Artrite reumatoide (AR)

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Módulo 1 • Prob 02 • Tutoria Natália 
Alves P7 
Artrite Reumatoide 
DEFINIÇÃO (AR): 
 É uma doença inflamatória sistêmica, autoimune, crônica e progressiva, caracterizada primariamente pelo 
comprometimento da membrana sinovial (preferencialmente das articulações periféricas), podendo levar 
à destruição óssea e cartilaginosa. 
 Eventualmente, pode haver acometimento de outros sistemas. 
 Trata-se de doença com grande impacto social e econômico devido à sua elevada morbimortalidade. 
 Uma porcentagem significativa dos pacientes não adequadamente tratados terá sua independência 
afetada em graus variáveis, incluindo limitações nas atividades sociais, de lazer e profissionais. 
 É relativamente comum e afeta homens e mulheres de todas as idades. 
 Apesar de poder acometer diversos órgãos e sistemas, sua apresentação clínica é caracterizada pelo 
envolvimento das articulações num processo insidioso que, frequentemente, resulta em deformidades. 
 Seu curso é tipicamente intermitente, marcado por períodos de remissão e atividade, mas sempre seguindo 
um processo contínuo de lesão tecidual. 
 Afeta especialmente a membrana sinovial e a cartilagem que reveste as articulações diartrodiais. 
 O potencial para destruição cartilaginosa e erosão óssea, com posterior deformidade articular, é o marco 
fundamental da doença. (MedCurso) 
 
EPIDEMIOLOGIA 
 Há carência de estudos populacionais e variações de critérios diagnósticos aplicados. 
 É uma das doenças reumáticas mais comuns, acometendo todas as raças em todo o mundo. 
 Prevalência: 
• Países desenvolvidos: 0,5-1,0% da população, podendo variar em subpopulações étnicas. 
• Aumenta com a idade, variando de 0,3% para pessoas < 35 anos até 10% em pessoas > 65 anos. 
 Incidência: ≅ 0,24-0,29/1.000 pessoas-ano, sendo maior em mulheres, com a razão média de 2,5:1. 
 A ↓ da incidência da AR ao longo dos anos, mas esse dado não se confirma em todas as análises. 
 Brasil (2004): 0,46% → 78,5% desses pacientes estavam na faixa etária de 35-74 anos. (2020) 
 Presente em todo o mundo, mas, em certas regiões, como África e Ásia, ela é menos prevalente (0,2-0,4% 
da população). O maior impacto é observado em índios nativos da América do Norte. 
 No Brasil, estima-se que atualmente existam ≅ 2 mi de portadores (prevalência ≅ 1%)! 
 A incidência de AR vem diminuindo nos últimos anos, mas as razões para tal fato ainda são obscuras. 
 Possível queda na incidência: as taxas de prevalência continuam as mesmas, pois, com os avanços 
terapêuticos, esses pacientes têm vivido mais. 
 Faixa etária: 25-55 anos; preferência (como em outras autoimunes): sexo feminino (3:1). 
 Após os 65 anos a diferença de incidência entre os sexos diminui. (2018 – MedCurso) 
 
FATORES DE RISCO 
 Tabagismo: mais bem estabelecidos se associando à ocorrência de doença “soropositiva” (isto é, presença 
de FR e/ou anti-CCP +); 
 Exposição ocupacional à sílica, ao asbesto e à madeira; Infecções gerais; Periodontite e Infecções 
articulares, como pelo vírus Epstein-Barr, contribuem com a formação de imunocomplexos e engajamento 
da porção Fc das imunoglobulinas à membrana sinovial. Durante a infecção por bactérias e vírus, entre eles 
os vírus parvovírus e Epstein-Barr, o micoplasma, o Mycobacterium e bactérias da microbiota intestinal, a 
formação de imunocomplexos. Alterações do microbioma intestinal. 
 Obesidade, amamentação, deficiência de vit. D, consumo excessivo de café e sal. 
 Fatores protetores: consumo de frutas, vegetais e ômega 3. 
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FISIOPATOLOGIA 
 RESUMO: indivíduos portadores de alelos do HLA-DRB1 ou de polimorfismos genéticos sofrem os efeitos 
de fatores de risco, resultando na produção de peptídeos citrulinados e consequente autoimunidade 
(produção dos ACPAs). Na presença de um segundo sinal ou com a ligação dos ACPAs às proteínas 
citrulinadas dos osteoclastos, ocorre o recrutamento articular de células inflamatórias. A expressão de 
CXCL8 pelos osteoclastos leva a osteoclastogênese adicional, estímulo de nociceptores (artralgia). Os 
ACPAs participam também através do reconhecimento de proteínas citrulinadas liberadas por neutrófilos 
que migraram para o ambiente articular e sofreram processo de NETose. Adicionalmente, proteínas 
citrulinadas podem ativar células efetoras da lesão articular através da ligação aos TLR, o que estimula a 
produção de citocinas inflamatórias e enzimas degradadoras da matriz óssea e cartilaginosa. 
OBS: ACPA: anticorpos contra proteínas/peptídeos citrulinados; CXCL8: quimiocina C-X-C motif chemokine ligand 8; IL: interleucina; MMP: metaloproteinases; 
NET: armadilhas extracelulares dos neutrófilos; TNF: fator de necrose tumoral. 
 AR como Doença Autoimune: 
• Tem um caráter autoimune, ou seja, apresenta características de uma resposta imune exacerbada e 
disfuncional contra antígenos próprios, afetando células e tecidos. 
• Até o momento não foram identificados um autoantígeno correspondente, um autoanticorpo específico 
contra um autoantígeno ou um clone patogênico de linfócitos T autorreativos capaz de transferir a doença 
reumatoide. 
• A arquitetura genética da AR, que se agrupa com a de outras doenças autoimunes, e os efeitos terapêuticos 
positivos do bloqueio da sinalização de vias imunológicas, indicam a AR como doença autoimune. 
• Além disso, as seguintes evidências indiretas preenchem os critérios revisados dos postulados de Witebsky 
para classificar a AR como uma doença autoimune: 
o A observação de que uma alta frequência de pacientes com AR tem anticorpos IgG circulantes 
contra proteínas humanas citrulinadas (ACPA), as quais aparecem em baixa frequência em pessoas 
saudáveis e indivíduos com outras doenças. 
o A identificação de ACPAs e de linfócitos T CD4+ no local da lesão articular. 
o A imunização de animais transgênicos para o alelo HLA-DR4 (contendo o epítopo compartilhado) 
com proteína humana citrulinada (fibrinogênio) leva ao desenvolvimento de um quadro de 
poliartrite crônica murina. 
o A demonstração de que a transferência de células linfoides (linfócitos T CD4+) de animais com 
artrite é capaz de transferir a doença para animais não suscetíveis. 
 
