Histamina e anti-histaminico

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Bárbara Mourelhe | Odonto - UFPE 
 
 
 
HISTAMINA 
A histamina é uma amina biológica derivada da 
histidina (aa). A enzima Histidina-descarboxilase 
age retirando o radical carboxila da molécula de 
Histidina. 
Alguns autores descrevem a histamina como 
autacoide, que é uma substância produzida no 
próprio organismo, ou seja, remédio próprio. 
FUNÇÕES 
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO GÁSTRICA 
A histamina quando interage com os receptores 
H2 aumenta a secreção de ácido clorídrico. 
Deviso a isso, os anti-histamínicos H2, apesar de 
não ser a primeira escolha, podem ser usados 
para o tratamento da úlcera gástrica. 
NEUROTRANSMISSÃO NO SNC 
 
CONTROLE LOCAL DA 
MICROCIRCULAÇÃO 
Quando liberada no ambiente, a histamina 
promove vasodilatação, principalmente em 
arteríolas e vênulas. Esse mecanismo influencia 
na pressão arterial: 
PA = DC x RVP 
DC = FC x VE 
*PA – Pressão Arterial/*DC – Débito Cardíaco/ 
*RVP – Resistência Vascular Periférica / *FC – 
Frequência Cardíaca/*VE – Volume de Ejeção 
Quando a vasodilatação da microcirculação é 
promovida, ocorre uma intensa queda da RVP 
e, consequentemente, uma diminuição da 
pressão arterial. 
 
 
 
 
MEDIAÇÃO DAS RESPOSTAS ALÉRGICAS 
IMEDIATAS E INFLAMATÓRIAS 
A histamina está envolvida na Resposta Alérgica 
Imediata, principalmente nas que envolvem a 
imunoglobulina do tipo E, sendo o principal 
mediador de uma doença chamada de Rinite 
Alérgica, que é uma doença mediada pela 
imunoglobulina do tipo E. 
Na Rinite Alérgica, o aumento da 
permeabilidade do seio nasal é o responsável 
pela corisa característica da doença. 
METABOLISMO 
A metabolização da histamina é realizada 
através de 2 vias: VER NA AULA 
1ª via: A enzima tioaminaoxidase (DAO) origina 
o Ácido Imizadol Acético que é conjugado com 
ribosídeos e excretado na urina. 
2ª via: Através da Histamina N-metil transferase 
há a formação de N-metil-histamina que sofre 
ação da Monoamina-oxidase (MAO) formando o 
Ac. Metilimidazolacético pra ser excretado. 
OBSERVAÇÃO 
Exames que dosam altas concentrações de Ác. 
Metilimidazolacético constatam que o indivíduo 
está doente pois está produzindo grandes 
quantidades de histamina. 
DISTRIBUIÇÃO 
A histamina é distribuída no nosso organismo de 
forma irregular (circulação, pele, estômago, 
pulmões, cérebro). Ela está presente em 
basicamente quase todos os tecidos do nosso 
organismo, mas sua presença se destaca na pele 
e mucosa, tanto do trato gastrointestinal como 
da árvore respiratória. 
 
 Bárbara Mourelhe | Odonto - UFPE 
A histamina é encontrada em vários lugares no 
corpo, sendo o mais encontrado a pele, nas 
células: 
1. Mastócitos: tecidos 
2. Basófilos: sangue 
3. Histaminócitos: células presentes no 
estômago que armazenam a histamina. 
ESTÍMULOS PARA A LIBERAÇÃO 
1. Estímulos Físicos: alta ou baixa temperatura, 
calor e raios-X; 
2. Estímulos Químicos: substâncias como 
antibióticos, toxinas de abelhas ou maribondos, 
bloqueadores neuromusculares como a 
succinilcolina, analgésicos como a morfina; 
3. Estímulo Mecânico: trauma mecânico; 
4. Estímulo Imunológico: principal mecanismo 
de liberação. 
TIPOS DE LIBERAÇÃO 
 Citotóxica: Destruição da célula e liberação 
do seu conteúdo. Houve perda da 
funcionalidade da célula. 
 
