Farmacocinética: Absorção e Distribuição

Prévia do material em texto

1 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 
Considerações iniciais 
 
Conceito de farmacocinética 
 Descrição quantitativa e qualitativa do que o 
corpo faz com o fármaco; 
 Descrição dos padrões temporais e 
espaciais de um fármaco no organismo. 
Alvos da farmacocinética 
1. Absorção; 
2. Distribuição; 
3. Metabolismo (biotransformação); 
4. Eliminação/ excreção. 
Efeitos 
 Efeito antipirético/ antitérmico: Inibe o 
mecanismo que eleva a temperatura 
corporal. Utilizado para combater febre. 
 Efeito anestésico: Impede a transmissão de 
sinais entre uma parte específica do corpo 
e o cérebro e inibe a transmissão de 
impulso nervoso para o cérebro. 
 
 Efeito anti-inflamatório: Inibe a ação da 
enzima COX, a qual permite o aumento da 
produção de prostaglandina, responsável 
pelo surgimento do quadro inflamatório. 
 
Absorção 
 Processo no qual um fármaco se move do 
local onde foi administrado até a corrente 
sanguínea. 
OBS: Medicamentos intravenosos não são 
absorvidos, pois vão direto para corrente 
sanguínea. 
Fatores que influenciam na 
absorção 
 Características do órgão: 
 Superfície de absorção (⬆ superfície de 
absorção, ⬆ absorção); 
 Vascularização (⬆ vascularização, ⬆ 
absorção); 
 pH (⬆pH, ⬆ absorção). 
 
 
2 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
PAPEL DO TGI: 
Estômago: 
-Seu papel é reduzir os alimentos ao “quimo”, 
transferindo-os ao duodeno em velocidade 
constante; 
-Mínima superfície de absorção (menor no 
jejum); 
-Menos vascularizado; 
-pH baixo (muito ácido, limitando a absorção de 
alguns fármacos); 
-Tempo de esvaziamento mais rápido. 
Intestino delgado: 
-É a zona preferencial de absorção; 
-Maior superfície (microvilosidades e 
vilosidades); 
-Muito vascularizado; 
-pH entre 5 e 8; 
-Tempo de esvaziamento mais devagar (mais 
rápido durante o jejum). 
OBS: O muco dificulta a absorção. 
OBS: Alguns medicamentos irritam o TGI, por 
isso é indicado ingerir depois de refeições 
 
 
 Mecanismos de transporte: 
 Processos passivos: 
 Não há interferência ativa das 
membranas; 
 Não há gasto de energia; 
 Mais fácil de ocorrer; 
 Difusão simples: Mecanismo mais 
comum. Os medicamentos 
hidrossolúveis atravessam as 
membranas através de canais ou 
poros aquosos, enquanto os 
lipossolúveis atravessam facilmente 
a maioria das membranas biológicas 
sem precisarem de um canal, 
devido a sua solubilidade na 
bicamada lipídica. 
 Processos ativos: 
 Há interferência ativa das 
membranas e/ou gasto energético. 
 Definem qual será o tipo de absorção 
do fármaco. 
 Características do fármaco: 
 Coeficiente de partição: Relação de 
solubilidade (se o fármaco é lipossolúvel 
ou hidrossolúvel). 
OBS: ⬆ coeficiente de partição ⬆ lipossolúvel o 
fármaco é. 
 