 Etiopatogênese: 
• É heterogênea, mas 3 fatores têm se mostrado fundamentais: 
→ Quebra da tolerância imunológica (fase geradora) relacionada a 
→ Fatores ambientais, principalmente o tabagismo e a interação com o microbioma, em 
→ Indivíduos que possuem variantes genéticas em moléculas que controlam a resposta imune. 
o A perda da autotolerância em indivíduos geneticamente predispostos resulta em ativação 
aberrante de respostas imunes inata e adaptativa, o que resulta em hiperplasia sinovial e 
destruição óssea. 
o Enquanto fatores ambientais, como o tabagismo, são gatilho para o aparecimento da 
autoimunidade, características genéticas, principalmente a presença do epítopo compartilhado, se 
relacionam a títulos mais elevados de autoanticorpos e à maior diversidade de epítopos 
reconhecidos por esses anticorpos. 
o Pode ser subdividida de acordo com a presença ou ausência de anticorpos contra 
proteínas/peptídeos citrulinados (do inglês antibodies to citrullinated protein/peptide antigens – ACPA) e do fator 
reumatoide (FR), e a qual a presença de um ou de ambos os autoanticorpos define doença 
soropositiva. 
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o Entre essas diferenças está, por exemplo, o fato da imunidade dependente do MHC de classe II 
estar predominantemente restrita à forma soropositiva da AR. 
o Apesar da doença soropositiva estar relacionada a curso mais agressivo, diferentes mecanismos 
etiopatogênicos podem resultar em quadros clínicos igualmente graves, com destruição articular e 
manifestações extra-articulares. 
o Aspectos distintos da artrite reumatoide de acordo com a positividade para o ACPA: 
 
 Genética e AR: 
• Vários polimorfismos associados à respostaimune adaptativa são identificados como alelos de risco para o 
desenvolvimento da AR. 
• A predisposição genética, entretanto, explica apenas 15% da suscetibilidade à AR, sendo a concordância 
entre gêmeos monozigóticos de 15-30% e em dizigóticos de 5%. 
• Os principais fatores genéticos de risco para a AR são as variantes alélicas no gene que codifica a cadeia 
beta do HLA-DR (HLA-DRB1). 
• O HLA-DR é um receptor da família de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (major 
histocompatibility complex – MHC) de classe II, presente nas células apresentadoras de antígenos (macrófagos, 
células dendríticas e linfócitos B), e responsável por apresentar epítopos antigênicos às células T (via 
receptor de células T – TCR). 
• As variantes gênicas do HLA-DRB1 associadas a AR codificam uma sequência de aminoácidos, conhecida 
como epítopo compartilhado (EC). 
• A presença do EC nas células apresentadoras de antígeno se relaciona à seleção de linfócitos T 
autorreativos, à apresentação antigênica, à alteração da afinidade peptídica, à mímica molecular com 
antígenos microbianos e à aceleração da apoptose linfocitária. 
• Como exemplo, temos que a presença do epítopo compartilhado com o sulco P4 carregado positivamente 
faz com que esse sítio de ligação favoreça a ligação de peptídeos que contenham citrulina (carga neutra) 
em detrimento daqueles com arginina (carga positiva). 
• Vimentina, fibrinogênio, alfaenolase, histona e agrecano são exemplos de peptídeos que, citrulinados, se 
ligam à bolsa P4 do HLA relacionado à AR. 
• Do ponto de vista clínico, a presença do EC 
associa-se à maior positividade de ACPA 
principalmente nos indivíduos tabagistas 
com AR, evidenciando a contribuição da 
complexa interação entre ambiente, gene 
e resposta imunitária na patogenia da AR. 
• Polimorfismos de nucleotídeos únicos 
(SNPs) não relacionados ao sistema HLA 
concentrados em genes das respostas 
imunes adaptativas e inatas também 
contribuem para a suscetibilidade à AR, 
embora com influência menor. 
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• Ex: polimorfismo no gene que codifica a PTPN22 (do inglês protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22) e o 
polimorfismo para a proteína CTLA4 (do inglês cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4). 
• A PTPN22 é uma tirosina fosfatase que regula negativamente o limiar de ativação de linfócitos T CD4+ e a 
menor seleção negativa das células B, com consequente aumento no repertório de células T reativas a 
autoantígenos e mais células B aptas à autoimunidade. 
• A associação genética HLA-DR e PTPN22 é sinérgica em relação ao risco para AR; o primeiro favorece a 
apresentação de antígenos citrulinados e o segundo se relaciona à ativação de células T reativas a esses 
autoantígenos. 
• Modificações epigenéticas são modificações no DNA que não implicam em alteração da sequência genética, 
mas contribuem para a regulação da expressão gênica. 
• Uma variedade de mecanismos epigenéticos foram implicados na AR, incluindo metilação do DNA, 
modificação das histonas e expressão de microRNA. 
• Foram identificadas modificações epigenéticas que alteram a função celular permanente de algumas 
linhagens, principalmente os sinoviócitos fibroblasto-símiles (FLS, fibroblast-like synoviocytes), aumentando o risco 
para o aparecimento da AR. 
 Autoimunidade na AR – fenômeno local: 
• Achados recentes que demonstraram a presença de inflamação em mucosas e produção local de ACPA em 
indivíduos ACPA positivos sem artrite (ACPA+ em risco para AR) e a proeminente persistência de resposta 
por IgA (FR IgA e anti-CCP IgA) em indivíduos com AR sugerem a estimulação do sistema imune no nível das 
mucosas. 
• O desencadeamento da autoimunidade a autoantígenos citrulinados ocorre nos pulmões e em outras 
superfícies mucosas após a exposição a agentes ambientais nocivos que impulsionam tanto modificações 
pós-translacionais dos autoantígenos quanto o acúmulo local e a ativação de células apresentadoras. 
• Tabagismo, infecções, periodontite ou alterações do microbioma intestinal podem induzir a produção de 
enzimas como a peptidil arginina deiminase tipo IV (PAD4). 
• Essas enzimas são responsáveis por alterar peptídeos próprios ao transformar resíduos de arginina em 
citrulina, o que resulta no aparecimento de neoepítopos, não encontrados pelo timo durante o 
desenvolvimento inicial e, consequentemente, o aparecimento de ACPA. 
• No pulmão, especificamente, a exposição a tabaco, sílica e agentes microbianos de tabagistas estimula os 
receptores Toll-símile (Toll-like receptor – TLR), especialmente o TLR4, o que resulta em maior expressão 
da enzima peptidil arginina deiminase (PAD). 
• A bactéria causadora de periodontite Porphyromonas gingivalis expressa a enzima PAD e pode, portanto, 
abrigar proteínas citrulinadas que induziriam a produção de ACPA por mecanismo de mímica molecular. 
• A microbiota intestinal seria outro sítio possível de iniciação da autoimunidade relacionada à AR. 
• Peptídeos citrulinados se adaptam avidamente ao sulco de ligação da molécula de HLA-DR e são 
apresentados aos linfócitos T CD4+, ativando-os de forma muito mais eficiente do que a proteína nativa. À 
ativação das células T se segue a ativação de linfócitos B, com consequente produção de anticorpos contra 
peptídeos citrulinados das proteínas, como alfaenolase, fibrinogênio, histona, colágeno, vimentina e 
fibronectina. Estes anticorpos podem ser patogênicos por si só/podem levar à ativação de macrófagos 
(via Toll-like receptor/receptor Fc), ou ainda ativar os OC. 
 Progressão para autoimunidade sistêmica: 
• 2 fenômenos decorrem da apresentação antigênica e precedem a doença clínica: 
→ Ativação e migração de linfócitos T CD4+ para os órgãos linfoides secundários; 
→ Produção de autoanticorpos, como o ACPA ou FR. 
o As células T CD4+ reconhecem os autoantígenos apresentados pelas moléculas de HLA nas células 
apresentadoras de antígenos, fenômeno que acontece fora das articulações, tendo sido 
demonstrada a presença de células T efetoras e de memória específicas para epítopos citrulinados. 
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o Os autoanticorpos são identificados vários anos antes da apresentação clínica da doença e ao longo 
do tempo ocorre o aumento dos títulos dos autoanticorpos e o epitope spreading, ou expansão dos 
epítopos reconhecidos pelo sistema imune além daquele primeiramente pelas células T e B. 
o Esse fenômeno é importante na progressão das doenças autoimunes e parece ter participação na 
ocorrência de exacerbação na doença estabelecida. 
o Outras transformações nesse processo incluem a indução de diferentes isotipos de anticorpos, 
como o FR IgA presente no início clínico da AR e as mudanças no padrão de glicosilação da região 
ligadora de antígeno do ACPA. 
 Progressão para doença clínica: 
• No contexto de autoimunidade, a presença de um segundo sinal sobre os linfócitos T CD4+ ativados faz 
com que eles migrem dos órgãos linfoides secundários para a membrana sinovial. 
• A natureza do segundo sinal ainda não está claramente definida, mas pode incluir a combinação de 
alterações vasculares, desregulação neural e microtrauma. 
• Os osteclastos têm sido relacionados às primeiras manifestações articulares da AR. 
• Isso se deve à constatação de que os ACPAS estimulam a ativação e diferenciação dos osteoclastos. 
• Isso ocorre tanto pela ligação da fração Fc do ACPA ao receptor Fc expresso pelo osteoclasto, como também 
pelo reconhecimento de peptídeos citrulinados expressos na membrana celular do osteoclasto pela porção 
Fab do ACPA. 
• Isso leva à produção da quimiocina CXCL8 (também chamada de IL-8) pelos osteoclastos, que é indutora de 
desenvolvimento e maturação dessas células. 
• Esse processo resulta em erosão óssea pelos osteoclastos e também em artralgia, explicada pela ativação 
e sensibilização de nervos nociceptivospelo CXCL8, por meio da ligação aos receptores CXCR1 e CXCR2 nas 
terminações nervosas. 
• A quimiocina CXCL8 é também responsável por atrair e estimular a diferenciação de neutrófilos para o 
estado de formação de NET (Neutrophil extracelular traps – NET), que são armadilhas extracelulares dos neutrófilos. 
• Essas fibras são filamentos desdobrados de cromatina, compostos de DNA e histonas e revestidos 
com grânulos antimicrobianos. 
• A citrulinização de histonas (via PAD4) parece ser um fenômeno importante na formação das NETs e na 
perda da tolerância imunológica. 
• Além disso, os neutrófilos no ambiente inflamatório da AR adquirem plasticidade e alterações na expressão 
gênica, que lhes conferem resistência à apoptose. 
• Alem disso, induzem a geração de autoantígenos modificados (proteínas citrulinadas podem atuar como 
neoepítopos), influenciando as respostas de células T específicas, especialmente em indivíduos 
geneticamente suscetíveis à AR (portadores do epítopo compartilhado). 
• Na sinóvia, os neutrófilos interagem com os sinoviócitos residentes semelhantes a fibroblastos (FSL) para 
dotá-los da capacidade de apresentação de antígenos e de um fenótipo inflamatório. 
• A compreensão adicional de como os neutrófilos modulam a autoimunidade e os danos teciduais aos 
tecidos na AR pode levar ao desenvolvimento de novas terapias. 
• Antígenos citrulinados, especialmente o fibrinogênio citrulinado, também podem ativar células mieloides 
ao se ligarem diretamente aos receptores TLR4. 
• Da mesma forma, macrófagos e FLS podem ser induzidos a produzir IL-6 e TNF por meio da ligação de 
imunocomplexos contendo ACPA e FR. 
• Os FLS são importantes fontes de metaloproteinases, enzimas efetoras da lesão óssea e cartilaginosa na 
AR. 
• Essas células apresentam diferentes padrões de regulação epigenética e empregam distintas vias 
moleculares, explicando o padrão articular individual da doença reumatoide. 
• Nessa sequência de autoimunidade–ativação linfocitária–sinovite, outros diversos fatores estão 
relacionados à AR, como infecções, estado hormonal e hábitos dietéticos. 
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• Resumo da etiopatogenia: 
 
