Homeostasia da Glicose

Prévia do material em texto

Homeostase da glicose
- células B pancreáticas: centro do processo homeostático -> ajusta a quantidade
de insulina secretada precisamente a glicose ingerida, promovendo a captação de
glicose após as refeições e regulando a sua liberação pelo fígado no estado de
jejum
- as células beta pancreáticas estão localizadas nas ilhotas de langerhans no
pâncreas; esse órgão inicia sua formação a partir de um primeiro
brotamento dorsal e um segundo ventral do intestino primitivo entre a
quarta e a sétima semana do desenvolvimento
- no estado de jejum as demandas energéticas do organismo são mantidas pela
oxidação de ácidos graxos e pela liberação de glicose pelo fígado através da
gliconeogênese e da glicogenólise
- gliconeogênese: conversão de lactato, alanina e glicerol em glicose
- a insulina inibe a produção de glicose hepática, enquanto que o glucagon
promove esse processo
- a secreção de insulina é estimulada pela ingestão de comida, pela absorção de
nutrientes, por níveis elevados de glicose circulante (glicemia)
- esse hormônio promove o anabolismo de glicose, lipídios e proteínas
- além da glicose, hormônios insulinotrópicos liberados pelo trato
gastrointestinal (como as incretinas) e vias autonômicas neurais promovem a
liberação de insulina
- peptídeos insulino trópicos: GIP e GLP-1 -> secretados de acordo com a
quantidade de nutriente ingerido -> promovem o ajuste da insulina
liberada para a necessidade real de insulina
- a insulina é sintetizada como uma cadeia polipeptídica única a qual é processada
primeiro para proinsulina (com remoção do peptídeo sinal) e depois há a
ligação entre a porção A e B por ligações dissulfídicas e depois a clivagem do
peptídeo C que também é liberado com a insulina
- no citoplasma de células beta, moléculas de insulina são coordenadas
por íons de zinco formando hexâmeros (faz com que a metabolização de
glicose seja mais lenta)
Secreção de insulina
- glicose -> principal secretagogo
- a glicose entra nas células por difusão facilitada por transportadores do tipo
GLUT na direção a favor do seu gradiente de concentração
- ação da glicoquinase diminui a concentração de glicose
intracelular e facilita sua entrada
- O Glut2 é o das células beta pancreáticas
- O GLUT4 é um transportador que fica armazenado nas vesículas
intracelulares e a sinalização da glicose promove sua mobilização para
membrana -> aumenta sensibilidade daquele tecido a glicose (tecido
adiposo e músculo)
- A glicose entra nas células beta pancreáticas pelo transportador de glicose
GLUT 2. A metabolização de glicose leva a aumento na concentração de ATP
intracelular, o que age inibindo canais de potássio. O canal de potássio se fecha,
aumentando a carga positiva dentro da célula, levando a uma despolarização
da membrana; isso leva a abertura de canais de cálcio voltagem dependentes e
o influxo de cálcio promove a exocitose dos grânulos e insulina
- adenilato ciclase promove a geração de cAMP que a ativa a proteoquinase A
(PKA)
- a fosfolipase C aumenta IP3 e diacilglicerol, que ativa a PKC
- a fosfolipase A2 (PLA2) aumenta formação do ácido araquidônico que da
origem as prostaglandinas que inibem a secreção de insulina, e aos
leucotrienos, que as estimulam
- a fosfolipase D leva a composição de ácido fosfatídico, que facilita a entrada
de cálcio pela membrana por desenvolver atividade ionófora
- PKA e PKC -> possivelmente sensibiliziam os canais de cálcio voltagem
dependentes
- IP3 -> provoca abertura de canais de cálcio do RE -> facilita interação do
cálcio com a calmodulina
