Imunidade a Vírus

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Imunidade a Vírus 
Os vírus são organismos muito pequenos 
que só podem crescer dentro de células vivas, 
portanto, são parasitas intracelulares 
obrigatórios. 
Basicamente consistem em um ácido 
nucleico envolto por uma camada proteica 
(capsídeo). Alguns vírus também podem estar 
envoltos por um envelope contendo 
lipoproteínas e glicoproteínas. 
Podemos encontrar proteínas penduradas 
ao envelope, sendo muito importantes para a 
imunogenicidade do vírus e para sua variação 
antigênica. 
Replicação Viral 
Inicialmente o vírus deve invadir uma 
célula para promover sua replicação. Para isso, 
ele se liga a receptores superficiais que são 
utilizados pelas células para suas funções 
fisiológicas normais. 
Após ser ligado, o vírus é interiorizado 
por endocitose e, dentro da célula, seu capsídeo 
é desfeito e seu ácido nucleico é liberado. Com 
isso se inicia a replicação, a qual se diferencia de 
acordo com o ácido nucleico (RNA ou DNA). 
Replicação dos DNA e RNA virais 
Se essa replicação levar à morte da célula 
infectada, temos um vírus citopático e a 
infecção é lítica, pois houve a lise da célula. 
Esses são os vírus não envelopados. Se o vírus 
for envelopado, ele não vai causar a lise da 
célula, portanto, é um vírus não citopático ou 
não citolítico e sua liberação ocorre por 
brotamento na superfície celular. 
Se o vírus possuir DNA, este DNA viral 
será replicado e transcrito em um RNA 
mensageiro viral, que, por sua vez, será 
traduzido em novas proteínas. Tais proteínas 
serão utilizadas na montagem de novos vírus 
junto ao novo DNA viral sintetizado. 
Se o vírus possuir RNA, este RNA será 
replicado em um novo RNA viral que será 
traduzido em novas proteínas. Vírus com RNA 
de fita dupla (dsRNA) utilizam apenas uma fita 
de molde para a replicação. O novo RNA junto 
com as proteínas recém sintetizadas serão 
utilizados para a formação do novo vírus. 
Existe um mecanismo diferente destes 
dois citados que ocorre nos chamados 
retrovírus. Estes são vírus de RNA, porém na 
replicação seu RNA é transcrito, de maneira 
reversa, em DNA pela enzima transcriptase 
reversa. O novo DNA viral pode ser transcrito 
em RNA ou se autorreplicar. O novo RNA 
traduz proteínas, formando o novo retrovírus. 
Replicação do retrovírus 
Infecção Viral 
Após a infecção, os ácidos nucleicos 
virais são reconhecidos por receptores inatos, 
como TLR endossômicos e RLR 
citoplasmáticos. Dessa forma, damos início a 
resposta imune inata. 
Basicamente, se a infeção ganhar o 
indivíduo morre e se ela perder ele vive. Essa 
perda ocorre graças ao funcionamento perfeito 
da resposta inata e adaptativa. 
Indivíduos assintomáticos ou com 
sintomas leves apresentaram uma resolução da 
infecção já na resposta inata. Isso explica 
porque a maioria das pessoas não estão sempre 
doentes. 
No momento inicial da infecção há o 
desenvolvimento da resposta inata, ocorrendo 
a secreção de interferons do tipo I pelas células 
infectadas, os quais irão atuar nas células 
vizinhas, causando um estado antiviral, que 
impede a replicação viral mesmo que este 
adentre na célula. Depois, chegam as células 
NK, que vão eliminar as células infectadas. 
Se a infecção não for finalizada terá 
início a resposta adaptativa, com expansão 
clonal de linfócitos e produção de memória. 
Interferons e Atividade Antiviral 
Os interferons secretados pelas células 
infectadas por vírus são interferons do tipo I 
(IFN-α e IFN-β), tendo a função de proteger 
outras células da invasão viral. O pico dos níveis 
de IFN é obtido em 2 dias após a infecção, muito 
antes dos anticorpos, os quais são detectados em 
5 a 6 dias após a infecção. 
Produção de IFN e anticorpos após infecção viral 
Esses interferons se ligam a um receptor 
heterodimérico nas células vizinhas, ativando 
as proteínas de transdução de sinal JAK1 ou 
Tyk2, as quais levam os sinais para os fatores de 
transdução STAT1 e STAT2, respectivamente. 
Com isso a célula entra em estado antiviral. 
A via JAK-STAT1 leva a produção de 
proteínas antivirais por quatro vias diferentes 
(via 2’5’, via da MX GTPase, via da PKR e via 
da ISG15). 
Na via 2’5’, o IFN vai promover a 
transcrição de genes que codificam a 2’5’-
oligoadenilato sintetase (2’5’-OAS). Essa 
enzima é ativada pelo RNA viral e atua sobre o 
ATP, formando oligômeros de 2’5’ adenilato, 
os quais ativam uma ribonuclease latente 
(RNAse L) que degrada o RNA viral, inibindo 
o crescimento viral. 