 Inflamação da membrana sinovial na doença estabelecida: 
• A inflamação da membrana sinovial é caracterizada pela infiltração de células que compõem a resposta 
imune inata (monócitos, células dendríticas, mastócitos, neutrófilos e células linfoides inatas) e células da 
resposta imune adaptativa (células T helper 1, T helper 17, células B e plasmócitos). 
• A destruição articular ocorre devido à intensa ativação do FLS, ao aumento do catabolismo do condrócito 
e à maior osteoclastogenese sinovial. 
• O ambiente inflamatório do compartimento sinovial é regulado por uma complexa rede de citocinas e 
quimiocinas, sendo as mais importantes o TNF, a IL-6 e o GSC-F (do inglês granulocyte-colony stimulating 
factor). 
• Estas levam ao agravamento da resposta inflamatória pela ativação de células endoteliais e atração de 
células do sistema imunitário para o interior do espaço articular e para o tecido sinovial. 
• A ativação de células como sinoviócitos fibroblasto-símiles, monócitos, macrófagos, linfócitos T e B, 
resultam em aumento na osteoclastogenese (via RANKL), induzindo lise óssea. 
• A cartilagem poderá ser degradada pela atividade catabólica dos condrócitos induzida por citocinas pró-
inflamatórias e pelas ações das metaloproteinases e das quimiocinas. 
 
QUADRO CLÍNICO 
 Insidioso e progressivo; dividido em articulares e extra-articulares. 
 Como é uma doença sistêmica → sintomas gerais: fadiga, febre, astenia, mialgia e perda ponderal. 
 Sinovite: 
• A característica básica da manifestação articular da AR é a inflamação da sinóvia (sinovite), podendo 
acometer qualquer uma das articulações diartrodiais do corpo. 
• Queixas: dor, edema e limitação dos movimentos das articulações acometidas. 
• EF: dor e edema das articulações e sinais de derrame intra-articular. Articulações profundas, como quadris 
e ombros, podem não mostrar sinais evidentes de inflamação. 
• Características da artrite: 
o Acometimento poliarticular: + de 4 articulações estão envolvidas, mas pode ser oligo/até 
monoarticular. 
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o Artrite em mãos: acometimento de punhos, metacarpofalangeanas (MCF) e interfalangeanas 
proximais (IFP) é frequente, desde o início do quadro. O acometimento das interfalangeanas distais 
(IFD) é raro → útil para diagnóstico diferencial. 
o Artrite simétrica: acometimento simétrico das articulações dos 2 lados do corpo é a regra, embora 
nos casos das MCF e metatarsofalangeanas (MTF), a simetria não necessite ser completa. 
o Artrite cumulativa ou aditiva: padrão cumulativo (acometer progressivamente novas articulações, 
sem deixar de inflamar as anteriormente afetadas). 
o Rigidez matinal: 
▪ É prolongada devido ao enrijecimento e sensação de edema pela manhã é um (aspecto 
quase universal). 
▪ Diferente da breve rigidez observada na osteoartrite (5-10min), no caso das doenças 
inflamatórias, a rigidez dura mais de 1h. Esse fenômeno relaciona-se à imobilização que 
ocorre durante o sono ou repouso e não à hora do dia. 
▪ A duração tende a se correlacionar com o grau da inflamação, sendo um parâmetro que 
deve ser documentado para acompanhar a evolução da doença. 
 Manifestações ARTICULARES: (subdividem-se) 
• Manifestações reversíveis: relacionadas à sinovite inflamatória em sua fase inicial. 
• Danos estruturais irreversíveis: deformidades causadas pela sinovite persistente, destruição óssea e 
cartilaginosa, imobilização e alterações musculares, tendíneas e ligamentares. 
o Manifestações EM ARTICULAÇÕES ESPECÍFICAS/ARTICULARES: 
▪ Mãos: 
➢ Mãos e punhos são acometidos em quase todos os pacientes com AR. 
➢ A sinovite habitualmente envolve os punhos, MCF e IFP (as IFD podem estar 
comprometidas, mas geralmente são poupadas). 
➢ Alargamento e edema das articulações afetadas e, posteriormente, atrofia dos 
músculos interósseos → “mão reumatoide”. 
➢ Fases avançadas → deformidades, sendo as mais típicas (mas não patognomônicas): 
✓ Desvio ulnar das MCF e radial dos punhos; 
✓ Dedo em pescoço de cisne (hiperextensão da IFP e flexão da IFD); 
✓ Dedo em boutonnière/casa de botão (flexão da IFP e hiperextensão da IFD). 
➢ Compressões de Nv. periféricos em decorrência da sinovite dos tendões do punho, 
como a Sd. do túnel do carpo (compressão do nervo mediano) e Sd. do canal de Guyon 
(compressão do nervo ulnar); tenossinovites estenosantes ocasionando dedo em 
gatilho e rupturas tendíneas. 
 
