Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas

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Farmacologia do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas
· Metabolismo lipídico 
· Triglicérides
· Uma das formas de armazenamento energético mais importantes no organismo, depositados nos tecidos adiposo e muscular
· Sua principal origem é a dieta
· Ácidos graxos
· São a forma mais simples dos lipídeos 
· Principal função é o fornecimento de energia 
· São classificados em: saturados e insaturados
· Fosfolipídeos 
· Possuem características hidrofílicas e hidrofóbicas 
· Principal componente das membranas celulares
· Colesterol
· Constituinte das membranas celulares, atua na fluidez destas e na ativação de enzimas.
· Precursor dos hormônios esteroidais, dos ácidos biliares e da vitamina D. 
· Os lipídeos são substâncias hidrofóbicas e por isso precisam de uma lipoproteína para ser transportado no sangue. 
· As lipoproteínas têm sua camada externa formada por apolipoproteínas e lipídeos polares e a camada interna de lipídeos apolares. 
· Podem se diferenciar a partir de características físicas e químicas, devido a composição de proteínas e lipídeos 
· Ricas em TGD
· Maiores e menos densas 
· Quilomícrons: origem intestinal
· VLDL: lipoproteínas de densidade muito baixa, de origem hepática
· Ricas em colesterol 
· Lipoproteínas de densidade baixa (LDL)
· Lipoproteínas de densidade alta (HDL)
· Lipoproteína de densidade intermediaria (IDL)
· Lipoproteína (a): LDL + apo (a) associada a formação e progressão da placa aterosclerótica 
· Apolipoproteínas
· Proteínas especificas das lipoproteínas 
· Várias subdivisões de acordo com estrutura e função 
· Cada lipoproteína é composta por diferentes tipos de após
· Função importante no metabolismo lipídico 
· Reconhecimento dos receptores de superfície celular para entrada da lipoproteína no interior da célula 
· Apo A: maior componente do HDL
· Auxilia na remoção do colesterol livre dos tecidos extra-hepáticos 
· Apo B: presente nos QUI, VLDL, IDL, LDL
· Responsável pela ligação do LDL aos receptores teciduais
· Apo (a): estruturalmente semelhante ao plasminogênio- impede a formação de plasminas, de fibrinólise 
· Propriedades aterogênicas (presente na raça branca e amarela): fator de risco de aterosclerose independente 
· Apo C: presente nos QUI, VLDL, HDL
· Regula a hidrolise do TG
· Apo E: presente no LDL, VLDL, HDL
· Promove a ligação aos receptores hepáticos, auxilia no transporte de colesterol e sua redistribuição tecidual. 
· O metabolismo lipídico é bastante complexo, apresenta várias etapas e requer a participação de inúmeras proteínas e enzimas 
· A ação das lipoproteínas e suas respectivas apolipoproteínas é fundamental para o direcionamento do transporte lipídico corporal
· As lipoproteínas transportam os lipídeos em três vias distintas 
· Via exógena 
· Via endógena 
· Transporte reverso 
· Efeitos reguladores do colesterol intracelular:
· Diminui a atividade HMG CoA redutase: a enzima que participa da biossíntese do colesterol
· Ativa a ACAT, enzima que esterifica o colesterol livre a ésteres de colesterol para o seu armazenamento ou exportação 
· Inibe a transcrição do gene que codifica o receptor de LDL e, portanto, diminui a captação adicional de colesterol pela célula
· ApoB 100
· Composta essencialmente de colesterol
· Capturadas por hepatócitos 
· Ação HMG CoA redutase (síntese intracelular de colesterol) 
· HDL
· Conteúdo proteico essencial: Apo AI e AII
· Transporte reverso colesterol: tecidos-fígado
· Ações protetoras do leito vascular
· Liberação NO
· Remoção de lipídeos oxidados da LDL
· Inibição da fixação de moléculas de adesão ao endotélio 
· Como ocorre o metabolismo lipídico 
· Gorduras ingeridas são hidrolisadas pelas lipases pancreáticas: TG + AGL 
· Ciclo exógeno: gorduras são absorvidas no intestino e chegam no plasma, sob a forma de quilomícrons e após a degradação pela LPL, ao fígado ou a tecidos periféricos
· Ciclo endógeno: gorduras do fígado se direcionam aos tecidos periféricos, VLDL é secretada pelo fígado e, por ação da LPL, transforma-se em IDL e, posteriormente, em LDL, a qual carrega os lipídeos, principalmente o colesterol, para os tecidos periféricos 
· Transporte reverso do colesterol: gorduras, principalmente o colesterol dos tecidos, retorna para o fígado, as HDL nascentes captam o colesterol não esterificado dos tecidos periféricos pela ação da LCAT formando as HDL maduras 
· Secreção biliar de lipídeos 
· O colesterol que chega nos hepatócitos pelo transporte reverso é convertido em ácidos biliares por uma enzima expressa apenas nos hepatócitos 
· No interior das membranas canaliculares, uma bomba dependente de ATP, impulsiona a secreção de ácidos biliares pela célula. Os ácidos biliares, então, estimulam as atividades de duas outras proteínas, que secretam fosfolipídios e colesterol na bile.
Ácidos biliares + fosfolipídios + colesterol = micela 
· Dislipidemias 
· Aumento de lipídeos sanguíneos, especialmente do colesterol e triglicerídeos, o que predispõe ao aparecimento da aterosclerose
· Associação definitiva entre as concentrações plasmáticas de lipídeos e o risco de doença cardiovascular: aumento TG; aumento LDL; diminuição HDL. 
· Aterogênese 
· Lesão inicial: acúmulo de lipoproteínas na intima, lipídeos em macrófagos 
· Estria adiposa: acúmulo de lipoproteínas na intima, lipídeos em macrófagos e em células musculares
· Lesão intermediaria: dano pré-ateroma: acrescenta-se depósitos extracelulares de lipídeos
· Ateroma: alterações com lipídeos extracelulares. Dano da intima 
· Fibroateroma: colágeno com células musculares lisas sobre o núcleo de lipídeos 
· Lesões complicadas: erosão, hematoma ou trombo.
 
