BENZO E BARBITÚRICOS

Prévia do material em texto

Ana Júlia Melo MED 101 
Farmacologia
Benzodiazepínicos: 
Brasil é o pais que mais se prescreve benzodiazepínicos. 
· Sintetizado acidentalmente em 1961, clordiazepóxido foi o primeiro, hoje em dia não se usa mais.
· Estrutura de sete átomos unidos a um anel aromático com quatro grupos principais que podem ser substituídos
· Atualmente cerca de 20 compostos disponíveis, clonazepan, diazepan ,midazolan, bromazepan,alprazolan... o que varia entre eles é basicamente o tempo de ação. 
· Rivotril ( clonazepan) é o benzo de maior tempo de meia vida, cerca de 60h. 
Mecanismo de ação: 
· Elas se ligam ao receptores GABA, são receptores inibitórios no SNC, os receptores GABA quando são ativados “desligam” os neurônios. 
· Ligam-se aos receptores GABA
· Medeiam a resposta sináptica inibitória produzida pela atividade dos neurônios GABAérgicos
· Potencializam a resposta ao GABA, facilitando a abertura dos canais de cloreto ativados pelo GABA. Quando o benzo se liga ao receptor GABA, abrem canais que permitem a entrada nos neurônios de íons cloreto, este tem carga elétrica negativa então ele negativa ainda mais a célula, tornando ela hiperpolarizada, causando sedação,ansiolítico,anticonvulsivante,relaxamento muscular. 
· Ligam-se a um sitio regulador no receptor distinto do sitio de ligação do GABA
· Aumenta mais a transmissão nos neurônios GABAérgicos do que o próprio GABA sozinho .
 
Observar na figura que, o benzodiazepinico sozinho o canal de cloreto fechado, quando o GABA e o benzodiazepinico seligam juntos ao receptor, abrem o canal de cloreto, o benzo agoniza o canal GABAérgico.
O receptor GABAérgico tem sitio de ligação para varias drogas. 
Efeitos farmacologico: 
· Redução da ansiedade e agressividade
· Sedação e indução do sono
· Redução do tônus muscular e da coordenação ( ex: paciente com hérnia de disco, contratura da musculatura, a melhor droga para isso é benzodiazepnico)
· Anticonvulsivante.
Farmacocinética: 
· VO e IV.IM tem absorção lenta ( não deve ser usado)
· São bem absorvidos por via oral, em geral com concentração máxima em torno de 1 h
· Ligam-se fortemente as proteínas plasmáticas.
· Acumulam-se gradulamente na gordura corporal, fenômeno de redistribuição.
· São metabolizados excretados conjugado a glicuronídeo na urina
· Vários são metabolizados em nordazepam ( N-desmetildiazepam-meia vida de 60 horas{ efeito cumulativo}) 
Triazolam já saiu do mercado, ele era o benzodiazepínico de tempo de ação mais curto, isso gerava efeito paradoxal importante, ao invés de acalmar, ele agitava. 
Alprazolam frontal
Midazolam durmonide
Clonazepam rivotril. 
Lorazepam lorax, ele não sofre metabolismo hepático, ele é diretamente combinado com o acido glicurônico e é eliminado na urina. É o medicamento que da para fazer em paciente que tem insuficiência hepática. 
	
