Revisão - Proliferação Celular

Prévia do material em texto

O QUE SABER SOBRE O DNA?
• Dupla hélice (aumenta a eficiência do pareamento);
• Fitas COMPLEMENTARES (uma é o molde da outra) e ANTIPARALELAS
(sentidos de leitura opostos);
• Pareamento de bases (A-T / G-C).
O QUE SABER SOBRE OS CROMOSSOMOS?
• É formado por dois braços de cromatina (DNA + PROTEÍNAS);
• Melhor visualizados na intérfase (maior empacotamento)
• Apreseta estrutura semelhante a um COLAR DE CONTAS (octâmeros de
histonas + DNA)
A cromatina pode sofrer alterações em sua estrutura para expor ou
proteger os nucleotídeos do DNA. Isso ocorre por meio de dois processos:
1. Complexos de remodelagem da cromatina: parecem “dispensers de fita
crepe”, a partir da energia fornecida pelo ATP as fitaas de DNA são
empurradas pelo octâmero de histonas, favorecendo a visualização de
novos segmentos.
2. Acetilação ou metilação: corresponde ao processo de adição reversível
desses grupos na cauda das histonas, estimulando a migração de
proteínas reguladoras (estimulando ou inibindo a expressão dos genes
codificados)
Essa condição é MUITO IMPORTANTE para a epigenética!!
A formação de heterocromatina (cromatina condensada) impede que o
material genético seja expresso. Quando esse processo se inicia, ocorre
uma amplificação da condensação, que modifica a cromatina vizinha até
atingir ums barreira.
Isso é visto em fêmeas de mamíferos, que têm seu segundo cromossomo X
silenciado (não expressa geens). Essa condensação é herdada após a
replicação cellular, garantindo que se mantenha um “padrão”.
As origens de replicação são sítios disperses em várias áreas
cromossomais, marcanso o ponto de partida da replicação cellular, mediada
pela ação da DNA-topoisomerase (“destorcer”) e da DNA-helicase (separar a
fita dupla) – SÓ OCORRE NA PRESENÇA DO COMPLEXO PRÉ-RC
Após a ação desses hormônios, são criadas duas forquilhas de replicação
(“cursor de zíper”), que irão replica a fita molde.
A fita sintetetizada no sentido 3’-5’ é replete de “buracos”,
preenchidos pelos fragmentos de Okazaki, iposteriormente
removidos.a
Frente a erros de replicação, o reparo pode ocorrer por duas vias:
• Excisão de bases: usa DNA-glicosidases para reconhecer bases alteradas,
removendo-a por hidrólise. O segment “vazio” é etão reconhecido por
endonucleases, que completam a cadeia com a base correta;;
Frente a erros de replicação, o reparo pode ocorrer por duas vias:
• Excisão de nucleotídeos: é realizada em erros volumosos de replicação.
Esse é um processo de análise geral da dupla-élice (ao invés de rastrear
bases específicas). A cadeia fosfodiéster na região é segmentada,
permitindo que a DNA-helicase remova o causado r do erro.
O interval formado pela remoção novamente será suprido pela ação da
DNA-ligase e da DNA-polymerase.
A transcrição é a primeira etapa para a expressão concreta dos genes
codificados no DNA. Nesse processo, há a cópia das informações sob o
format de uma fita de RNA.
Apresenta como etapas:
• Desespiralização e abertura de um aparte da dupla-hélicee após o
reconhecimento do segmento TATA-box;
• Deslocamento da RNA-polymerase sobre a fita-molde de DNA, liberando
pequenos segmentos de RNA de modo quase imediato;
• NÃO É NECESSÁRIO UM INICIADOR!!
Após a formação do RNA, ele sofre capeamento, poliadenilação e 
splicing, permitindo que ele deixe o núcleo
A tradução, por sua vez, representa a “conversão” de informações presentes
no mRNA em aminoácidos e proteínas. Para que isso ocorra, cada sgmento
de informação é lido em grupos de 3 bases, denominados codons.
O tRNA tem papel fundamental, agno como um “adaptado” que se liga tanto
aos codons, quanto aos aminoácidos em formação (processo dependente
das aminoacil-tRNA-sintetases e dos ribossomos, que funcionam como uma
“esteira”).
TODO COMEÇO DE TRADUÇÃO É IGUAL, COM UM CÓDON AUG
A FINALIZAÇÃO CONTA COM VÁRIOS CÓDONS DE TERMINAÇÃO (não
reconhecidos pelo tRNA)
Quatro fases compõem o ciclo cellular em células eucariotas:
1. Fase S: é o período de replicação do DNA (síntese);
2. Fase G2: corresponde a uma fase de “verificação” interna e externa, na
qual a célula continua crescendo;
3. Fase M: período de mitose (divisão) e citocinese (formação de nova
célula) – APESAR DE SER A MAIS IMPORTANTE, SE DESENVOLVE
RÁPIDO;
4. Fase G1: mais um intervalo que age como “ponto de controle”
Pra quê tanta 
demora nessa 
intérfase??
