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Profa. Dra. Mercedes Grijalba UNIDADE II Introdução à Farmacologia Medicamentos depressores do SNC que promovem redução da ansiedade, indução do sono e frequentemente são empregados na pré-anestesia e em associação com anestésicos. São úteis nos diversos transtornos de ansiedade, como a generalizada, o transtorno do pânico, o obsessivo-compulsivo, as fobias e o estresse pós-traumático. Entretanto, os antidepressivos têm se mostrado em algumas situações superiores no controle dessas condições. Alguns ansiolíticos como os barbitúricos e os benzodiazepínicos apresentam atividade anticonvulsivante e relaxante muscular. SNC – ansiolíticos e hipnóticos Boa parte dos ansiolíticos atua intensificando neurotransmissões gabaérgicas, que são em sua essência inibitórias, o que causa uma diminuição nas neurotransmissões. Mecanismo de ação de benzodiazepínicos Fonte: ALESSANDRA, L.; SANTOS-JUNIOR; GUILHERME, J.; VIANELLO, R. H.; THOM, S. Farmacologia Essencial. 2016. Receptor de GABAA CI- Local de ligação do GABA Local de ligação dos benzodiazepínicos γ Aumento do influxo de CI- Hiperpolarização dos neurônios Número reduzido de potenciais de ação CI- Fenobarbital – barbitúrico não mais usado como ansiolítico, apenas como anticonvulsivante. Exemplos de benzodiazepínicos (BZD) classificados de acordo com a utilização: Muito cuidado na utilização por pacientes que apresentem depressão significativa, pois podem piorar o quadro e induzir o suicídio. Barbitúricos e benzodiazepínicos Transtorno do pânico alprazolam, clonazepam, diazepam Transtorno de ansiedade diazepam, bromazepam, clonazepam Fobia social clonazepam, bromazepam, alprazolam Mania aguda clonazepam, lorazepam Insônia midazolam, nitrazepam, flurazepam Medicação pré-anestésica midazolam Convulsões diazepam, lorazepam, clonazepam Evita-se a utilização de BDZ em pacientes dependentes químicos e depressivos. O uso crônico pode causar desenvolvimento de tolerância e dependência física, sendo que a retirada abrupta pode desencadear uma crise de abstinência. De forma geral podem causar sonolência diurna, fadiga, déficit de memória, irritabilidade, diminuição de libido, prejuízo cognitivo e perda de coordenação motora fina; interferem na fase REM do sono, amnésia anterógrada, aumento ou diminuição do apetite e, portanto, do peso. A ação depressora pode ser perigosamente potencializada pela associação com bebidas alcoólicas e/ou outros depressores do SNC, muitas interações medicamentosas, tempo de utilização o menor possível. Efeitos adversos, cuidados e precauções Buspirona – agonista de receptores pré-sinápticos de serotonina – de segunda escolha no tratamento das diversas formas de ansiedade – não apresenta atividade anticonvulsivante e tampouco relaxante muscular – os efeitos adversos são menos intensos do que com os BDZ, mas a ação pode demorar até três semanas para iniciar. Zolpidem – ansiolítico fraco e excelente indutor de sono – não apresenta atividade anticonvulsivante e tampouco relaxante muscular. Efeitos adversos: pesadelos, agitação, cefaleia, tonturas, sonambulismo. Zopiclona – basicamente as mesmas características que o zolpidem. Ansiolíticos não benzodiazepínicos A epilepsia é uma condição crônica caracterizada pela ocorrência de episódios resultantes de uma hiperexcitabilidade neuronal, com crises de alta frequência e alta intensidade. Para tanto, os medicamentos devem diminuir essas condições e se dispõe de duas classes principais: Os bloqueadores de canais de sódio e/ou cálcio – diminuem a excitabilidade neuronal excessiva. Os intensificadores de neurotransmissões gabaérgicas intensificam a depressão do sistema nervoso central, evitando as crises de hiperexcitabilidade. A princípio, como não costuma ser uma condição curável, os pacientes deverão usar para o resto da vida. Não há consenso sobre a suspensão do tratamento com antiepiléticos. Antiepiléticos Exemplos dos principais antiepiléticos de acordo com a utilização Tipos de crises 1ª escolha 2ª escolha Parciais Simples e complexas Secundariamente generalizadas Generalizadas Crises de ausência Carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, ácido valproico Ácido valproico