3 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 Lipossolubilidade: Melhor para absorção. 
 Ionização –pH/pKa: Forma molecular do 
fármaco é mais lipossolúvel, facilitando a 
absorção. Enquanto o fármaco ionizado 
vai estar com cargas elétricas e é mais 
hidrossolúvel, dificultando a absorção. 
 Massa molecular: É o tamanho do 
fármaco. Fármacos grandes tem 
dificuldade de passar pelas membranas 
celulares. Quando menor a massa 
molecular, melhor a absorção. 
 Biodisponibilidade: 
 Fração da dose que atinge a circulação 
sistêmico de forma intacta após a 
administração. 
 Metabolismo pré-sistêmico: Fármaco vai 
para o fígado ou pulmão antes de ir 
para circulação sistêmica. Isso diminui a 
biodisponibilidade do fármaco. 
 Circulação enterro-hepática: Conjugados 
hidrofílicos de fármacos são 
concentrados na bile e transportados 
ao intestino, onde são metabolizados. 
Depois, os fármacos retornam à forma 
ativa, a partir da hidrólise de 
glicuronídeo, e podem ser reabsorvidos. 
Distribuição 
 Processo pelo qual um fármaco, 
reversivelmente, abandona o leito vascular e 
entra nos tecidos, ou seja, sai dos vasos e 
vai para os tecidos e órgãos. 
 Depende de alguns fatores: 
1. Taxa de perfusão dos órgãos: 
Quantidade de fluxo sanguíneo que 
chega em determinado tecido. 
 ⬆ taxa de perfusão, ⬆ a 
distribuição dos fármacos. 
 Ex de órgãos com perfusão alta: 
Cérebro, rins e fígado. 
2. Permeabilidade capilar: 
 Estruturas dos capilares: Capilares 
com junção/ fenestra mais 
estreita dificulta a distribuição. 
 Ex local com junções estreitas: 
capilar cerebral. 
 Ex local com junções largas: Células 
endoteliais do fígado. 
3. Características do fármaco: 
 Tamanho: Moléculas menores se 
distribuem mais facilmente. 
 Peso molecular: Alto peso molecular 
dificulta atravessar as membranas. 
 Lipossolubilidade: Lipossolúveis tem 
facilidade de passar pelas 
membranas celulares. 
⬆ lipossolubilidade ⬆ distribuição 
 Grau de ionização: Moléculas não 
ionizadas (forma molecular) são 
mais apolares e se distribuem mais 
facilmente. 
 Relação pH do meio/pKa da 
molécula: 
4. Taxa de ligação as pp (Proteínas 
plasmáticas): 
 Essas proteínas sequestram os 
fármacos de forma não-difusível 
(devido a elevada MM do complexo), 
 
4 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
retardando sua transferência para 
fora do compartimento extra-
vascular (reserva); 
 Afinidade do fármaco pela 
proteína; 
 Principais proteínas: 
 Albumina: Se liga 
preferencialmente a fármacos 
ácidos (diazepam, aines, 
penicilina); 
 Alfa1-Glicoproteína Ácida (GP); 
Beta-globulina 
Lipoproteína: Se ligam 
preferencialmente à fármacos 
básicos (anestésicos locais, 
beta-bloqueadores, amitriptlina). 
OBS: Somente o fármaco livre está disponível 
para atuar no alvo (tecidos), assim como sofrer 
processos de biotransformação e excreção do 
organismo. 
 Fatores que determinam a 
quantidade de ligação do fármaco 
às proteínas: 
 Concentração das proteínas 
plasmáticas: 
 Concentração molar da 
proteína; 
 Número de sítios de ligação 
por proteínas. 
 Força de ligação/afinidade: 
 Constante de associação 
(K1/K2). 
 Concentração do fármaco livre: 
 Natureza química do 
fármaco 
(ácido/base/neutro). 
OBS: Fármaco livre é o fármaco que exerce 
função terapêutica. 
5. Volume aparente de distribuição (Vd): 
 É o volume necessário para 
solubilizar a dose do fármaco (Q) na 
mesma concentração detectada no 
plasma (Cp); 
 ⬆ concentração plasmática, ⬇ 
volume de distribuição. 
 Informa se o fármaco está em 
maior concentração no plasma ou 
nos tecidos. 
 Volume de distribuição alto = 
fármaco em maior quantidade nos 
tecidos 
 
Imagem: Disputa por proteína plasmática: Tipo 
de interação medicamentosa 
 Situação 1: Fármaco administrado de forma 
isolada dentro da sua margem terapêutica. 
 Situação 2: Foi administrado o fármaco 
amarelo junto com o verde. O fármaco 
amarelo se liga a mesma proteína 
 