 Não citotóxica: Chegada do estímulo 
agressor e liberação da histamina. Mas, não 
há perda da funcionalidade da célula. 
OBSERVAÇÃO 
O mecanismo Imunológico é o mecanismo mais 
importante! 
MECANISMO IMUNOLÓGICO 
PRIMEIRO CONTATO COM O ANTÍGENO 
Inicialmente temos o mastócito não 
sensibilizado que ao entrar em contato com o 
antígeno, os linfócitos E serão estimulados a 
produzir a imunoglobulina E (a IgE atua nas 
respostas imediatas). O anticorpos são 
produzidos e se fixam na membrana do 
mastócito na porção FC do mastócito 
sensibilizado. 
OBSERVAÇÃO 
Com o primeiro contato com o antígeno haverá 
a produção de TH2 e produção da 
imunoglobulina E que se fixa (ancora) na porção 
FC do mastócito, o que caracteriza o mastócito 
sensibilizado. 
SEGUNDO CONTATO COM O ANTÍGENO 
Quando temos o 2 contato com o antígeno 
ocorrerá a interação antígeno-anticorpo (que é 
muito semelhante ao que ocorre entre 
fármacos-receptores) desencadeando o sistema 
de transdução (reações secundárias- segundos 
mensageiros) até que ocorra liberação da 
histamina, citocinas, fatores de liberação 
plaquetária, leucotrienos e prostaglandinas, que 
são responsáveis pela sintomatologia da 
resposta alérgica. 
OBSERVAÇÃO 
Com essa interação, há o desencadeamento de 
3 vias celulares que irão aumentar a entrada de 
cálcio e a liberação de substâncias mediadoras 
da inflamação que promovem os sintomas da 
resposta alérgica: 
1. Desgranulação (mediadores primários): 
aumento de cálcio intracelular e 
desgranulação dos mastócitos com 
liberação de histamina, algumas enzimas, 
proteases e fatores quimiotáxicos de 
eosinófilos e neutrófilos (substâncias que 
atraem para região neutrófilos e 
eosinófilos). 
2. Mediadores Secundários: ativação da 
enzima Fosfolipase A2 – quebra 
fosfolipídeos de membrana que vão dar 
origem ao Fator de Ativação Plaquetária e o 
Ácido Araquidônico que origina uma família 
de compostos, prostaglandinas e 
leucotrienos. 
3. Mediadores Secundários: ativação do Gene 
Fator Nuclear Capa Beta que vai realizar a 
transcrição e tradução de proteínas que 
começam a secretar citocinas, 
interleucinas, fator de necrose tumoral e 
outras substâncias. 
 
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MECANISMO NÃO IMUNOLÓGICO 
São substancias químicas que podem liberar a 
histamina: 
 Tubocurarina: bloqueador neuromuscular/ 
relaxante 
 Succinilcolina: agonista colinérgico 
 Morfina: analgésico 
 Constrastes radiológicos: durante 
procedimentos de ressonância, por 
exemplo, o indivíduo pode desencadear 
uma crise alérgica aos elementos do 
contraste, ter uma queda repentina de 
pressão e necessitar de substâncias 
vasoativas. Em procedimentos cirúrgicos, 
pode ser indicado um anti-histamínico. 
 Polimixina B: antibiótico 
 Vancomicina: antibiótico responsável pela 
síndrome do rosto vermelho. 
OBSERVAÇÃO 
Essas substâncias são de importância clínica, 
pois, se houver liberação de histamina devido a 
essas substâncias é importante se ter um 
fármaco vasodilatador para controlar a resposta 
inflamatória. 
SINTOMAS DA RINITE ALÉRGICA 
 Prurido: principalmente, no couro cabeludo 
e órbita. Surgimento de placas 
urticariformes 
 
 Broncoconstricção: queda da resitência 
arterial periférica que leva a queda da 
pressão arterial, aumento da 
permeabilidade vascular que leva a 
formação de edema, dificuldade para 
repirar (principalmente após exercício 
físico). 
 