Img 1 → Aumento de vol das art. interfalangeanas proximais de todos os quirodáctilos, em paciente com diagnóstico de AR recente. Img 2 → fase 
avançada: proliferação sinovial de punhos e metacarpofalangeanas, desvio ulnar das metacarpofalangeanas e deformidades em pescoço de cisne. 
▪ Ombros: sinais inflamatórios típicos não são facilmente detectáveis ao EF. Achado: perda 
de mobilidade pela restrição por dor, podendo evoluir para a Sd. do “ombro 
congelado”/Capsulite adesiva. 
▪ Cotovelos: ao contrário dos ombros, os sinais de inflamação e derrame articular são 
facilmente percebidos ao EF. Pode haver bloqueios à extensão ou flexão do cotovelo 
(precocemente), pronossupinação, que podem evoluir para limitação permanente e 
neuropatias compressivas (ulnar). 
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▪ Coluna cervical: 
➢ É comum, mas a torácica, a lombar e as sacroilíacas são geralmente poupadas. 
➢ Queixas iniciais: cervicalgia com rigidez ao EF. 
➢ Instabilidade C1-C2 por tenossinovite do ligg. transverso de C1, levando à subluxação 
atlantoaxial, com mielopatia cervical. 
➢ Os sintomas dolorosos e o acometimento neurológico não estão necessariamente 
associados. 
▪ Quadris: 
➢ É comum, mas, nas fases iniciais, a única alteração é ↓ amplitudede movimento das 
coxofemorais. 
➢ Sinais inflamatórios não são habitualmente percebidos, pela profundidade da 
articulação. 
➢ Queixas: dor e limitação para movimentos como calçar sapatos. 
➢ Evolução da doença + destruição cartilaginosa → bloqueio completo dos quadris e 
limitação à deambulação. 
▪ Joelhos: 
➢ Frequentemente acometidos e sinais de edema e derrame são facilmente detectáveis. 
➢ A herniação posterior da cápsula pode ocasionar um cisto poplíteo/de Baker, que 
pode romper-se, produzindo um quadro semelhante à TVP. 
▪ Pés e tornozelos: 
➢ São frequentes e incapacitantes, uma vez que são estruturas com a função de suportar 
peso. 
➢ A AR acomete mais as articulações MTF, talonaviculares e tornozelos: 
✓ MTF e interfalangeanas dos artelhos são as primeiras acometidas 
(radiologicamente). 
✓ Deformidades dos dedos, desvios e subluxação das cabeças das MTF em direção 
à região plantar + modificação no sistema natural de transmissão de força entre 
as articulações, causando distúrbios da marcha. 
➢ Há compressão do nervo tibial posterior, configurando a Sd. do túnel do tarso. 
▪ ATM (frequente): cefaleia, dor referida no ouvido e dificuldade de mastigação. 
▪ Art. Cricoaritenóidea (rara): dor local, disfonia e dor à deglutição. 
▪ Art. esternoclavicular: dor e edema sobre a articulação esternoclavicular. 
 
o Manifestações EXTRA-ARTICULARES: embora as manifestações articulares sejam as mais 
características, a AR pode ocasionar acometimento específico em outros órgãos e sistemas; são 
mais frequentes em pacientes com doença grave e poliarticular, FR+, com nódulos reumatoides, e 
com uma possível predisposição genética (HLA-DRB1*0401). 
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▪ Manifestações cutâneas: 
➢ Nódulos reumatoides: 
✓ Presentes em ≅ 30% dos pacientes com AR (95% são FR positivo); 
✓ São nodulações subcutâneas de tamanhos variados (mm a cm). 
✓ Observados em zonas de atrito, nas faces extensoras do antebraço, tendão do 
calcâneo, ísquio, metatarsofalangeanas, superfícies flexoras dos dedos e em 
vísceras. 
✓ Guardam relação com a atividade da doença, tendendo a desaparecer com a 
remissão do quadro articular, mas podem persistir mesmo após melhora dos 
demais sintomas. 
➢ Outras manifestações cutâneas: púrpura palpável (possivelmente por vasculite 
leucocitoclástica), úlceras isquêmicas e equimoses (por plaquetopenia pela 
doença/pelo uso de drogas para tratamento). 
▪ Manifestações oculares: mais frequentes → ceratoconjuntivite sicca (associada à Sd. de 
Sjögren, uma superposição comum com a AR), episclerite (geralmente benigna) e esclerite 
(mais grave, podendo levar à erosão da esclera em direção à coroide, causando 
escleromalácia perfurante). 
▪ Manifestações respiratórias: 
➢ Mortalidade por doenças respiratórias é 2x > na população com AR. 
➢ Necrópsias: acometimentos intersticiais pulmonares na maioria dos pacientes, mas 
as exteriorizações clínicas são menos frequentes, sugerindo que muitos casos sejam 
assintomáticos. 
➢ Quadros pulmonares podem ser decorrentes da própria AR ou da terapia utilizada 
(MTX, sais de ouro e penicilamina) que causam doença intersticial semelhante à AR. 
➢ As manifestações mais características incluem: 
✓ Fibrose intersticial: predomina em bases. 
✓ Nódulos pulmonares: solitários ou múltiplos; Sd de Caplan (pacientes com 
pneumoconiose). 
✓ Derrame pleural: líquido pleural tem ↓ 
níveis de glicose e complemento, ↑ níveis 
de desidrogenase lática e contagem 
leucocitária <5.000/mm³, com 
predomínio de linfócitos. Em necrópsias, 
alterações pleurais podem ser observadas 
em até 50% dos pacientes. 
✓ Bronquiolite obliterante: manifestação rara. 
▪ Manifestações cardíacas: 
➢ Efusão pericárdica assintomática (até 50% dos casos); 
➢ Pericardite sintomática (rara): relacionada a episódios de atividade da doença; 
➢ Pericardite constritiva (mais rara); 
➢ Acometimento da aorta: aortite envolvendo segmentos da aorta, aneurismas e 
insuficiência aórtica por dilatação do anel valvar. 
➢ Raras: lesões similares a nódulos reumatoides no miocárdio e folhetos valvares, 
disfunção valvular, fenômenos embólicos, defeitos de condução e miocardiopatia. 
▪ Manifestações gastrintestinais: 
➢ Xerostomia (associada à Sd. de Sjögren) e complicações vasculares intestinais por 
vasculite. 
➢ Sintomas dispépticos (gastrite e úlcera péptica): frequentes e de ↑ morbimortalidade, 
estando associados principalmente à terapia com AINH e esteroides. 
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▪ Manifestações renais: 
➢ Glomerulonefrite mesangial: achado histopatológico mais comum em biópsias renais 
e, geralmente, sem expressão clínica. 
➢ Glomerulopatias: podem ocorrer em pacientes com amiloidose secundária à AR de 
longa duração/por efeito de terapias (ouro, penicilamina). 
➢ Doença intersticial tubular renal: associa-se à Sd. de Sjögren/ao uso de AINH. 
▪ Manifestações hematológicas: 
➢ Achado frequente (até 70%): anemia hipocrômica e microcítica com ferritina sérica ↓ 
e saturação da transferrina normal/baixa. 
➢ Trombocitose (observada frequentemente): indicativo de processo inflamatório 
crônico. 
➢ Trombocitopenia: decorre de reações adversas à terapia medicamentosa. 
➢ Linfadenopatia local/generalizada e esplenomegalia: (até 10% dos casos). 
➢ Se atentar para a ocorrência de linfomas. 
▪ Manifestações neurológicas: 
➢ Geralmente são subdiagnosticadas na AR; 
➢ Principais situações: mielopatia cervical (decorrente de instabilidade cervical) e 
neuropatias compressivas periféricas (túnel do carpo e do tarso, canal de Guyon). 
➢ Sd. da mononeurite múltipla: início abrupto de neuropatia periférica persistente, não 
modificada por mudança na posição articular/redução do processo inflamatório 
sinovial; é concomitante à vasculite reumatoide. 
▪ Manifestações psiquiátricas: 
➢ Além da dor crônica decorrente da inflamação articular, a presença de deformidades 
e a limitação para atividades laborais e sociais, contribuem para a ocorrência de 
depressão e alterações comportamentais. 
➢ Associação com Sd. dolorosas funcionais, como a fibromialgia. 
▪ Manifestações osteometabólicas: 
➢ Alterações da densidade mineral óssea (osteopenia e osteoporose) são frequentes. 
➢ Desmineralização óssea localizada próximo às articulações acometidas (decorrente 
do processo inflamatório) e perda óssea global (se associa a múltiplos fatores: sexo, 
raça, idade, alterações hormonais, duração e gravidade da doença, hábitos 
alimentares e atividade física, composição corpórea e tipo de terapia utilizada 
(esteroides, MTX)). 
➢ Se atentar para a prevenção/tratamento precoce da osteoporose nesses pacientes → 
prevenir fraturas. 
▪ Outras manifestações: 
➢ Sd. de Felty: relatada em pacientes com formas graves da doença. AR + 
esplenomegalia, leucopenia e úlceras em MMII, linfadenopatia e trombocitopenia. 
Há associação com o HLA-DR4 e presença de nódulos reumatoides (incidência de 
linfomas de Hodgkin mais elevada nesse subgrupo). 
➢ Doença de Still: uma das formas clínicas da Artrite Idiopática (AIJ), observada em 
adultos (rara); febre alta com lesões exantematosas, poliartralgia/artrite, mialgia, 
odinofagia, serosites (pericardite/pleurite), linfadenopatia, esplenomegalia, 
alterações laboratoriais (anemia, neutrofilia e trombocitose). 
➢ Vasculite reumatoide (rara): ocorre com maior frequência nos pacientes com FR 
positivo; não há necessariamente relação com a atividade articular da doença. 
Manifestações: neuropatia periférica (por vasculite da vasa nervorum), vasculite 
cutânea (púrpura palpável, úlceras em membros inferiores, infartos periungueais, 
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necrose de extremidades) e, raramente, vasculite de vasos coronarianos, 
mesentéricos, cranianos e renais. 
 