- calmodulina ativa uma proteinoquinase dependente de calmodulina
- PK dependente de CaM, PKC e PKA induzem fosforilação de
componentes do citoesqueleto -> exocitose de insulina
- incretinas e alguns medicamentos também promovem a secreção de insulina
- hormônios gastrointestinais (GLP-1, GIP, secretina, colecistoquinina,
gastrina) -> aumento da secreção do hormônio logo depois da ingestão do
alimento, antes mesmo de sua absorção
- aminoácidos são importantes para o processo de secreção de insulina pelas
células B, assim como os ácidos graxos
ácidos graxos, depois de um tempo, passam a ser tóxicos para a
células beta -> lipotoxicidade
- Acetilcolina (secretada pelo sistema parassimpático) via M3 pode ativar receptores
que promovem também a excreção de insulina
- Epinefrina circulante e a norepinefrina secretada pelas terminações nervosas
adrenérgicas inibem a secreção de insulina por ativar uma proteína Gi ->
inibição da AC -> inibe adenilato ciclase
- Aumento do AMPc -> inibição do canal de potássio
- Somatostatina inibe glucagon e insulina
- contrarreguladores da insulina: glucagon, catecolaminas, cortisol, GH
Secreção é bifásica
- primeira fase: liberação rápida do hormônio já armazenado nas células beta
- segunda fase: liberação tardia -> liberação continuada e nova síntese de
insulina
Receptor de insulina
- expresso em todos os tipos celulares
- receptor tirosina quinase com homologia ao receptor de IGF-1
- subunidades alfa e beta (produtos de um único gene) ligados por ponte
dissulfeto
- duas cadeias alfa extracelulares que possuem domínio para ligação de
insulina
- duas cadeias beta que atravessam a membrana
- subunidade beta: atividade tirosina quinase intríseca
- sem ligante
- subunidade alfa inibe a ação da subunidade beta
- com ligante
- ativação do receptor -> cada subunidade beta transfosdorila a outra e
autofosforila em sitios específicos desde a região mais próxima a membrana
até a cauda intracelular do receptor
- ativação do receptor -> transdução de sinal -> fosforilação de proteínas
intracelulares
- o receptor de insulina fosforila a IRS (IRS 2 é a mais importante) -> cria locais
de reconhecimento para moléculas contento domínios com homologia a Src 2
- PI 3-quinase
Os tecidos críticos para regulação da glicemia são o fígado, músculo esquelético e tecido
adiposo -> efeito de baixar a glicemia (níveis circulantes de glicose)
Diabetes
- falha na manutenção da homeostase de glicose sanguínea
- Diabetes melito tipo 1: insuficiência secretória de insulina geralmente causada
por destruição autoimune das células beta
- anticorpos contra antígenos da ilhota (insulina e GAD)
- mais frequente em jovens
- Diabetes melito tipo 2: resistência a ação da insulina pelos tecidos alvos
- Existem também outros tipos, como o MODY e o diabetes gestacional
- Aspecto metabólicos do diabetes
- diabéticos possuem uma maior produção hepática de glicose mesmo
após as refeições quando a glicemia tende a se eleva
- possuem uma menor utilização de glicose no músculo mesmo com
elevações nos níveis plasmáticos de insulina
- possuem maior liberação de glucagon mesmo com a glicemia pós
prandial
- possuem um pico menor de insulina e uma liberação mais prolongada
desse hormônio
- possuem maior lipólise no tecido adiposo mesmo com níveis mais altos de
insulina plasmática
Tratamento do diabetes
- estilo de vida, exercícios e medicação
- existem condições que podem alterar os padrões de tratamento, como uma
dislipidemia, hipertensão e obesidade
- além disso, existem várias complicações que podem ser causadas por diabetes,
como a retinopatia, neuropatia, nefropatia, doença cardiovascular, etc.
