Farmacologia - Volume de distribuição do fármaco

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FARMACOLOGIA Bruna Mello
Odonto 2020.1
Volum� d� distribuiçã� d� fármac�
É o volume de líquido necessário para conter
a quantidade total (dose) do fármaco no
corpo, na mesma concentração presente no
plasma Cp (concentração do fármaco no
plasma).
Avalia a extensão da distribuição da
substância ativa, além do plasma.
Vd: dose/Cp
- tamanho da partícula;
- grau de ionização;
- via de administração;
- lipossolubilidade;
- hidrossolubilidad.e
- Se o plasma possuir uma concentração
plasmática alta,o volume de distribuição vai
ser baixo (o espalhamento do fármaco foi
pequeno)
- Quando Vd é pequeno, a captação pelos
tecidos é limitada, já valores elevados para
Vd, indicam uma ampla distribuição para
todos os tecidos.
Diferenç� entr� home� � mulhe�
- Quantidade de água corporal varia
dependendo do sexo e da quantidade de
tecido adiposo;
- Quantidade de água inversamente
proporcional a quantidade de gordura;
- Mulheres: menor porcentagem de
água/maior porcentagem de gordura (água:
50%; homens magros 70% volume de água);
- A capacidade do sangue e dos vários órgãos
e tecidos do corpo em captar e reter um
fármaco depende tanto do volume (massa) do
tecido, da perfusão sanguínea e da densidade
de locais de ligação específicos e
inespecíficos para o fármaco nesse tecido
particular;
Redistribuiçã�
- A cessação do efeito farmacológico depois
da interrupção do uso de um fármaco em
geral ocorre por metabolismo e excreção, mas
pode ser também ser causada pela
redistribuição do fármaco do seu local de
ação;
Fase de distribuição: declínio rápido
Eliminação: declínio lento
À medida que a concentração do fármaco
diminui, as forças que impulsionam a
distribuição e a eliminação do fármaco
diminui, e a quantidade absoluta de fármaco
distribuída ou eliminada por unidade de tempo
diminui.
Mei�-vid� d� eliminaçã�
- Tempo de meia-vida é o tempo necessário
para que a concentração do fármaco caia para
a metade do valor original.
Metabolism� � eliminaçã� d�� fármac��
Metabolismo: processo pela qual os fármacos
são convertidos a metabólitos por meio de
alterações químicas, geralmente sob ação de
enzimas;
- Envolve dois tipos de reações: fase I e fase
II;
- Metabolismo de 1ª passagem;
- Objetivo:
● Eliminar o fármaco (+ hidrofílico)
● Diminuir a atividade do fármaco
● Suprimir a atividade biológica do
fármaco
Fase 1:
- Oxidação, hidroxilação, desaminação,
hidrólise
- Resultam em fármacos inativos ou menos
ativos;
- Resultam em produtos, em geral, mais
reativos quimicamente, e portanto, algumas
vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que
o fármaco original;
- Preparam o fármaco para sofrer a reação de
fase II, pois o grupo introduzido na fase I atua
como ponto de ataque para o sistema de
conjugação;
- Ocorrem no retículo liso do hepatotóxico
- Grupo de enzima que farão essa reação:
● CYP1A2
* CYP: Origem humana da isoforma do
citocromo p450
1: família da isoforma
A: sub-família da isoforma
2: produto gênico individual na sub-família
- Têm a função de oxidar. A oxidação de
fármacos pelo citocromo p450 requer a
presença de oxigênio molecular, NADPH e
uma flavoproteína, além do substrato do
fármaco (DH) e da enzima p450. O efeito final
da reação consiste na adição de um átomo de
O2 à droga para formar um grupo hidroxila,
enquanto o outro átomo de oxigênio é
convertido em água;
- OBS: A enzima 3A4 é a mais expressa e
responsável pelo metabolismo de mais de
50% dos fármacos.