DIAGNÓSTICO 
 Laboratorial: 
• Úteis para diagnóstico e monitoramento da atividade de doença,enquanto os exames de imagem também 
permitem av. do dano articular. 
• Biomarcadores (av. da atividade inflamatória) mais empregados e inclusos no cálculo de índices compostos 
de atividade de doença: 
o VHS: distância percorrida pelas hemácias sedimentadas em uma pipeta (mm/primeira hora) e pode 
ser afetada por diversas variáveis como sexo, idade, anemia e gestação, além de depender de 
adequada manipulação pré-analítica da amostra. 
o PCR: dosada por métodos quantitativos (mg/dL ou mg/L), é mais estável e varia mais rapidamente 
com a alteração do estado inflamatório. Porém, pode estar mais elevada em indivíduos obesos. 
o Ampla variação individual na clínica → recomenda-se o uso inicial de ambos os testes para avaliar 
qual se relaciona melhor com a atividade inflamatória do paciente, o qual poderá ser então 
empregado isoladamente no acompanhamento. 
• Autoanticorpos (marcadores sorológicos): 
o Fator reumatoide (FR) → (Sensibilidade: 65-73%; especificidade: ≅ 80%): 
▪ É um autoanticorpo direcionado contra a fração Fc da IgG humana. 
▪ Pode estar presente em situações diversas de estímulo crônico do sistema imune, como 
diversas doenças autoimunes e infecções crônicas, assim como em idosos sadios 
(geralmente em baixos títulos). 
▪ Na AR, os títulos mais altos correlacionam-se com doença de pior prognóstico, erosões 
ósseas e manifestações extra-articulares. 
▪ Não existe recomendação para seu uso como maneira de monitorar a doença. 
o Anticorpos antiproteínas citrulinadas (Sensibilidade ≅ FR; ↑ especificidade: > 90%): 
▪ Teste mais usado: anti-CCP (Antipeptídeo Cíclico Citrulinado). 
▪ Útil no diagnóstico diferencial de poliartrites e outras situações que apresentem FR+ (ex: 
pacientes com hepatite viral). 
▪ Apresenta valor prognóstico e é preditor do desenvolvimento de doença erosiva e de pior 
prognóstico. 
o RESUMO: atualmente o uso mais comum do FR e do anti-CCP é na classificação dos pacientes nos 
subtipos soropositivos (FR e/ou anti-CCP+) e soronegativos, que se diferenciam pelos fatores de 
risco, desfecho clínico e resposta a alguns biológicos. 
 Radiológico: 
• Radiografia convencional: 
o Baixo custo, fácil acesso e maior experiência do médico → preferencial para avaliação do dano 
estrutural da AR; útil no diagnóstico e no monitoramento regular da progressão da doença e da 
resposta terapêutica. 
o Fases iniciais: tumefação de partes moles e osteopenia periarticular. 
o Evolução: erosões ósseas marginais e ↓ do espaço articular (degradação da cartilagem) associadas 
com deformidades e perda funcional. 
• USG (US com power Doppler): 
o Diagnóstico e monitoramento da atividade inflamatória de doença e dos sinais de dano articular. 
o O procedimento pode ser feito no consultório e pode facilitar punções e infiltrações. 
o Maior sensibilidade do que o exame físico de detecção de sinovite e do que a radiografia para 
evidenciar erosões. 
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Alves P7 
o Complementa o exame físico em situações de dúvidas (ex: av. de sinovite persistente X 
sensibilização central em pacientes com dor articular sem edema), mas não há necessidade de usá-
la como meta terapêutica para todos os pacientes, sendo os alvos propostos para os índices de 
atividade compostos usuais suficientes na maioria dos casos. 
• RM: 
o Muito sensível para demonstrar alterações sugestivas: edema ósseo, tenossinovite, erosões e 
dano da cartilagem. 
o Limitações: alto custo, falta de padronização e relativo desconforto na realização. 
 
RESUMO DE DIAGNÓSTICO: 
 Quanto mais cedo for feito o diagnóstico da AR e iniciado um MMCD, mais fácil será o controle da doença 
e melhor o seu prognóstico! 
 O diagnóstico deve ser considerado em todo paciente que apresente: 
o Envolvimento poliarticular, particularmente quando simétrico e acompanhado de rigidez matinal 
prolongada (>1h). 
o Artrite de 3 ou mais regiões, quando acometendo as mãos/punhos e pés, por mais de 6 semanas, 
é um forte indicativo. 
o Presença de marcadores inflamatórios (VHS e/ou PCR) e imunológicos (FR e/ou ACPA) alterados. 
o Estudos de imagem (USG/RM), confirmando a presença do processo inflamatório subjacente, 
podem colaborar na av. da extensão do envolvimento articular. 
 