· Hipertrigliceridemia 
· Acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL no plasma 
· Decorre da diminuição da hidrolise dos TG destas lipoproteínas pela LPL ou do aumento da síntese de VLDL
· Variantes genéticas das enzimas ou Apo relacionados a estas lipoproteínas podem causar ambas as alterações metabólicas, aumento de síntese ou redução da hidrólise
 
· Hipercolesterolemia 
· Acúmulo de LDL
· Resulta de mutações em múltiplos genes envolvidos no metabolismo lipídico: hipercolesterolemia familiar 
· Hipercolesterolemia poligênica: não apresentam causa genética definida. 
· Classificação etiológica das dislipidemias 
· Primária: são aquelas nas quais o distúrbio lipídico é de origem genética 
· Secundária: decorrente de estilo de vida inadequado de certas condições mórbidas ou de medicamentos 
· Estratificação de risco cardiovascular 
· 1: determinação da presença de doença aterosclerótica significativa ou de seus equivalentes 
· 2: utilização dos escores de predição do risco (Escore de risco global) 
· 3: reclassificação do risco predito pela presença de fatores agravantes do risco 
· Estratificação de risco- Fase 1
· Muito alto: presença de doença aterosclerótica significativa ou com obstrução > 50% em qualquer território arterial
· Alto: indivíduos em prevenção primaria: portadores de aterosclerose na forma subclínica documentada, aneurisma de aorta abdominal, DRC em fase não dialítica 
· OBS: o escore de risco global deve ser utilizado na avaliação inicial entre os indivíduos que não foram enquadrados em risco muito alto ou alto. 
· Estratificação de risco- Fase 2
· Intermediário: indivíduos com ERG entre 5% e 20% no sexo masculino e entre 5 e 10% no sexo feminino
· Baixo: pacientes do sexo masculino e feminino com risco em 10 anos < 5%, calculado pelo ERG. 
· Estratificação de risco- Fase 3
· Fatores agravantes: nos indivíduos de risco intermediário e baixo devem-se utilizar os fatores agravantes que, quando presentes, reclassificam o individuo 
· INIBIDORES DA SÍNTESE DE COLESTEROL 
· Estatinas: inibição da HMG-CoA redutase 
· Ex: sinvastatina, rosuvastatina, atorvastatina. 
· Diminuição da síntese intracelular colesterol
· Ativação cascata de sinalização celular 
· Proteína de ligação dos elementos reguladores de esteróis 
· Expressão aumentada LDL-r
· Aumento captação LDL no plasma 
 