5 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
plasmática do fármaco verde, disputando o 
mesmo sitio de ligação. Porém o fármaco 
amarelo tem maior afinidade pela a proteína 
e a maior parte de sua fração se liga a ela, 
se tornando parcialmente inativo e não 
conseguirá exercer função terapêutica 
eficaz. 
Desse modo, o fármaco amarelo deslocada 
o fármaco verde, deixando ele com uma 
maior concentração de seu fármaco livre 
(podendo ter toxidade), porém ele estará na 
sua forma ativada e pode exercer sua 
função terapêutica eficaz caso ele tenha 
um volume de distribuição alto (ou seja, tem 
alta afinidade pelo tecido, conseguindo 
entrar mais facilmente nele), correndo risco 
de causar toxidade. Caso o fármaco esteja 
livre e tenha uma afinidade pequena pelo 
tecido, provavelmente ele será eliminado, 
pois não irá conseguir exercer sua função 
terapêutica de maneira eficaz. 
Eliminação: biotransformação 
(metabolismo) e excreção 
 Processo no qual o organismo promove a 
remoção do fármaco; 
 Excreção: Remoção de uma substância na 
sua forma inalterada. Saída irreversível do 
fármaco do organismo; 
 Metabolismo/biotransformação:Conversão 
enzimática de um composto em seus 
metabólitos. 
Biotransformação 
 Alterações químicas em compostos, 
causadas por reações bioquímicas que 
geram metabólitos. 
 Funções: 
 Inativar um fármaco e finalizar sua 
atividade biológica; 
 Tornar um fármaco adequado para 
excreção do corpo; 
 Ativar um pró-fármaco. 
 Metabolização geralmente inativa o fármaco 
(com exceção do pró-fármaco) 
 Órgãos metabolizadores (boa perfusão e 
grande quantidade e variedade de enzimas) 
 O fígado é o principal metabolizador; 
 Excreção in natura: 
 Não é biotransformado, não sofre 
metabolização; 
 Moléculas suficientemente polares nos 
fluidos corporais. 
 Metábolitos: Moléculas precisam ser 
metabolizadas em estruturas mais polares. 
OBS: Composto muito lipossolúvel, tende a ser 
muito metabolizado e compostos muito 
hidrossolúveis tendem a ser eliminados. 
 Tipos de reação: 
 Reação de fase 1: Oxidação, hidrolise e 
redução. 
 Geralmente prepara a molécula para 
sofrer a reação de fase 2; 
 Introduz grupos funcionais reativos: 
 Citocromo P450: Principal 
mecanismo de metabolização de 
ligantes endógenos xenobióticos. 
 
6 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
Variabilidade no metabolismo dos 
fármacos. Interação 
medicamentos; 
 MAO: é alvo de uma classe de 
imunodepressivos. 
 Reação de fase 2: Reação de 
conjugação. 
 Nessa etapa é inserida moléculas 
hidrofílicas nas moléculas do 
fármaco, aumentando sua 
hidrossolubilidade, tendendo assim a 
inativar o fármaco. 
Ex: Glicuronil transferase e glutamil 
transferase. 
OBS: O fármaco pode pular etapa ou inverter, 
mas não é o que normalmente acontece. 
 O fármaco pode ser metabolizado por 
outras isoformas. 
Fatores que modificam o 
metabolismo 
1. Características do fármaco: 
 Estrutura química (grupos funcionais); 
 Coeficiente de partição. 
2. Individuais: 
 Idade (criança tem sistema enzimático 
imaturo e idosos tem menor eficiência 
metabólica); 
 Fatores genéticos (polimorfismos em 
enzimas metabolizadoras); 
 Patologias (insuficiência cardíaca, 
hepatopatias). 
3. Bioquímicos: 
 Indução enzimática: 
 Aumenta a velocidade de 
biotransformação hepática dos 
fármacos; 
 Diminui a meia-vida sérica do 
fármaco; 
 Diminui os efeitos 
farmacológicos se os 
metabólitos forem inativos; 
 Aumenta a toxicidade se os 
metabólitos forem tóxicos (exp.: 
paracetamol); 
 O citocromo P450 é 
rapidamente induzido por muitos 
fármacos. 
 Inibição enzimática: 
 Diminui a velocidade de 
biotransformação resultando em 
efeitos farmacológicos 
prolongados e maior incidência 
de efeitos tóxicos do fármaco; 
 Esta inibição em geral é 
competitiva. Pode ocorrer, por 
exemplo, entre duas ou mais 
drogas competindo pelo sítio 
ativo de uma mesma enzima. 
Excreção 
 Coeficiente de excreção (E): 
 Capacidade de um órgão extrair o 
fármaco da corrente sanguínea, por 
excreção ou biotransformação. 
 Clearance ou depuração: 
 Indica a remoção completa de um 
fármaco de um volume específico de 
plasma na unidade de tempo; 
 
7 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 Representa a eficiência de remover 
fármaco. 
 
 Tempo de meia vida (t1/2): 
 É o tempo necessário para que a 
concentração plasmática do fármaco 
reduza à metade. 
Excreção: Filtração 
 Característica do processo: 
 Mecanismo passvio; 
 Pressão hidrostática é a força motriz. 
 Característica dos fármacos: 
 Baixa massa molecular; 
 Baixa ligação às proteínas plasmáticas; 
 Hidrossolubilidade. 
 Filtração das substâncias nos capilares 
sanguíneos: 
 Água, sódio, glicose e insulina: 100 por 
cento. 
 Reabsorção tubular: 
 Difusão passiva dependente do pH da 
urina; 
 Fármacos de baixa massa molecular, 
coeficiente de partição e grau de 
ionização. 
 Processos hepáticos de excreção. 
 
 
Excreção: Secreção 
 Secreção tubular: 
 Transporte ativo, processo saturável 
depende de proteínas carreadoras não-
seletivas; 
 Fármacos na forma ionizada.