DIAGNÓSICO DIFERENCIAL 
 Principais: LES, ARTRITE PSORIÁTICA E GOTA. 
 Acometimento articular: refere-se a qualquer articulação dolorosa ou inchada (excluindo interfalangeanas 
do pé ou mão, 1ª metatarsofalangeana e 1ª carpometacarpeana). 
 Exames de imagem podem ser utilizados para confirmação dos achados clínicos. 
 Classificação: pequenas articulações as metacarpofalangeanas, interfalangeanas proximais, 
metatarsofalangeanas (2ª a 5ª), 1ª interfalangeana e punhos, e como grandes articulações ombros, 
cotovelos, quadril, joelhos, tornozelos. 
 Articulações adicionais (temporomandibular, esternoclavicular, acromioclavicular...) podem ser contadas, 
na avaliação de “>10 articulações”, desde que uma pequena articulação (ao menos) esteja acometida. 
 Sorologia (considera-se o resultado de FR ou de anti-CCP/proteínas citrulinadas): 
▪ Negativo: se o valor encontrado for ≤ ao limite inferior da normalidade; 
▪ Positivo baixo: se o resultado encontrado for > o limite inferior da normalidade, mas ≤ 3x o mesmo limite; 
▪ Positivo alto: quando o valor encontrado for > 3x o limite inferior da normalidade. 
 Duração dos sintomas: se refere ao relato do próprio paciente quanto à duração máxima dos sinais e 
sintomas de qualquer articulação que esteja clinicamente envolvida no momento da avaliação. 
 Provas de atividade inflamatória (VHS e PCR): são consideradas normais ou anormais de acordo com o 
valor de referência do laboratório. 
 
 A presença de artrite simétrica afetando grandes e pequenas articulações não é específica para AR e 
inúmeras condições mimetizam a doença em fase inicial. 
 Em pacientes com poliartrite de início há menos de 6 semanas a possibilidade de infecção viral deve ser 
lembrada, especialmente se além do quadro articular existir febre ou exantema cutâneo. 
 Vírus associados com poliartrite: parvovírus B19, rubéola, vírus HIV, vírus da hepatite C e B... 
 Doenças do tecido conectivo, como LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico) e Sd. de Sjögren, também podem 
confundir com AR, porque, além de cursarem com poliartrite simétrica, podem cursar com FR+. 
 Em quadros de poliartrite intermitente, as artrites microcristalinas, como as artrites causadas por 
pirofosfato de cálcio, gota tofácea crônica e doença de Whipple (rara), devem ser reconhecidas. 
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 Em pacientes > 60 anos que iniciam quadro de poliartrite, é importante considerar polimialgia reumática 
(envolvimento de articulações como os ombros e o quadril) ou manifestação paraneoplásica no 
diagnóstico diferencial (1/3 dos pacientes que apresentam poliartrite de início > 60 anos → AR do idoso). 
 Pacientes que apresentam entesopatia e/ou queixas de lombalgia associadas à artrite devem ser 
investigados quanto à possibilidade de espondiloartrite periférica. 
 O envolvimento de articulações interfalangeanas distais deve alertar para a possibilidade de artrite 
psoriásica e osteoartrite. 
 RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema): condição articular que cursa com 
comprometimento simétrico de articulações de mãos e punhos, mas o diferencial é o comprometimento 
dos tendões flexores das mãos e o edema no dorso das mãos. 
 Outras doenças que podem cursar com poliartrite e podem se confundir com AR: hipotireoidismo, 
sarcoidose, reticulo-histiocitose multicêntrica e amiloidose. 
 
TRATAMENTO 
 Objetivo: remissão/baixa atividade de doença, avaliada por ICAD (Índices Compostos de Atividade de 
Doença) e pela resposta na ↓ escores. 
 Educação dos pacientes e familiares sobre a doença, o uso de medicamentos específicos, terapias físicas 
(fisioterapia, terapia ocupacional)e infiltrações intra-articulares e procedimentos cirúrgicos. 
 MMCD (Medicamentos Modificadores do Curso da Doença) devem ser prescritos o mais precocemente 
possível, logo que estabelecido o diagnóstico. 
 Medicações atualmente utilizadas (Brasil): 
• MMCD sintéticos convencionais: metotrexato (MTX), leflunomida, antimaláricos (difosfato de cloroquina 
e hidroxicloroquina) e sulfassalazina. 
• MMCD biológicos: anti-TNF (adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe), 
bloqueador da coestimulação do linfócito T (abatacepte), antirreceptor IL-6 (tocilizumabe), anti-CD20 
(rituximabe). 
• MMCD sintéticos alvo-específicos: 
tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe. 
• Corticoides e anti-inflamatórios: podem 
ser utilizados em associação aos 
medicamentos específicos, por curto 
intervalo de tempo (fases iniciais do 
tratamento, períodos de 
agudização/recidiva). 
 Sequência de tratamento recomendada 
pela SBR: → 
 
 Antes do início das drogas 
imunossupressoras (em especial dos 
MMCD biológicos) deve ser feito 
rastreamento para processos 
infecciosos estabelecidos/latentes 
(especialmente TBC e hepatites). 
 Durante todo o tratamento o paciente 
deve ser acompanhado para 
monitorização de possíveis efeitos 
colaterais. 
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 O tratamento adequado das comorbidades, especialmente das doenças cardiovasculares, deve ser 
realizado em conjunto com o tratamento da AR. 
 Questionários que avaliam a qualidade de vida e incapacidade, como o HAQ (Health Assessment Questionnaire), 
também devem ser empregados e utilizados no direcionamento da decisão terapêutica. 
 FARMACOLÓGICO (MedCurso): 
• AINEs: apesar de não alterarem o curso da doença (não evitam o surgimento de erosões ósseas), são 
adjuvantes no tratamento sintomático, promovendo analgesia e desinflamação imediata do tecido 
osteoarticular. Evitar o uso prolongado, devido à grande probabilidade de efeitos colaterais potencialmente 
graves (ex: gastro, nefrotoxicidade e ↑ RCV). 
• Glicocorticoides (GC): 
o Em doses “baixas” a “intermediárias” (prednisona ≤7,5 mg/dia, ou >7,5 e ≤30 mg/dia, 
respectivamente) → rápido alívio sintomático na maioria dos pacientes; úteis como “ponte” até o 
início de ação das DARMDs (de semanas a meses). 
o Também são úteis, por curtos períodos, para o controle dos surtos agudos de atividade da doença 
(os chamados flares) em pacientes que já vinham em uso de uma DARMD. 
o Evitar uso prolongado, mesmo estes sendo capazes de retardar a progressão das erosões ósseas. 
o Pc não respondedores às DARMDs: manter doses baixas de prednisona. 
o Manifestações sistêmicas graves com risco iminente de morte (ex: vasculite necrosante): 
pulsoterapia com altas doses de metilprednisolona, o que melhora os sintomas, enquanto as 
DARMDs são iniciadas ou têm suas doses otimizadas. 
o Injeções intra-articulares de glicocorticoides “de depósito” (ex: triancinolona) são indicadas nos 
casos de artrite limitada a poucas articulações (ex: persistência de atividade inflamatória em 
apenas um joelho). 
Contudo, é importante salientar a necessidade de se descartar artrite séptica antes de ministrar corticoides por esta 
via... Principais orientações para o emprego de GC na AR: 
 
- DARMDs Convencionais (Drogas Antirreumáticas Modificadoras de Doença): 
O grupo inclui substâncias quimicamente distintas, que apresentam em comum a propriedade de atrasar ou evitar 
a progressão das lesões estruturais induzidas pela AR... Diversas drogas fazem parte deste grupo, porém, a DARMD 
de primeira escolha é o Metotrexate (MTX). As DARMDs convencionais possuem efeitos anti-inflamatórios e 
analgésicos diretos mínimos, e demoram de 6 a 12 semanas para alcançar seu benefício terapêutico, justificando o 
uso concomitante de AINEs ou glicocorticoides para alívio imediato dos sintomas. A melhora clínica com essas 
drogas, observada em até 2/3 dos pacientes, geralmente se acompanha de melhora sorológica e radiológica. 
 
