da autoconfiança. O indivíduo perde o entusiasmo, se torna apático.
Noradrenalina
Os neurônios noradrenérgicos são a principal fonte de noradrenalina em nosso organismo. Ela é produzida a partir da tirosina e, após algumas reações, é, então, formada, como visto na imagem abaixo. A noradrenalina é liberada na fenda sináptica pelos neurônios noradrenérgicos e atua em receptores, promovendo assim uma estimulação simpática direta. Quando pensamos na noradrenalina liberada pelos neurônios noradrenérgicos, e que atua, ali, nos receptores pós-sinápticos, essa captura acontece principalmente pelo transportador de norepinefrina (NET) presente na membrana neuronal, seletivo para a noradrenalina, e que realiza, rapidamente, essa captura. Após ser capturada, a noradrenalina é metabolizada, principalmente, pela enzima MAO (monoamino-oxidase), uma enzima que realiza metabolismo de catecolaminas e que está presente, principalmente, nas terminações nervosas noradrenérgicas. O produto final da degradação é o 3-metoxi-4-hidroxifenilglico e esse, após ser conjugado, é liberado pela urina sob a forma de ácido vanilmandélico (VMA). A queda de noradrenalina nas terminações nervosas cerebrais pode ser a responsável por quadros depressivos. Quando o neurotransmissor que se encontra reduzido é a noradrenalina, algumas linhas de tratamento para depressão envolve a inibição do transportador de norepinefrina: o NET. Ao ser inibido, a recaptação neuronal não acontece e, assim, o efeito não é finalizado, pois a noradrenalina permanece na fenda sináptica, interagindo com os receptores.