Condensamento de 
cromossomos e formação do 
fuso
Fragmentação do envelope 
nuclear e ligação ao fuso
Alinhamento no equador do fuso
Formação dos novos envlopes
nucleares e segregação do 
citoplasma
Separação das cromátides-
irmãs
O ciclo celular conta com qtrês check-points que determinam o avanço (ou
não) da célula para a próxima etapa. Isso garante que os eventos ocorram
em ordem e que sejam totalmente finalizados antes do início do próximo.
Os pontos críticos são:
• Transição de G1 para S: só passa com meio favorável (PODE ENTRAR NA
FASE G0);
• Transição de G2 para a fase M: o critério principal é a replicação correta
do DNA;
• Pré-separação cromossÕmica: garante que o fuso mitótico ampare
ambos os cromossomos.
Todo esse processo é regulado pela ação de Cdks, proteínas cinase
dependents de ciclina, com ativação cíclica (fosforila-desfosforila).
As ciclinas mudam sua concentração ao longo do ciclo, enquanto as Cdks
são constantes
O nome dos complexos formados tem a ver com a fase seguinte do ciclo
cellular (ex.: M-Cdk, que precede a liberação para a mitose)
MECANISMOS DE MORTE CELULAR
NECROSE APOPTOSE
É invariavelmente associada a um processo patológico
Há perda de integridade da membrana e 
extravasamento dos componentes celulares para o 
espaço intersticial, mediada por enzimas presentes 
nos lisossomos de células lesadas
É o processo de “suicídio programado” celular, que 
ocorre em situações de inviabilidade
Conta com uma via intrínseca (mitocondrial, que conta 
com a ativação ´de canais para infiltração de 
substâncias lesivas no núcleo) e outra extrínseca 
(baseada no receptor de morte, ativado por mediadores 
diversos)
A degradação celular é estimulada pela ativação de 
macrófagos a partir da fosfatidilserina, não causando 
danos às células adjacentes
Os oncogenes são cópias alteradas (translocações ou deleções) de
formações normais, denominadas proto-oncogenes.
Regularmente, genes supressores de tumor controlam e reprimem o
crescimento descontrolado da célula, porém quaisquer mudanças em seu
código genético podem levar à expressão do fenótipo neoplásico.
Esses genes dividem-se em:
• Genes “governantes”: são supressores clássicos, removendo
reguladores da proliferação;
• Genes guardiões: responsáveis por identificar o dano genômico,
SEM transformer a célula diretamente.
•
•
•
•
•
•
AGENTES CARCINÓGENOS
QUÍMICOS DE AÇÃO 
DIRETA
QUÍMICOS DE AÇÃO 
INDIRETA
RADIAÇÃO VÍRUS E BACTÉRIAS
Apresentam atividade 
carcinogênica mesmo sem 
um metabolismo 
específico.
NORMALMENTE SÃO 
USADOS PARA TRATAR 
AGUMAS NEOPLASIAS
(alquilantes e acilantes)
Sua capacidade de induzir 
carcinogênese depende da 
passagem por vias 
metabólicas esecíficas
(hidrocarbonetos, 
inseticidas, corantes)
A exposição contínua a 
fontes de radiação, como o 
sol (raios UV) pode induzir 
a supressão de vias de 
reparo, permitindo que 
alterações ao DNA se 
repliquem
A carcinogênese mediada 
por esses agentes pode 
estar relacionada a
supressão de reguladores 
do ciclo celular ou à 
indução de mutações 
(HPV-6/7, EBV, HTLV, HBV, 
H. pylori)
Além de posuírem mecanismos que garantem autonomia de crescimento e
permitem que escapem à apoptose e senescência cellular, as células
tumorais também contam com alterações metabólicas importantes para
seu desenvolvimento.
O EFEITO WARBURG é marcado pelo consume excessive de glicose por
parte do tumor, que, mesmo em abundância de oxigênio, leva à produção de
lactate (ao invés de ir para a fosforilação oxidativa).
Isso garante que o tumor consiga “nutrir” constantementesuas
células,é é o MECANISMO BÁSICO POR TRÁS DA PET-SCAN.
A maioria dos tecidos, mesmo que apresentem intense divisão cellular, já
apresentam células maduras terminalmente diferenciadas. Após sua
degradação, células-tronco são responsáveis por recompor o plantel cellular
usando de sua capacidade de diferenciação, que segmenta essas estruturas
em:
• Células-tronco embrionárias (ES): encontradas na camada cellular interna
do blastocisto, podendo ser totipotentes (formam todos os ípos de
células) ou pluripotentes (tem menor capacidade de diferenciação);
• Células-tronco adultas: marcadas por maior diferenciação, podendo
renovar apenas struturas semelhantes às do órgão de origem.