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A ausência de resposta, ou o desenvolvimento de toxicidade a uma determinada DARMD, não contraindicam a 
classe como um todo. Em tais casos, ainda é possível obter sucesso terapêutico simplesmente trocando uma 
DARMD por outra... Até o momento, não há como predizer a resposta clínica a determinada droga! 
 
- Metotrexate (MTX) (Hytas): 
O MTX é a DARMD de primeira escolha no tratamento da AR, devido a sua comprovada eficácia e segurança, além 
de um início de ação relativamente mais rápido que o das demais DARMDs. Seu mecanismo farmacológico é a 
inibição da enzima diidrofolato redutase, o que interfere no metabolismo de 
purinas e pirimidinas nas células do sistema imune. A maneira pela qual este fenômeno se traduz em redução da 
atividade da AR, no entanto, ainda não foi completamente esclarecida. Outras vantagens do MTX incluem seu baixo 
custo, possibilidade de escalonamento da dose e associação com qualquer outra DARMD, tanto “convencional” 
quanto “biológica” - desse modo, o MTX é considerado a droga “âncora” nos esquemas de associação!!! Seus 
principais efeitos adversos são: estomatite (mucosite), intolerância gastrointestinal, hepatotoxicidade (incluindo 
fibrose hepática), nefrotoxicidade (em altas doses), pneumonite por hipersensibilidade e mielotoxicidade. O risco 
de infecções, particularmente herpes-zóster, está aumentado em usuários de MTX. A suplementação com ácido 
fólico (1 mg/dia ou 5 mg/sem) ou ácido folínico (2 mg/sem) reduz a toxicidade do MTX, sem interferir, 
aparentemente, em sua eficácia! O MTX é contraindicado na gravidez (teratogênico), sendo que mulheres em idade 
fértil devem utilizar um método anticoncepcional seguro. Antes de se iniciar o tratamento é recomendável 
pesquisar a existência de infecção crônica por HBV e HCV, além de se avaliar função renal, hemograma e 
hepatograma, e realizar um RX de tórax (exames que servirão de “base” para comparações futuras). Hemograma, 
hepatograma e função renal devem ser monitorados a cada 2-3 meses. Uma elevação persistente das 
aminotransferases, ou hipoalbuminemia, demanda a realização de biópsia hepática para avaliar a presença de 
fibrose hepática induzida por MTX. A dose inicial é de 7,5 mg por semana (via oral), com incrementos semanais de 
2,5 mg, caso não haja resposta após quatro semanas. A dose máxima é de 25 mg por semana, sendo que em doses 
elevadas o MTX pode ser ministrado por via SC ou IM, a fim de se reduzir a toxicidade gastrointestinal. 
 
- Leflunomida (Arava): é um inibidor da síntese de pirimidinas, exercendo um efeito imunomodulatório ainda 
pouco compreendido sobre as células do sistema imune. Sua eficácia e início de ação parecem semelhantes aos do 
MTX, sendo capaz de retardar a progressão radiológica da doença, melhorando os sintomas e a capacidade 
funcional do paciente. Pode ser de associação, na dose de 10-20 mg/dia (via oral). Apesar de um perfil igualmente 
favorável, a literatura preconiza o MTX como droga de primeira escolha... A diarreia é seu principal efeito colateral, 
mas o uso de leflunomida também pode causar alopécia, leucopenia, hepatotoxicidade, HAS e neuropatia 
periférica. Assim como no caso do MTX, antes de se iniciar o tratamento é recomendável avaliar a presença de 
infecção por HBV e HCV, além de solicitar hemograma, hepatograma e função renal. O monitoramento laboratorial 
também é feito a cada 2-3 meses. Devido a sua longa meia-vida e potencial teratogênico, é contraindicada durante 
a gestação, sendo que mulheres que desejem engravidar devem ter os níveis séricos de leflunomida dosados antes 
da concepção, mesmo que a droga tenha sido suspensa há alguns anos... A colestiramina pode ser útil na remoção 
da leflunomida do organismo! 
 
- Cloroquina e Hidroxicloroquina (antimaláricos): efeito imunomodulatório, porém, o mecanismo de ação é 
largamente desconhecido. Em monoterapia, suaeficácia é inferior a do MTX e da leflunomida, mas, devido a sua 
menor toxicidade e boa tolerabilidade. Pacientes com AR “leve” e “precoce” podem iniciar o tratamento com 
antimaláricos em monoterapia. 
Paraefeitos: o mais grave é a toxicidade retiniana (uma complicação dose-dependente que tende a ser 
menos frequente com a hidroxicloroquina - que, por isso, é o de escolha); alterações retinianas iniciais podem ser 
revertidas após a suspensão da droga; intolerância gastrointestinal e hiperpigmentação cutânea. 
Doses: 200-400mg/dia para hidroxicloroquina e 250mg/dia para a cloroquina. 
Os antimaláricos, na realidade, NÃO reduzem a progressão das erosões ósseas. Logo, apesar de ainda serem 
classificados dentro deste grupo, não representam DARMDs verdadeiras. 
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A hidroxicloroquina atualmente é empregada em monoterapia somente nos casos de AR leve e precoce, ou 
então como terceira droga no esquema de associação “MTX + hidroxicloroquina + sulfassalazina”, que representa 
uma das opções para os casos refratários ao MTX isolado. 
 
- Sulfassalazina (Azulfin): é um composto formado pela associação de sulfapiridina + ácido 5-aminossalicílico (5-
ASA). Apenas 10-20% da droga é absorvida intacta pela mucosa intestinal, sendo o restante metabolizado por 
bactérias colônicas, liberando sulfapiridina e 5-ASA isolados... Este último parece ser o princípio ativo no tratamento 
da colite ulcerativa (ação tópica). Por outro lado, acredita-se que a sulfapiridina (ou a própria sulfassalazina intacta) 
seja a substância ativa na AR! O mecanismo de ação é desconhecido... A dose vai de 0,5-3 g/dia (divida em duas 
tomadas), pela via oral. A sulfassalazina é utilizada em combinação a outras DARMDs, como no esquema que 
associa MTX + hidroxicloroquina + sulfassalazina, em pacientes refratários ao MTX isolado. Os efeitos adversos mais 
comuns são: hipersensibilidade à sulfa, cefaleia e intolerância gastrointestinal. Granulocitopenia (com aumento no 
risco de infecções bacterianas) e anemia hemolítica (em portadores de deficiência de G6PD) são paraefeitos raros 
e graves. Antes de iniciar o tratamento recomenda-se pesquisar deficiência de G6PD, bem como realizar 
hemograma e hepatograma de base. O hemograma deve ser monitorado a cada 2-4 semanas, nos primeiros 3 
meses de tratamento, devendo ser revisto a cada 3 meses daí em diante. 
 