Na via da MX GTPase temos proteínas 
MX, que são GTPases induzidas por interferon. 
Após uma infecção viral, monômeros de MX 
são liberados, se ligam e prendem 
componentes essenciais do vírus para bloquear 
a montagem de novos vírus. 
Na via da PKR (proteína quinase R), a 
PKR inativa é induzida pelos interferons e é 
ativada pelo RNA viral. Sua função é fosforilar 
um fator de iniciação (eIF2α), prevenindo a 
tradução de proteínas pelo mRNA viral. 
Principais vias de inibição viral por JAK-STAT1 
Por fim temos a via da ISG15, sendo 
este um gene estimulado por interferons que tem 
a função de produzir uma proteína 
semelhante à ubiquitina que se liga a proteínas 
e promove sua destruição. 
A via Tyk2-STAT2 causa a produção de 
proteínas imunorreguladoras que terão a função 
de aumentar a produção de MHC-I e citocinas. 
Receptor de IFN do tipo I e transdução de sinal 
Células NK 
As células NK são células linfoides 
inatas grandes e granulares responsáveis pela 
eliminação de células infectadas por vírus na 
imunidade inata. Desenvolvem-se na medula 
óssea, sendo posteriormente encontradas no 
sangue, linfonodos, baço e na própria medula. 
Entram em proliferação graças a IFNs do tipo I. 
Elas reconhecem e eliminam células 
anormais utilizando mecanismos diferentes dos 
usados por linfócitos T CD8+, porém, no final a 
resposta é a mesma: citotoxicidade. 
O reconhecimento ocorre pela estratégia 
de missing-self por meio do receptor KIR 
(receptor inibitório de morte) ou pelo receptor 
Ly49. Humanos possuem somente receptores 
KIR, equinos e camundongos possuem somente 
Ly49. Já bovinos, carnívoros e suínos possuem 
tanto KIR como Ly49. 
Tais receptores se ligam ao MHC-I 
(expresso em grande parte das células do nosso 
organismo), inibindo a lise dessa célula por 
meio de sinais inibitórios. Muitas vezes, o vírus 
suprime a expressão de MHC-I na tentativa de 
escapar de linfócitos T citotóxicos, mas com isso 
o sinal inibitório promovido pelo KIR (ou Ly49) 
é encerrado, ocorrendo a lise da célula. 
As células NK também podem agir por 
meio de citotoxicidade celular dependente de 
anticorpo (ADCC) graças a seu receptor CD16, 
um receptor que se liga a porção Fc de 
anticorpos (IgG). Quando os antígenos virais 
estão expostos na célula infectada, anticorpos 
podem se ligar a eles e, depois, células NK 
podem se ligar ao anticorpo, desencadeando a 
citotoxicidade das células NK. 
Tal citotoxicidade (tanto a dependente 
de anticorpo como a independente) ocorre pela 
liberação de grânulos pela célula NK do 
mesmo modo que os linfócitos T CD8+. Esses 
grânulos são as perforinas e as granzimas. As 
perforinas vão abrir canais na célula para a 
entrada de granzimas e as granzimas vão ativar 
caspases que vão promover a apoptose da célula. 
A citotoxicidade também pode ocorrer 
pela ligação de uma proteína, o CD95L (ou FAS 
ligante) a um receptor na célula-alvo 
denominado CD95 (ou FAS). Isso leva à 
geração de caspases e à apoptose celular. 
As células NK não expressam BCR, 
TCR nem o complexo CD3. 
Elas estão à disposição e podem ser 
ativadas rapidamente pelos IFNs. Portanto, 
podem atacar muito antes que as respostas da 
imunidade adaptativa sejam geradas. Elas são 
ativas contra alguns tumores, xenoenxertos, 
células infectadas por vírus, bactérias, etc. 
Funções das Células NK 
Macrófagos 
Os macrófagos também desenvolvem 
atividades antivirais após seremativados. Eles 
podem fagocitar vírus e depois eliminá-los 
mediante a ativação ou também podem 
fagocitar células infectadas por vírus ou 
corpos apoptóticos de células já eliminadas. 
Também produzem citocinas e 
moléculas antivirais, como TNF-α, óxido 
nítrico e IFN-α. 
Imunidade Adaptativa 
A imunidade adaptativa vai ser mediada 
por anticorpos, os quais bloqueiam a ligação e 
entrada do vírus e por células T citotóxicas, que 
eliminam a infecção. 
Cinética das respostas imune inata e adaptativa 
em uma infecção viral 
Células T CD4+ aumentam a 
apresentação de antígenos via MHC-I por 
meio de citocinas para que células T CD8+ 
possam exercer o killing das células infectadas. 