Fase 2: conjugação
- Os fármacos são conjugados a moléculas
pequenas e ionizáveis, como sulfatos,
aminoácidos, glicina;
- Originam conjugados mais polares que o
composto original, que, em regra geral, não
são tóxicos e são rapidamente excretados;
- Aumentam a eliminação renal do fármaco
Fatore� qu� afeta� � metabolizaçã�:
Fisiológicos:
● Espécie
● Idade
● Estado nutricional
● Genética
Estados patológicos:
● Cirrose
● Hepatite
● Insuficiência cardíaca
● Alcoolismo
Farmacológicos:
● Inibição enzimática
● Indução enzimática
Farmacogenétic�
- Estudo de como as variações genéticas
podem influenciar na resposta individual a
fármacos, ajudando a compreender porque
alguns pacientes respondem bem a
determinados fármacos e outros não, e
porque alguns pacientes requerem maiores ou
menores doses de um mesmo fármaco
Eliminaçã�
- Perda irreversível do fármaco pelo corpo
- 2 processos:
● Excreção direta (perda do fármaco
quimicamente inalterado ou de seus
metabólitos)
● Metabolismo (conversão química)
- Rins: principal via de eliminação
- Sistema hepatocelular: bile
Pulmões (gases anestésicos)
Fezes (pacientes com insuficiência renal)
Secreções (leite, suor, saliva)
● Filtração glomerular: passagem de
fármacos do sangue para a urina
● Secreção tubular ativa: secreção de
fármacos capilares peritubulares
● Reabsorção passiva e ativa:
reabsorção de fármacos lipossolúveis
● Excreção: urina
Causam uma excreção mais rápida do
fármaco:
- Aumento do fluxo sanguíneo
- Aumento da taxa de filtração glomerular
- Diminuição da ligação às proteinas
plasmáticas
o pH da urina pode aumentar ou diminuir a
eliminação dos fármacos. A urina básica é
mais fácil de ser eliminada pois é pouco
absorvida por estar na forma de anion
Excreçã� bilia� o� feca�
- Transportadores: secreção ativa
● P-gp e PRCM: fármacos lipossolúveis
anfipáticos
● MRP2: secreções metabólitos
conjugados com fármacos
● Transportadores na membrana apical
enterócitos: secreção direta da
circulação para o lúmen intestinal
● Fármacos podem ser reabsorvidos do
intestino para a circulação
Reciclagem entero-hepática: fármacos fiquem
por mais tempo
● Vantagens: ezetimiba: reduz absorção
do colesterol
● Desvantagens: aumenta efeito
colateral
Depuraçã� o� cleranc� (CL)
- A CL prediz a velocidade de eliminação em
relação a concentração do fármaco
- Se a biodisponibilidade é total:
Frequência de administração =CL x Css
css: concentração no estado de equilíbrio é
conhecida
CL: depuração do fármaco na circulação
sistêmica
Depuração: valor geralmente constante ao
longo da faixa de concentrações encontradas
na prática clínica;
- Taxa absoluta de eliminação do
fármaco é essencialmente função
linear da sua concentração
plasmática;
- Quando ocorre saturação dos
transportadores e enzimas
metabólicas: quantidade constante de
fármaco que é eliminado por unidade
de tempo.
- Para a maioria dos fármacos, a depuração é
constante ao longo da variação de
concentração encontrada em situações
clínicas (eliminação não saturável);
- A velocidade de eliminação do fármaco é
diretamente proporcional à concentração;
- Eliminação dependente de fluxo: fármacos
eliminados pelo fígado (metabolismo e
excreção na bile).
Cinética de 1ª ordem:
● Eliminação depende da concentração;
● A cada meia-vida será eliminado 50%
da concentração inicial do fármaco;
● Decaimento exponencial;
● A eliminação/depuração pode ser
estimada pelo cálculo da área sob a
curva do perfil de tempo de
concentração após 1 dose.
Cinética de Ordem zero:
● Eliminação independente da
concentração;
● Não se aplica o conceito de meia-vida;
● Precisa de altas concentrações da
droga para ter cinética zero para
saturar as enzimas e transportadores;
● Eliminação é constante
Fatore� qu� afeta� � mei�-vid�:
Efeitos sobre o volume de distribuição:
- Envelhecimento (diminuição da distribuição)
- diminuição da meia-vida, porque elimina
mais rapidamente;
- Obesidade - aumento da distribuição -
aumento da meia-vida;
Efeitos sobre a depuração:
- Indução do citocromo P450 (aumento do
metabolismo) - diminuição da meia-vida
- Inibição do citocromo P450 (diminuição do
metabolismo) - aumento da meia-vida
- Insuficiência cardíaca (diminuição da
depuração) - aumento da meia-vida
- Insuficiência hepática (diminuição da
depuração) - aumento da meia-vida
- Insuficiência renal (diminuição da depuração)
- aumento da meia-vida