- DARMDs menos utilizadas na atualidade: 
Sais de Ouro (ouro oxidado + radical sulfidrila): efeito imunomodulador. Ação: sais como o aurotiomalato 
se ligam ao DNA, inibindo a transcrição de genes relacionados à resposta imune... As formas injetáveis são o 
aurotiomalato e a aurotioglicose. A dose é de 10-50 mg IM 1x/semana, até completar a dose cumulativa de 1 g 
(geralmente em 6 meses). O sal de ouro oral é o auranofin, na dose de 3 mg VO 12/12 h. O benefício terapêutico é 
lento, demorando entre 3-6 meses. Os principais efeitos adversos são: intolerância gastrointestinal, dermatite, 
glomerulopatia (membranosa) e mielotoxicidade. 
D-penicilamina: quelante de metais com ação imunomoduladora por mecanismos desconhecidos. Já foi a 
segunda droga mais utilizada no tratamento da AR, mas, nos dias de hoje, só é utilizada, basicamente, na doença 
de Wilson. Sua dose para AR varia de 250-750 mg/dia VO. É bastante teratogênica e contraindicada na gestação. 
Minociclina: a dose de 100mg 2x/dia pode ser efetiva no tratamento da AR, principalmente em fases iniciais 
da doença. Pode levar à hiperpigmentação cutânea se usada por longos períodos (> 2 anos). 
 
- DARMDs Biológicas: 
A melhor compreensão da rede de citocinas envolvida no processo patogênico da AR permitiu o desenvolvimento 
de uma classe de fármacos que revolucionou o tratamento dessa doença na última década: as DARMDs 
“biológicas”, proteínas recombinantes (sintetizadas por engenharia genética), capazes de neutralizar citocinas 
solúveis específicas ou seus receptores... Os agentes anti-TNF-alfa foram os primeiros biológicos aprovados para 
uso clínico. Atualmente, dispomos também de bloqueadores do receptor de IL-1, bloqueadores do receptor de IL-
6, análogos do CTLA-4 (inibidor de linfócitos T) e neutralizadores do CD 20 (marcador de superfície de linfócitos B). 
Principais conceitos acerca de cada uma dessas medicações: 
➔ Agentes anti-TNF-alfa: 
Existem 5 drogas nesta classe. 3 são anticorpos monoclonais que neutralizam o TNF-alfa circulante: 
1. Infliximab (Remicade) – imunoglobulina “quimérica” (subunidades humanas e de ratos); 
2. Adalimumab (Humira) – imunoglobulina totalmente humanizada; 
3. Golimumab (Simponi) – imunoglobulina totalmente humanizada. 
O Certolizumab pegol (Cimzia) é composto por fragmentos Fab isolados (porção dos anticorpos que se liga 
aos antígenos), derivados de imunoglobulinas monoclonais humanizadas, que também neutralizam o TNF-alfa 
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circulante. Esses fragmentos são peguilados, isto é, submetidos a um processo de polimerização artificial (através 
de ligação ao PEG, ou polietilenoglicol). 
Já o Etanercept (Enbrel) é uma “proteína de fusão” formada pela ligação covalente entre o receptor de TNF-
alfa e a porção Fc das IgG (Fc=fração constante, aquela reconhecida por células fagocíticas do sistema 
reticuloendotelial). Este último fármaco também neutraliza o TNF-alfa solúvel, aumentado seu clearance da 
circulação. 
Todos os agentes anti-TNF-alfa são eficazes em controlar os sinais e sintomas de inflamação articular, e 
comprovadamente reduzem a progressão radiográfica da doença, melhorando a funcionalidade e a qualidade de 
vida do paciente. Podem ser usados em monoterapia (ex: intolerância às DARMDs convencionais), mas seu 
emprego preferencial é nos esquemas de associação (ex.: MTX + agente anti-TNF-alfa). Idealmente, sempre que 
possível, seu acréscimo ao MTX deveria ser o próximo passo quando da falência ao tratamento com MTX isolado... 
O grande efeito adverso dos agentes anti-TNF-alfa é o surgimento de infecções oportunistas, com destaque para 
infecções fúngicas invasivas e, principalmente, reativação da tuberculose latente. Em vista desta última 
possibilidade, é mandatório submeter o paciente à prova tuberculínica (antigo “PPD”) antes de começar o 
tratamento. Diante de uma PT > 5 mm devemos: 
(1) investigar a presença de TB “ativa”; 
(2) tratar a TB ativa se for o caso; 
(3) em pacientes sem indícios de TB ativa, tratar a ILTB (Infecção Latente por Tuberculose) com isoniazida 
por 6 meses... 
Outro efeito colateral clássico é a indução de anticorpos anti-DNA, o que raramente se associa ao 
surgimento de lúpus eritematoso sistêmico. 
 
- Imunossupressores: desde o advento das DARMDs biológicas, imunossupressores como azatioprina, 
ciclofosfamida, ciclosporina e clorambucil não têm sido mais empregados no tratamento da artrite reumatoide... 
 
Guidelines: 
O tratamento deve se pautar na duração e na gravidade dos sintomas. Por definição, considera-se como doença 
precoce aquela teve início há < 6 meses, e como doença persistente aquela ainda presente após seis meses do início 
do tratamento... Em relação à gravidade, a AR pode ser classificada como leve, moderada ou grave, valendo-se de 
parâmetros clínicos, laboratoriais e radiográficos. 
 
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Obs: (1) O paciente sempre deve ser reavaliado 3-5 semanas após o início do tratamento, para verificar a resposta 
terapêutica e a ocorrência de efeitos adversos; 
(2) A leflunomida pode ser usada no lugar do MTX em pacientes intolerantes a este último; 
(3) Na ausência de resposta ao esquema inicial, podemos lançar mão de: 
(A) esquema triplo, isto é, MTX + hidroxicloroquina + sulfassalazina; 
(B) MTX + leflunomida; 
(C) MTX ou leflunomida + biológico, com preferência pelos agentes anti-TNF; 
(4) Em pacientes que não respondem a um agente anti-TNF, recomenda-se trocar por um agente anti-TNFdiferente, 
em vez de trocar o tipo de DARMD biológica; 
(5) Em pacientes que não respondem ao MTX/Leflunomida e a DOIS agentes anti-TNF, recomenda-se fazer MTX ou 
leflunomida + abatacept ou rituximab. 
 
Cirúrgico: 
Em portadores de AR avançada, que apresentam dor articular intratável ou deformidades incapacitantes, a 
cirurgia pode trazer grandes benefícios... 
A sinovectomia e a tenossinovectomia, com ressecção de proeminências ósseas potencialmente lesivas 
aos tendões, são indicadas com o intuito de aliviar a dor articular intratável nas articulações do punho, cotovelo e 
metacarpofalangeanas. 
A artrodese (fusão articular) é indicada para corrigir a subluxação atlantoaxial grave, bem como para aliviar 
a dor e/ou proporcionar estabilidade em articulações como punho, metatarsofalangianas, talocrural e 
talocalcaneonavicular. 
 
Outras abordagens são as artroplastias totais, através do emprego de próteses articulares (quadril, joelho, 
ombro e cotovelo). Tendões rompidos podem ser reconstruídos... A programação cirúrgica deve levar em conta a 
capacidade funcional geral do paciente, isto é, a cirurgia deve realmente permitir a execução de tarefas antes 
impossíveis (ex.: deambular). Caso não se tenha esta perspectiva, não há motivo para submeter o paciente ao risco 
desses procedimentos... 
 
 
 
REFERÊNCIAS 
 Livro da Sociedade Brasileira de Reumatologia / editores Samuel Katsuyuki Shinjo, Caio Moreira; editores 
associados José Tupinambá Sousa Vasconcelos, João Francisco Marques Neto, Sebastião Cezar Radominski. 
- 2. ed. - Barueri [SP]: Manole, 2021. p. 138-155. 
 Medcurso 2018 (Reumato 1) – p.4-22