- Diabetes tipo 1
- reposição de insulina
- é essencial que a dose de insulina e calorias ingeridas correspondam
- Diabetes tipo 2
- abordagem clássica: manejo em etapas
- 1º passo: encorajar o paciente a reduzir a hiperglicemia através de
combinação de dieta e exercício seguida de um agente antidiabético oral na
monoterapia
- se o controle glicêmico continua insatisfatório, são administrados
gradualmente outros agentes orais seguidos por insulina quando necessário
Insulinoterapia
- mimetiza a ação do hormônio de insulina, diminuindo a glicemia por ação via
receptor de insulina
- no diabetes tipo 1 a liberação de insulina não existe, e nesse caso o objetivo da
insulinoterapia é simular a curva de secreção do indivíduo normal, mantendo a dose
basal de insulina e estimular a captação pós-prandial- geralmente administrado por injeções subcutâneas de insulina ou análogos
Nome Duração de ação Mecanismo
Insulina regular Ação curta Solução de zinco
cristalinas em pH neutro
Solução aquosa em pH
neutro
O agregado diminui a
velocidade de absorção
Lispro, Aspart, Glulisina Ação curta (muito mais
rápidas que a regular)
mesmo que regular
Lispro - inversão do B28 e
B29
Aspart - prolina por
espartado -> reduz
autoassociação = ação
mais rápida
Glulisina - B29 por ácido
glutâmico + B3 por lisina =
reduz autoassociação e
melhora dissociação em
monômeros
NPH, Determir Ação intermediária Suspensão de zinco com
protamina em tampão
fosfato (NPH) ou tampão
acetado (determir)
Determir - possui
miristoilação da lisina e não
tem B30
- diminui risco de
hipoglicemia noturna
- possui ligação a
albumina -> retardo
na absorção, ação e
clearance
Glargina Ação prolongada Solução; tem pH ácido
- possui dois resíduos
a mais de arginina e
uma troca por glicina
- aumento do pKa, o
que reduz
solubilidade no pH
fisiológico, reduzindo
absorção
- tem ação prolongada
- mimetiza insulina
basal
Degludeca Ultralenta Ativa em pH fisiológico
formando multihexâmeros
- possui conjugação
com ácido
hexadecanoidóico
na posição B29
- forma complexos
multi-hexâmeros,
retardando a
absorção
- se liga a albumina
- o resultado é um
efeito prolongado de,
geralmente, mais de
24h
- causa uma
hipoglicemia menos
severa que a
glargina
- Insulina de curta duração são administradas antes das refeições
- Uma única injeção de insulina de longa duração é suficiente para manter a
euglicemia
- Efeitos adversos
- lipodistrofia (atrofia ou hipertrofia) no local de administração
- hipoglicemia -> tratar com carboidratos
Anti-hiperglicemiantes
Classificação Fármacos Mecanismo de ação
Fármacos que aumentam a
secreção de insulina
Sulfonilureias
Glinidinas
Se liga a subunidade
SUR1 Sulfonamidas:
inibindo o canal de potássio
-> despolarização da
membrana -> abertura do
canal de cálcio -> exocitose
de insulina
- 1ª geração:
tolbutamida
- 2ª geração:
glibenclamida
- maior
afinidade por
SUR1,
menores
doses para
atingir o
mesmo efeito
hiperglicemia
nte
Provoca ganho de peso e
pode causar hipoglicemia
- cuidados com idosos
com
comprometimento
renal
Glinidas
- repaglinida e
nateglinida
- são secretagogos
com as
sulfoniluréias, porém
não relacionadas
estruturalmente
- menos potente e tem
início e término de
ação rápidos
- utilizadas para
reduzir glicemia
pós-prandial
Fármacos que diminuem
produção hepática de
glicose
Biguanidas (Metformina) Metformina
- primeira linha de
tratamento do
DMT2
- não causa aumento
de peso, algumas
pessoas perdem
peso
- entram na célula
pelo transportador
Oct1 no hepatócito,
entra na
mitocôndria e inibe
o complexo
transportador de
elétrons,
diminuindo a
concentração de
ATP