O zolpidem não é um benzo, é irnidazopiridina. Atualmente o midazolam é o benzo de menor tempo de meia vida, é de curta duração, é ideal para fazer sedações rápidas, colonoscopia, endoscopia. 
Obs: Drogas que tem o tempo de meia vida muito longo, como o clonazepam( rivotril), o uso crônico leva a uma fase de equilíbrio, a dose que reponho todo dia vai manter sempre a dose continua , para acabar o efeito demoraria 3 dias, “ todo dia o efeito cai um pouquinho, mas a dose do dia faz manter o nível sérico. Intervalo vale pico, é o tempo de maior dose do fármaco e menor dose do fármaco, ao longo do dia o intervalo vai se tornando menor, ate que com o passar dos dias atinge o equilíbrio. 
Uso clinico: 
· Trantornos de ansiedade (ISRS são as drogas para manutenção)
· Agorofobia, todas as fobias.
· Síndrome de abstinência
· Pré medicação anestésica
· Anestesia geral
· Distúrbios convulsivos (fase aguda diazepam, fase crônica clonazepam – rivotril)
· Epilepsia
· Transtorno do movimento
· Relaxamento muscular esquelético ( tétano) 
· Insônia
Os benzodiazepínicos tem interação com álcool. 
O benzo não pode fazer em receita eletrônica. 
Antagonistas dos benzodiazepínicos: 
· Flumazenil, a grande indicação é reverter o efeito do benzo, ex: acabou a cirurgia, faz o flumazenil para acordar.
· Descoberto em 1981
· Ansiogênico e pró convulsivante. 
Mecanismo de ação do flumazenil: 
· Ele se liga com alta afinidade a locais específicos no receptor GABAa
· Antagonizam competitivamente a ligação e os efeitos dos BZD e de outros ligantes
· É administrado por via venosa.
· Tentativa de suicídio por BZD, faz flumazenil, 1ml na hora, acorda na hora. “expulsa o BZD do receptor, se liga com alta afinidade e faz efeito na hora”. 
O tempo de duração do flumazenil é menor que o tempo de duração de todos os BZD, o flumazenil depois de um tempo pode se desligar do receptor e o BZD volta a se ligar. O efeito dele, dura em torno de 2 h.
Uso clinico: 
· Utilizado para reverter a ação sedativa em anestesia e no tratamento da superdosagem aguda
· Atua rapidamente, mas o efeito dura cerca de 2 h, podendo haver retorno da sonolência.
· É utilizadoo no tratamento de pacientes comatosos com suspeita de superdosagem de BZD, mesmo sem confirmação.
· Podem apresentar convulsão, o BZD aumenta o limiar convulsivante, o flumazenil diminui esse limiar facilitando o aparecimento de uma crise convulsiva. 
Efeitos adversos dos benzodiazepínicos:
Toxicidade aguda:
· Usualmente a superdosagem é menos perigosa do que com outros agentes ansiolíticos/hipnóticos.
· São frequentemente utilizados em tentativas de suicídio (vantagem dos benzodiazepínicos- são mais seguros)
· Causam sono prolongado sem depressão grave da função respiratória ou cardiovascular
· Associado a outros depressores do SNC como álcool podem ser fatais
· Há um antagonista eficaz flumazenil os efeitos de uma super dosagem podem ser neutralizados. É feito em bolus. 
· Obs: os barbitúricos podem causar depressão respiratória, os BZD não. 
· Sozinho o BZD não é fatal, mesmo com super dosagem. O que pode ser fatal é a associação em super dosagem de um BZD com anti-histamínico. 
Efeitos colaterais durante o uso: 
· Sonolência
· Confusão
· Amnésia
· Comprometimento da coordenação
· Interação e potencialização com álcool
· Duração prolongada de muitos BZDs
· Comprometimento do desempenho no trabalho e da capacidade de dirigir. 
Tolerância e dependência:
· Aumento gradual da dose necessária para produzir o efeito desejado e dependência – ocorre com todos os BZD
· Principal desvantagem dos BZD
· A tolerância e dependência são menores do que com outros sedativos mais antigos como os barbitúricos. Todos os BZD causam o mesmo grau de dependência, essa é a principal desvantagem deles.
