Falhas no sistema imunológico

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Falhas no Sistema Imunológico
Introdução
No indivíduo normal, as defesas imunes suplantam as
infecções pela imunidade inata e adquirida. Porém,
microrganismos patogênicos evoluíram para suplantar
ou subverter a resposta imune de modo a causar as
doenças e, nesse sentido, exploram algum mecanismo do
sistema imune como uma falha para causar doenças.
Além disso, imunodeficiências congênitas ou adquiridas
são defeitos que expõe o indivíduo a agentes do meio.
Suplantação da Defesa por Microrganismos
Para superar as defesas imunes, os patógenos dificultam
a ocorrência da resposta imune específica ou induzem
respostas imunes trocadas e ineficientes. Eles o fazem
através de alguns mecanismos:
Variação antigênica: um mecanismo utilizado por
patógenos como o Streptococcus pneumoniae é a
formação de diversos sorotipos bacterianos. Como a
defesa imune adquirida é pautada na especificidade, ela
é tipo-específica e a infecção do organismo por um novo
sorotipo necessita ser desenvolvida a partir de um novo
processo de seleção e expansão clonal, fornecendo
tempo para que o patógeno se multiplique.
Deriva antigênica: é o processo em que o microrganismo
sofre mutações pontuais em seu material genético, como
ocorre no vírus da influenza, cujas mutações na
molécula de hemaglutinina (sítio imunogênico),
culminando com a perda da avidez antigênica que, com
o acúmulo de mutações, pode gerar a ausência completa
de uma resposta imune eficaz.
Desvio antigênico: o desvio antigênico ou antigenic shift
ocorre quando o indivíduo está sendo parasitado por dois
ou mais sorotipos de um agente como também ocorre na
influenza. No exemplo, dentro da célula o genoma dos
dois sorotipos é misturado, ocasionando um organismo
que se entende como novo ao sistema imune. Nesse
sentido, esse tipo de mutação é mais preocupante por
não ser facilmente acompanhada, se comparada com a
deriva antigênica, necessitando de maiores esforços na
produção de imunizantes e podendo gerar epidemias.
Rearranjo antigênico programado: o mecanismo é uma
terceira forma de mutação, além do desvio e da deriva
antigênica. Ele ocorre no parasito Trypanosoma brucei,
um tripanossomatídeo africano causador da doença do
sono. Ele altera de modo programado a expressão dos
genes que codificam seu antígeno de superfície, a
glicoproteína variante-específica (VSG), de modo que a
cada vez que o sistema imune desempenha uma resposta
imune humoral contra o parasito, ele troca o antígeno
expressado e força o sistema imune a iniciar uma nova
resposta, podendo realizar tal ação cerca de 1.000 vezes.
Algumas bactérias como Neisseria gonorrhoeae e
Salmonella typhimurium possuem um mecanismo
semelhante, alterando periodicamente flagelina e pilina.
Latência: alguns vírus, como o HIV mas principalmente
os vírus da família Herpes (Herpes Simples, Vírus de
Epstein Barr, Varicella-Zoster), são capazes de se manter
latentes dentro de células como neurônios (Herpes
Simples e Varicella-Zoster), células T CD4 (HIV) ou
células B. Nesse estágio, produzem poucas proteínas,
induzem a redução da expressão de MHC da classe I ou
via do proteossomo, de modo a passar despercebidos.
Quando há imunodepressão ou estímulo ambiental, os
vírus saem da latência e formam novas partículas virais.
Saída dos fagossomas: esse mecanismo é explorado por
bactérias como a Listeria monocytogenes, uma bactéria
intracelular que escapa para o citoplasma, evitando a
degradação pelo fagolisossomo, restringindo a produção
de anticorpos (a via do proteassoma pode ocorrer).
Outras bactérias como o Mycobacterium tuberculosis
permanecem no fagossomo, mas impedem a fusão que
origina o fagolisossomo, permanecendo intactas.
Isolamento intracelular: o Toxoplasma gondii utiliza
vesículas próprias para se isolar dentro da célula, ficando
inacessível à degradação por fagolisossomo ou por
proteossomo, de modo a não induzir resposta imune.
Ocultação aos anticorpos: bactérias como o Treponema
pallidum exploram os antígenos do hospedeiro como um
revestimento que os esconde de anticorpos que poderiam
findar precocemente a infecção. Assim, conseguem
chegar a sítios ocultos como o sistema nervoso central.
Imunopatologia: ocorre quando o sistema imune é
subvertido e participa do processo patológico. Exemplos
incluem a Lepra, doença causada pelo M. leprae que
pode tanto aparecer na forma tuberculóide, em que a
excessiva ativação de células Th1 (que estimulam a
produção de IL-2, IFN-γ, e TNF-β) promove baixos
títulos de microrganismos, mas lesiona os nervos
periféricos formando granulomas; ou na forma
lepromatosa, em que a ativação de células Th2 (que
estimulam a produção de IL-4, IL-5 e IL-10), promove
infecção elevada com lesão de ossos, cartilagens e dos
sistema nervoso. Outros exemplos são esquistossomose,
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em que a resposta Th1 induz inflamação granulomatosa
e lesão tecidual e o vírus sincicial respiratório (VSR),
cuja resposta Th2 não produz anticorpos neutralizantes,
mas induz o broncoespasmo através de citocinas como a
IL-4, facilitando o broncoespasmo e sibilância.