· É a terapia mais validada por estudos clínicos para reduzir a incidência de eventos cardiovasculares· A relação dose-resposta não é linear: o maior efeito é observado com a dose inicial. Cada duplicação subsequente da dose produz, em média, uma redução adicional de 6% nos níveis de LDL. 
· Efeitos pleiotrópicos: diminuição da inflamação, da trombose e melhor estabilidade das placas ateroscleróticas. 
· Benefícios: redução dos níveis LDL-c; regressão do ateroma coronário; redução da doença aterosclerótica cardiovascular.
· Potenciais riscos: resistência insulínica 
· SAMs: sintomas musculares relacionados ao uso de estatinas: fraqueza e dores musculares simétricas
· Lesão hepática
· Função renal diminuída
· SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
· Resinas- colestiramina
· Ao juntar as reninas com os ácidos biliares forma o complexo resina+ ácido biliar, acarretando o aumento da excreção fecal dos ácidos, aumento da síntese de AB, redução de colesterol nos hepatócitos, aumento da expressão de LDL-r; redução LDL-c plasmática 
· Agentes de segunda linha
· Uso associado a estatinas: quando a meta de LDL-c não é obtida apesar do uso de estatinas potentes em doses efetivas 
· Administração do fármaco deve ser após grandes refeições 
· Interações medicamentosas:
· Vitaminas lipossolúveis (Vit K)
· Digoxina e varfarina
· Efeitos colaterais:
· Constipação 
· Aumento do TGs (aumenta a síntese hepática de colesterol)
· INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE COLESTEROL
· Ezetimiba: inibição seletiva da captação de colesterol por uma proteína da borda em escova
· Diminui aproximadamente 50% a absorção intestinal de colesterol, sem reduzir a absorção de tgs ou de vitaminas 
 
· Associação com estatinas- impede o aumento compensatório na síntese hepática de colesterol
· Efeitos colaterais raros- trânsito intestinal 
· FIBRATOS
· As ações no metabolismo lipídico decorrem de sua capacidade de imitar a estrutura e as funções biológica dos AGs livres
· EX: ciprofibrato, etofibrato, bezafibrato. 
· PPAR-alfa: fator de transcrição expresso no fígado, coração, rins e musculo. 
· Indicações: tratamento da hipertrigliceridemia isolada ou associada a níveis baixos de HDL. 
· Associação com estatinas nos casos de hiperlipidemia combinada; porem a combinação de sinvastatina + genifibrozila aumenta o risco de miopatias 
· Efeitos adversos: desconforto gastrintestinal; elevação das transaminases hepáticas 
· Interações medicamentosas: podem potencializar os efeitos da varfarina-monitorização da anti- coagulação após introdução deste fármaco 
· NIACINA 
· É uma vitamina hidrossolúvel, que em concentrações fisiológicas, trata-se de um substrato na síntese NAD e NADP, cofatores importantes no metabolismo intermediário 
· Em doses suprafisiológicas é capaz de ativar uma proteína que inibe a atividade da lipase sensível a hormônio, reduzindo o fluxo de AG livres e aumentando a meia-vida da Apo-A, tendo como consequência a redução de LDL-c e aumento de HDL-c
· Efeitos adversos: rubor cutâneo e prurido.