- Há um aumento do
AMP cíclico, o que
ativa a AMPK ->
ativa fatores de
transcrição (CBP e
CRTC2) que
diminui a
expressão de
genes da
gliconeogênese
- promove o aumento
do lactato (pode
causar acidose
lática)
- diminui a produção
de glicose hepática
Tem baixa ligação a
proteínas plasmáticas,
sendo excretada inalterada
na urina
Fármacos que reduzem a
resistência à insulina
Tiazonelidionas -
Glitazonas (Pioglitazonas)
Atividade depende da
presença de insulina
Usados em monoterapia
ou em associação com
metfformina, sulfonilureia
ou insulina
Agonistas do receptor
nuclear PPARg (também
no PPARa)
- a ação primária
desses fármacos é
na regulação da
transcrição gênica
de genes
relacionados ao
metabolismo de
glicose e lipídico e
na diferenciação de
adipócitos
Age na transcrição de genes
que promovem a
diferenciação de
adipócitos e a síntese de
triglicerídeos
- promove captação
de ácidos graxos e
glicose e
armazenamento
(aumento da
lipogênese)
- diminui produção
hepática de glicose
- aumenta a
sensibilidade à
insulina no
músculo
Tem grande ligação a
proteínas plasmáticas ->
grande meia vida e efeito
prolongado
Metabolização hepática
Ganho de peso, edema e
aumento de pós carga,
hepatotoxicidade
Fármacos que retardam a
absorção pós-prandial de
glicose
Inibidores da
alfa-glicosidade
(acarbose)
Inibe enzimas presentes
no intestino que
transformam carboidratos
complexos em glicose
- age diminuindo a
glicemia pós-prandial
São pouco absorvidos (a
ação é na borda de escova
do estômago)
Terapia adjuvante no
tratamento do DMT2 -> não
interferem na glicemia de
jejum (baixo risco de
hipoglicemia)
Efeitos adversos podem
levar a resistência do
paciente frente ao
tratamento
- flatulência, diarréia,
distensão abdominal
Fármacos que mimetizam
incretinas (único injetável)
Análogos que GIP-1
(Exenatida, Liraglutida)
Incretinas promovem a
secreção de insulina
pouco antes da ação da
glicose -> é por isso que a
glicose oral produz maior
secreção de insulina do que
a administrada por via
intravenosa
Age nas células beta
pancreáticas via receptor
acoplado a proteína G =>
aumento de AMPc ->
exocitose de insulina
São metabolizados por
DDP4
Liraglutida: tem maior tempo
de ação pois tem uma
cauda de ácido graxo que
promove ligação à albumina
Exenatida: menor tempo de
ação, não é metabolizado
pela DDP-4,é um homólogo
de GLP-1
- permitido para
monoterapia
GIP não é efetivo em
portadores de diabetes tipo
1
Administração parenteral ->
injeção subcutânea (antes
das refeições)
Causa intolerância
gastrintestinal, geralmente é
para terapia adjuvante
Fármacos que inibem a
dipeptidilpeptidase (DDP-4)
Vildagliptina,
Saxagliptina, sitagliptina
Enzima localizada no lado
luminal das células
endoteliais capilares que
metaboliza as incretinas
- agem inibindo essa
enzima -> aumenta
incretinas
Aumento de GLP-1 e GIP ->
aumento da secreção de
insulina dependente de
glicose oral
- reduz secreção de
glucagon
- diminui o apetite
Fármacos que inibem o
cotransportador de sódio
e glicose tipo 2 (SGLT-2)
Canaglifozina,
Dapaglifozina,
Empaglifozina
Aproximadamente de 180g
de glicose são reabsorvidos
por dia nos tubulos renais
- mais que isso:
glicosúria renal
Sódio/Potássio ATPase
promove energia para a
entrada de glicose
Transportador SGLT
promove entrada de glicose
nas células e passagem de
glicose para o sangue
Inibição dessas enzimas
evita a reabsorção de
glicose
- aumenta glicosúria
e natriurese
- melhora
glicotoxicidade
- aumenta
sensibilidad
e a insulina
e secreção
nas células
beta
- diminui o risco de
hipoglicemia
Aumento do risco de
infecções genitais e do
trato urinário