Supressão induzida por vírus: alguns vírus podem causar
uma imunossupressão após a infecção, à exemplo do
sarampo, que infecta células dendríticas, que de algum
modo deixam de estimular as respostas de células B e
células T. Outro exemplo é o vírus da hepatite C, que
estimula a indiferenciação de células T CD4, de modo
que não conseguem estimular a citotoxicidade necessária
à destruição do vírus. Por fim, o principal exemplo é o
HIV, que parasita células T CD4, culminando com a
inibição da orquestragem da resposta imune adquirida.
Superantígenos: os superantígenos são moléculas que
agem ativando uma grande quantidade de clones de
células T. Em alguns casos, 2% ou mais dos clones de
linfócitos podem ser ativados, desempenhando uma
resposta danosa. Isso ocorre pois o superantígeno possui
estrutura que liga a vários linfócitos T, estabilizando a
ligação TCR-MHC de modo que mesmo que o linfócito
T não reaja àquele antígeno, sua ativação é induzida.
Com isso, há ativação disseminada e tempestade de
citocinas. Isso ocorre na síndrome do choque tóxico
estafilocócica pela Enterotoxina E ou (TSST-1).
Resposta das Treg: os linfócitos T regulatórios naturais,
(CD4+CD25+) apresentam funções que vão além da
autotolerância, assumindo papel em evitar ações
exageradas contra a microbiota. Porém, elas podem
inibir a resposta imune contra o Vírus da Hepatite C, o
HIV e o fungo Pneumocystis jirovecii, por exemplo,
favorecendo a ocorrência de infecções crônicas.
Imunodeficiências Congênitas
São doenças hereditárias ligadas a genes recessivos que
estão associadas a deficiências na produção de citocinas,
moléculas do complemento, imunoglobulinas, linfócitos
T ou fagócitos. A depender da imunodeficiência, pode
acometer tanto a imunidade inata quanto a imunidade
adaptativa. Alguns dos principais exemplos são:
Imunodeficiência Combinada Severa: síndrome em que
há comprometimento dos linfócitos T e B ou até de
células NK. Pode ocorrer por defeitos ligados à
recombinação do receptor antigênico (em especial genes
RAG1 e RAG2), sendo chamada Síndrome de Omenn;
quanto associada ao cromossomo X (XSCID), em que
promove defeitos em receptores ou moléculas de
transdução da ação de citocinas, fazendo com que
células T, B e até NK não sobrevivam; ou por defeitos
no metabolismo de nucleotídeos por defeito na produção
da proteína ADA, sendo tóxica às células T, B e NK.
Síndrome de DiGeorge: condição em que há aplasia do
timo, comprometendo a imunidade de células T (que
repercute sobre as células B), fazendo com que sejam
geradas poucas células T, sendo de diversidade limitada.
Deficiências do MHC: podem acometer tanto a proteína
TAP, inviabilizando a apresentação às T CD8, quanto a
expressão do MHC de classe II, inviabilizando a
apresentação às T CD4. No primeiro caso, predispõe a
infecções crônicas e no segundo, como nas deficiências
anteriores, a perda de T CD4 gera suscetibilidade geral,
pois não há como orquestrar a imunidade adaptativa.Outras imunodeficiências: a agamaglobulinemia ligada
ao X afeta a Btk tirosinocinase, importante na sobrevida
de células B, tornando o indivíduo suscetível a bactérias
extracelulares; a síndrome da IgA problemática sintetiza
imunoglobulinas inviáveis, favorecendo infecções de
mucosas; e a síndrome do Hiper IgM ligada ao X se dá
pela deficiência de CD40L, não havendo eliminação de
bactérias extracelulares. Na imunidade inata, podem
haver defeitos no complemento, favorecendo infecções
por bactérias encapsuladas; de fagócitos, favorecendo
infecções bacterianas extracelulares; ou em células NK,
favorecendo infecções por vírus da família herpes.
Imunodeficiência Adquirida
Condição que se associa principalmente à infecção pelo
Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) que parasita
células T CD4 e em outras células imunes.
Imunopatogenia: o vírus pode levar ao influxo de cálcio,
inibir a síntese protéica ou gerar morte por piroptose
(atrai outras células para o sítio através de citocinas e as
parasita), gerando depleção de T CD4. A ativação
crônica de células T CD4 pelas infecções associada com
a destruição de células infectadas por células T CD8 são
também mecanismos. Além disso, as células restantes
reduzem a resposta a antígenos e estímulo à imunidade
humoral, o que pode se associar ao vírus e a uma
elevação nas células Treg. O vírus pode parasitar células
do sistema mononuclear fagocítico e modificar a
apresentação de antígenos (macrófagos) ou reservar e
transmitir o HIV a linfócitos sadios (células dendríticas).
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