 Queda da pressão arterial 
 
 Aumento da permeabilidade vascular: a 
histamina contrai as células endoteliais e 
expõe a membrana basal facilitando a 
passagem de proteínas que atraem “água”- 
edema 
 
 Formação de edema 
OBSERVAÇÃO 
Um ou mais sintomas são mediados pela IgE. 
RECEPTORES DA HISTAMINA 
H1: Esse receptor está associado a uma proteína 
Gq que vai produzir o aumento de IP3 e 
Diacilglicerol que vai ativar uma série de 
proteínas quinases. É esse receptor que está 
ligado a ativação do Fator Nuclear Capa Beta que 
vai produzir o aumento da produção de 
citocinas. 
H2- principal ação fisiológica é aumentar a 
secreção de HCL. 
Os receptores H3 e H4 foram descobertos mais 
recentemente e as informações sobre eles ainda 
são pequenas. Eles ainda não possuem 
substâncias agonistas ou antagonistas. 
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G 
(GPCRS) 
 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DA 
HISTAMINA 
ÓRGÃO AÇÃO RECEPTOR 
Arteríolas e 
vênulas 
Vasodilatação 
(ruborização da pele + 
diminuição da RVP e 
PA) 
H1 e H2 
Arteríolas 
e vênulas 
Aumento da 
permeabilidade 
vascular + Edema 
H1 
Coração Aumento da 
frequência cardíaca e 
H2 
 
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força de contração 
(baixa magnitude) 
Musculatura lisa Contração útero, TGI e 
pulmão. 
H1 
Estômago Aumento secreção HCl H2 
Terminações 
nervosas livres 
Diminui o limiar da dor H1 
SNC Controle da vígilia e 
apetite; 
Controle da sede, 
temperatura 
corpórea, 
Percepção de dor e da 
PA; Regulação da 
liberação de 
neurotransmissores 
H1 
 
H1 e H2 
 
 
 
 
H3 
 
A vasodilatação provocada pela histamina pode 
ser mediada tanto pelo receptor H1 como pelo 
receptor H2, mas eles tem cinética de 
vasodilatação diferente. A vasodilatação 
mediada pelo receptor H1 é rápida e transitória, 
enquanto a mediada pelo H2 é de início mais 
lento e duradoura. Isso é explicado pelo sistema 
de transdução que é envolvido. No receptor H2 
quem media essa vasodilatação é a ptn quinase 
A, e no receptor H1 é o óxido nítrico- tem vida 
curta. 
 
 
A principal ação da histamina no SNC é o 
controle da vigília. Por isso, quando bloqueamos 
esses receptores com anti-histamínicos de 
primeira geração eles atravessam a barreira 
hematoencefálica e causam sonolência. Essa 
sonolência é potencializada através da 
associação do anti-histamínico com ________ 
OBSERVAÇÃO 
 Por isso os anti-histaminicos de primeira 
geração dão sonolência 
 Ação no SNC: Contole da sede, temperatura 
corporal, percepção da dor e da PA (H1 e 
H2) 
 
 Ação no SNC: Regulação da liberação de 
neurotransmissores (H3) 
TRÍPLICE DE LEWIS 
Pontos vermelhos que indicam vasodilatação, 
eritema ou prurido= vasodilatação + 
sensibilização, e Pápula que é o aumento da 
permeabilidade 
ANTI-HISTAMÍNICOS 
São substâncias que irão evitar o efeito da 
histamina através de antagonistas fisiológicos. A 
droga atua em receptores diferentes 
produzindo efeitos opostos. 
Ex. Pacientes com dificuldade para respirar por 
conta da broncoconstrição recebem substâncias 
broncodilatadoras. 
As são drogas que inibem a liberação da 
histamina= cromonas vão impedir a interação 
antígeno-anticorpo para que não haja liberação 
da histamina. São fármacos de uso 
exclusivamente inalatório e só impedem a 
liberação, mas uma vez liberadas as histaminas 
elas não agem mais. Ou seja, deve ser usada de 
forma preventiva. 
 