CARACTERÍSTICAS TUMORAIS
TUMORES BENIGNOS TUMORES MALIGNOS
Células bem diferenciadas semelhantes às saudáveis, 
com poucas mitoses
Há vários estágios de diferenciação, desde aquelas já 
diferenciadas até as indiferenciadas (ANAPLASIA)
Crescimento normalmente lento Crescimento mais rápido, normalmente inversamente 
proporcional à diferenciação
Baixa capacidade de invasão local, não realiza 
metástases
Tem alto poder infiltrativo, podendo se disseminar por 
METÁSTASE para outros tecidos
As síndromes paraneoplásicas correspondem a um grande grupo com comprometimentos em diversos sistemas associados
à presença de tumors malignos, mas que NÃO SÃO LIGADAS AOS EFEITOS DIRETOS DESTES.
São causadas pela desregulação na síntese de hormônios e outras substâncias, além da depleção de substrates metabólicos.
Como exemplos, temos:
• Sistema endócrino: secreção excessive de ADH, hipocalcemia, hipoglicemia;
• Alterações hemaólógicas;
• Distúrbios renais: lesões nefrovasculares e glomerulares;
• Desordens neuromusculares;
• Etc.
Mesmo que pacientes oncológicos se encontrem num estado pró-
inflamatório constant, nota-se que eles são imunodeprimidos, resposta
fomentada pelos mecanismos de evasão tumoral(causa inflamação, mas
não atria linfócitos T).
Esse context de inflamação também é DIRETAMENTE RESPONSÁVEL pelo
desenvolvimento da caquexia, perda de peso acentuada com atrofia
muscular.
Como uma resposta sistêmica, o organism prduzenzimas
proteolíticas e lipase em excess, levando à piora do estado
nutricional.
Segundo diretrizes da American Cancer Society
para vigilância e prevenção do câncer colorretal, é
correto afirmar que
A) Em indivíduos de médio risco, idade acima de 50 anos, qualquer
gênero, sem outros fatores de risco, o início do rastreamento do
câncer colorretal será a partir dos 50 anos de idade, sendo indicado
somente o sangue oculto nas fezes por ser de baixo custo.
B) Quando um indivíduo tem um parente de 1º grau com neoplasia
colorretal aos 30 anos de idade, nesse caso está indicado
colonoscopia a partir dos 20 anos de idade.
C) Para indivíduos com parentes de 1º grau com neoplasia
colorretal acima de 60 anos, a idade de início da vigilância é a partir
dos 55 anos de idade.
D) A colonoscopia deve ser repetida anualmente para os indivíduos
com mais de 2 parentes de primeiro grau com neoplasia colorretal,
por ser caracterizado como alto risco pelos critérios de Amsterdam.
E) Para mulheres que já apresentam neoplasia de mama, ovário ou
endométrio, a colonoscopia tem indicação no momento do
diagnóstico e depois deve ser repetida a cada 10 anos, porém com
pesquisa de sangue oculto anual.
O CCR é um cancer com importantes fatores genéticos e hereditário
assicados, tendo incidência bastante elevada na população > 50
anos. É possível segmentar sua progressão em:
• Sequência adenoma-carcinoma: é a progressão mais comum,
que se inicia com mutações no gene APC< suppressor tumoral.
Essa inbição provoca a ativação excessive de vias de
proliferação cellular. Em fases tardias podem surgir novas
mutações que impedem a degradação tumoral;
• Instabilidade de microssatélites: relaciona-se aos cânceres
hereditários (não PAF), nos quais defeitos no reparo de DNA
fazem com que surjam mutações irregulars ara o crescimento
cellular.
MÉTODOS MORFOLÓGICOS MARCADORES LABORATORIAIS/MOLECULARES
Aspiração com agulha fina (retira células tumorais de 
forma menos invasiva que uma cirurgia, sendo muito 
usada no câncer de mama)
Marcadores tumorais (normalmente são muito 
sensíveis e pouco específicos, como o CEA e o PSA, 
mas podem ser usados para o rastreamento inicial)
Esfregaços citológicos (promovem a disposição de 
material coletado da área suspeita seguida pela 
análise microscópica das células, que pode contar 
com provas imunocitoquímicas)
Perfil de expressão gênica (identifica, a partir de duas 
amostras, uma sabidamente saudável e outra de 
teste, a presença de diferenças na atividade gênica de 
ambas)
Fluxocitometria (permite identificar o fenótipo de 
células malignas pela sua exposição a anticorpos 
marcados)
Sequenciamento genômico completo (apresenta 
grande acurácia, pois determina a presença e o local 
de segmentos mutados, favorecendo o entendimento 
da fisiopatologia do câncer)
Existem diversas técnicas utilizadas para o tratamento do cancer,
devendo ser empregadas de modo individualizado a partir do
estadiamento tumoral e de outros fatores relativos à saúde do
paciente