Os anticorpos vão neutralizar vírus, 
fazer opsonização e ativar o complemento. 
Imunidade Humoral 
Os capsídeos virais e as proteínas do 
envelope são antigênicos, portanto, podem ser 
ligados por anticorpos. 
A neutralização pode ser realizada por 
IgG e IgM no soro ou IgA nas secreções. Nela 
os anticorpos se ligam ao vírus, impedindo sua 
fixação e entrada nas células, portanto, pode 
prevnir a infecção inicial e a disseminação. 
A IgG e a IgM podem opsonizar vírus, 
estimulando sua fagocitose e também podem 
ativar o complemento. IgM também realiza a 
aglutinação das partículas virais. 
Como já citado, a IgG pode promover a 
citotoxicidade celular dependente de anticorpo 
(ADCC) por meio do receptor de Fc CD16. 
Porém, não só as células NK possuem esse 
receptor, como também neutrófilos, eosinófilos 
e macrófagos. Portanto, tais células podem 
fagocitar vírus opsonizados ou também liberar 
grânulos para sua eliminação. 
Vale ressaltar que depois que os vírus 
entram nas células, tornam-se inacessíveis aos 
anticorpos. 
Imunidade Celular 
Os linfócitos T secretam IFN que realiza 
atividade antiviral direta. Temos também os 
linfócitos T CD8+ que matam células infectadas 
e os macrófagos e células NK (já citados). 
Os antígenos virais podem ser 
expressos nas superfícies das células infectadas 
e apresentados para linfócitos T CD8+ pelo 
MHC-I. Com isso, tais células são reconhecidas 
como estranhas, sendo eliminadas. A 
eliminação ocorre do mesmo modo que as 
células NK: pode ser pela via das perforinas e 
granzimas ou pela via do FAS-FASL. 
A eliminação da célula infectada pode 
ocorrer de duas formas: pela necrose ou 
apoptose da célula. Na necrose ocorre a morte 
celular com liberação do seu conteúdo para o 
meio extracelular, com isso temos uma resposta 
inflamatória. 
Por outro lado, na apoptose não há 
liberação de conteudo, pois ocorre a formação 
de corpos apoptóticos que serão fagocitados 
por macrófagos sem indução da inflamação. 
Mecanismos de Evasão 
Os vírus desenvolveram vários 
mecanismos para evadir a imunidade do 
hospedeiro. Eles podem fazer regulação 
negativa de citocinas, bloqueando a eficiência 
de interferons por meio do bloqueio da 
transdução do sinal ou pelo bloqueio da síntese 
de receptores. Alguns vírus podem inibir a 
produção de IFN-γ. Outros podem produzir 
proteínas semelhantes às citocinas mamíferas, 
sendo chamadas de virocinas ou imunoevasinas, 
como uma versão de IL-10 para suprimir a 
resposta imune. Também podem produzir 
receptores homólogos para as citocinas do 
hospedeiro. 
Os vírus podem alterar a via de 
processamento de antígeno em várias etapas, 
resultando em inibição da expressão do MHC-I. 
Podem reduzir a transcrição de genes do MHC, 
bloquear a função do TAP, inibir a degradação 
de proteínas virais pelo proteassomo, inibir o 
transporte das cadeias α do MHC-I, previnir o 
transporte do MHC para superfície celular ou 
destruir as moléculas de MHC. Esse mecanismo 
impede a atuação de células T CD8+ na 
eliminação viral, mas as células NK aind 
apodem atuar normalmente. 
Os vírus podem escapar da ação 
neutralizante dos anticorpos por meio de 
variação ou deriva antigênica. Na deriva 
antigênica os genomas virais sofrem mutações 
nos genes codificadores de proteínas de 
superfície, assim o anticorpo não consegue 
reconhecer o vírus e novos anticorpos devem ser 
formados, o que leva mais 10 dias. A 
recombinação de genes virais (ou de duas 
cepas virais) resulta em variação antigênica, 
que cria vírus distintos. Por exemplo, a H1N1 foi 
causada por uma cepa em que as fitas do genoma 
de RNA foram recombinadas entre cepas de 
porcos, frangos e seres humanos. 
Os vírus podem utilizar as células do 
sistema imune como seus hospedeiros, como 
ocorre na FIV (imunodeficiência felina) e FeLV 
(leucemia felina). 
Outro mecanismo de evasão é causar um 
estado de latência (infecção contida reversível), 
onde o vírus expressa um número mínimo de 
genes, não realiza transcrição e nem traduz 
proteínas para não serem detectados. Quando o 
animal se encontra imunossuprimido ou 
estressado o vírus pode reincidir, aumentando 
sua virulência e causando a doença. 
Por fim, o vírus pode inibir a apoptose. 
Isso é importante porque ele quer a célula morra, 
mas antes ele quer liberar sua progênie para 
infectar outras células. Como exemplo de 
mecanismo temos a inibição de caspases.