 
ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS CONTRA A 
HISTAMINA: 
 Antagonismo fisiológico 
 Drogas que inibem a liberação da histamina: 
são usados para prevenção 
 Anti-histamínicos: agonistas 
inversos/antagonistas farmacológico 
competitivos reversíveis da histamina 
OBSERVAÇÃO 
 
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O agonista inverso é aquele que diminui a 
atividade dos receptores ativos (atividade 
constitutiva). Já o antagonista competitivo liga 
tanto no estado ativo quanto no inativo do 
receptor. 
ANTI-HISTAMINICOS H1 
 Anti-histaminicos de primeira geração: 
 Baixa seletividade: bloqueavam o receptor 
H1 e também o muscarínico, adrenérgico...; 
 Efeitos centrais: essas substâncias 
atravessavam a barreira hematoencefálica 
e bloqueava o h1, tornando o individuo 
sonolento. 
 Efeitos colaterais mais pronunciados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Todos esses apresentam afinidade pelo receptor 
anti-histamínico H1, alguns pelo receptor 
colinérgico, anti-serotoninérgico, ou seja, 
apresentam efeitos colaterais. 
Os que se ligam também no receptor 
muscarínico: boca seca/ adrenérgico: 
taquicardia reversa e hipotensão/ serotonina: 
aumenta o apetite/ canais de potássio: arritmia. 
EFEITOS ADVERSOS DOS ANTI-
HISTAMÍNICOS H! DE PRIMEIRA 
GERAÇÃO 
RECEPTOR EFEITOS 
H1 Diminuição da neurotransissão no SNC, 
sedação, diminuição do rendimento 
cognitivo e neuropsicomotor, aumento 
do apetite. 
Receptor 
Muscarínico 
Xerostomia, retenção urinária, 
taquicardia sinusal. 
Receptor 
Adrenérgico 
Hipotensão, tontura, taquicardia reflexa. 
Receptor 
Serotoninérgico 
Aumento no apetite 
1Kr e outros 
canais cardíacos 
Prolongamento intervalo Q-T, arritimias 
ventriculares. 
 
ANTI-HISTAMÍNICOS DE SEGUNDA 
GERAÇÃO 
 Elevada seletividade; 
 Ausência de efeitos centrais; 
 Exemplos: 
1. TERFENADINA e ASTEMIZOL (retirados do 
mercado por causar arritmia ventricular 
grave- morte súbita), 
2. Olopatadina 
3. Dibenzoxepinas 
4. Acrivastina 
5. Loratadina 
6. Desloratadina (+ usada | não atravessa a 
barreira hematoencefálica) 
7. Ebastina 
8. Mizolastina 
9. Levocabastina 
10. Fexofenadina (+ usada | liberada para 
pilotos de avião) 
11. Azelastina 
12. Cetirizina 
13. Levocetirizina. 
** é importante aprender essas drogas! 
 
 
 
 
 
FARMACOCINÉTICA 
Os anti-histamínicos H2 apresentam boa 
absorção por via oral, distribuição ampla, 
metabolismo hepático (pró-fármaco = 
loratadina e desloratadin, levocabastina e 
azelastina, levocetirizina e cetirizina, 
fexofenadina e terfenadina. Apresentam 
excreção renal. 
 
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OBSERVAÇÃO 
A Terfenadina após o metabolismo produzia 
a fexofenadina. Mas o cetoconazol inibia a 
enzima que fazia essa conversão e tinha-se 
os efeitos graves da terfenadina. O tecido 
cardíaco não repolarizava. 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS 
 Inibição da vasodilatação imediata e da 
permeabilidade vascular (edema/rubor) 
 
 Inibem a estimulação das terminações 
sensitivas (dor/ prurido) 
 
 Evita a broncoconstricção in vivo e in 
vitro. Exceto em seres humanos porque 
há outros mecanismos envolvidos. 
 
 Inibição da formação de edema e 
prurido 
 
 Atividade depressora: sonolência 
 
 Atividade estimulante: nervosismo, 
convulsões, etc. 
 
 Combate o enjoo e a vertigem. 
 
 NÃO ALTERA A AÇÃO DO 
ESTÔMAGO pois o receptor é H2. 
USO TERAPÊUTICO 
Usados em reações alérgicas agudas do 
trato respiratório superior e dermatológicas 
(rinite, urticária, dermatite de contato e 
conjuntivite). Não são utilizados na ASMA e 
broncoespasmo anafilático. Mastócitos 
sensibilizados são mais sensíveis às 
reações alérgicas. 
São usados na prevenção da cinetose 
(dimenidrinato e prometazina) e vertigem 
(meciclizina e dimenidrinato). 
As Cromonas apresentam atuação por via 
inalatória/solução para uso nasal ou 
oftalmológico (local). 
Exemplos: cromoglicato sódico, nedocromil 
sódico;