· Parece ocorrer por alteração na conformação do receptor
· Interrupção de tratamento deve ser com redução progressiva da dose
· Síndrome de abstinência
· A dependência “psicológica”-efeitos de abstinência são muito mais comuns em humanos que animais. 
Efeito paradoxal: 
· São raros
· Menos de 1%
· Reações de desinibição ou descontrole
· Pesadelos, ansiedade, irritabilidade, taquicardia,sudorese,euforia,inquietação,sonambulismo,alucinações,ideação suicida
· Mais comum com triazolam-retirado do mercado. 
· Não da para prever quem é o paciente que terá efeito paradoxal do BZD. 
· Tratar com antipsicótico (atuam em outro receptor que não o GABA)
· O BZD tem um efeito residual no dia seguinte muito forte, a pessoa acorda “ressaqueado” 
Zolpidem: 
· Sedativo não hipnotico
· Não benzodiazepínico
· Imidazopiridina 
· Apesar de se ligar no mesmo receptor GABAérgico não é BZD. 
· Stilnox é o nome comercial mais comum dessa droga. 
· É feito oral ou sublingual. 
Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos: 
· Agonista sobre o receptor GABAa
· Ações sedativas fortes
· Ação anticonvulsivante fraca
· Sem ação ansiolítica
· Não produz tolerância ou dependência (1%)
· Diminui a latência do sono e prolonga o tempo de sono, serve para tratar a insônia inicial, medial e terminal. 
· Baixa incidência da sedação diurna ou residual e de outros efeitos colaterias
· Overdose de zolpidem não produz depressão respiratória. 
· Acorda “zerado”. 
Farmacocinética:· VO e SL 
· É prontamente absorvido pelo TGI
· Metabolismo de 1ª passagem
· biodisponibilidade de 70%, diminui na presença de alimentos
· Convertido a produtos inativos no fígado
· Meia vida de 2 h. 
· O zolpidem é para ser usado na cama, devido a absorção rápida. 
Barbitúricos: 
· É uma classe em desuso
· Foram descobertos no inicio do século XX
· Centenas de compostos produzidos e testados
· Ate a década de 1960 foram os principais agentes de uso clinico como hipnótico e sedativos
· Foram em grande parte substituídos por BZD muito mais seguros .
· Hoje só tem 2 barbitúricos em uso ( fenobarbital-gardenal e tiopental –é basicamente um anestésico geral)
· Causam depressão respiratória e cardiovascular, por isso foram muito deixados de usar. 
Por que estão em desuso? 
· Todos os barbitúricos exercem atividade depressora no SNC
· Morte de depressão respiratória e cardiovascular em grandes doses
· Alguns poucos agentes ainda utilizados como anticonvulsivante fenobarbital e como anestésico IV tiopental.
Mecanismo de ação: 
· Agem por todo o SNC
· Suprimem as respostas polissinápticas
· A facilitação no transporte de íons é inibida e a inibição se intensifica
· A inibição pode ser pós sináptica ( cerebelo e córtex) ou pré sináptica ( medula)
· A inibição se intensifica principalmente onde a neurotransmissão é mediada pelo GABA.
	
 
Age no receptor GABAérgico porem em um sitio diferente, este age dentro do canal, abrindo o canal de cloreto , o fato dele agir em um local diferente do BZD ele não tem o efeito antagonizado pelo Flumazenil, é mais depressor que o BZD e não tem droga antagonista. 
O uso em altas doses, é muito mais preocupante que o BZD, necessita de internação na terapia intensiva, quando não precisa intubar, colher gasometria... 
Uso clinico:
· Insônia 
· Convulsões
· Sedação pré operatória
· Anestesia
· Epilepsia
O uso clinico é igual para os BZD, porem cada vez mais substituído por ele. 
 Efeitos adversos: 
· Sonolência
· Depressão do SNC
· Alterações do humor
· Comprometimento de habilidades motoras e do julgamento
· Vertigem,náuseas,vomito e diarréia
· Euforia diurna
· Interações medicamentosas-álcool,anti-histamínicos,IMAO.
· O período sem a cobertura da meia vida da droga, paciente pode ficar agitado e nervoso.