Gabapentina, lamotrigina, topiramato, primidona, clobazam, clonazepam Lamotrigina, clonazepam, clobazam Generalizadas Mioclônicas Ácido valproico Lamotrigina, clonazepam, clobazam Generalizadas Tônicas e tônico- clônicas Carbamazepina, fenitoína, ácido valproico Lamotrigina, topiramato, primidona, fenobarbital Um dos antiepiléticos mais utilizados devido à sua versatilidade, já que é útil para qualquer tipo de crise epilética. Provavelmente devido aos mecanismos múltiplos. Ácido valproico Mantém canais de Na+ dependentes de voltagem inativa Inibe correntes de Ca++ tipo T no tálamo Não altera a transmissão GABAérgica diretamente, mas aumenta a produção e reduz a receptação de GABA Ácido valproicoFonte: ALESSANDRA, L.; SANTOS-JUNIOR; GUILHERME, J.; VIANELLO, R. H.; THOM, S. Farmacologia Essencial. 2016. Os contraceptivos orais podem ter sua eficácia diminuída pela associação com antiepiléticos. Apresentam potencial teratogênico na gravidez. Sonolência, tontura, diplopia, amnésia, ganho de peso, náusea, hipertensão, dispepsia, problemas cardíacos, alopecia, trombocitopenia, agranulocitose, hepatite, dislipidemia, polineuropatia. Recomenda-se antes do início do tratamento e após, ao menos uma vez ao ano, a determinação de função hepática, função cardíaca, hemograma completo, determinação de parâmetros bioquímicos lipídicos, determinação dos íons sanguíneos, determinação dos níveis de vitamina B12. Efeitos adversos, cuidados e precauções As crises epiléticas se apresentam de formas distintas, a convulsão tônico-clônica generalizada envolve perda de consciência e contrações musculares violentas. Qual o ansiolítico disposto a seguir que apresenta atividade anticonvulsivante? a) Gabapentina. b) Lamotrigina. c) Clonazepam. d) Buspirona. e) Zolpidem. Interatividade Resposta As crises epiléticas se apresentam de formas distintas, a convulsão tônico-clônica generalizada envolve perda de consciência e contrações musculares violentas. Qual o ansiolítico disposto a seguir que apresenta atividade anticonvulsivante? a) Gabapentina. b) Lamotrigina. c) Clonazepam. d) Buspirona. e) Zolpidem. Mal de Parkinson se caracteriza pela perda irreversível de neurônios dopaminérgicos na substância negra, comprometendo o controle motor. Parkinson e antiparkinsonianos Substância negra Substância negra Córtex Córtex Estriado Estriado Realização do movimento (via direta) Inibição do movimento (via indireta) Inibição do movimento (via indireta) Realização do movimento (via direta) Neurônios dopaminérgicos Neurônios gabaérgicos Neurônios glatamatérgicos Fonte: ALESSANDRA, L.; SANTOS-JUNIOR; GUILHERME, J.; VIANELLO, R. H.; THOM, S. Farmacologia Essencial. 2016. Os medicamentos devem promover uma intensificação de neurotransmissões dopaminérgicas, seja pela forma de agonistas dopaminérgicos, seja pela inibição de MAO específicas para dopamina, seja pela oferta de precursor para aumentar a síntese intraneural. De qualquer forma, os medicamentos trazem alívio, melhoram temporariamente a qualidade de vida do paciente, mas não promovem cura e não há indícios de que sejam capazes de diminuir a velocidade de neurodegeneração. Objetivos da medicação para Parkinson Tratamento inicial: Agonistas dopaminérgicos: pramipexol, bromocriptina, ropirinol ou precursor dopaminérgico: levodopa + carbidopa ou + benserazida ou inibidor de MAO-B: selegilina. Doença avançada: Precursor dopaminérgico: levodopa + carbidopa ou + benserazida e agonistas dopaminérgicos: pramipexol, bromocriptina,ropirinol e/ou inibidores da COMT: tolcapona, entacapona em associação utilizam-se anticolinérgicos como o biperideno e o triexifenidil quando os sintomas motores não minimizam com as medicações usuais. Medicamentos Levodopa deve estar sempre associada a um inibidor de dopa- descarboxilase, obrigatoriamente. Isso promove um aumento em até 10x na captação pelo SNC e também minimiza efeitos adversos. Mecanismo de ação da levodopa + inibidor de dopa-descarboxilase Levodopa Barreira hematencefálica Dopamina DD Carbidopa Benserazida Dopamina Levodopa DD Tecidos periféricos Cérebro Fonte: ALESSANDRA, L.; SANTOS-JUNIOR; GUILHERME, J.; VIANELLO, R. H.; THOM, S. Farmacologia Essencial. 2016. Os agonistas dopaminérgicos podem causar dor de cabeça, tontura, hipotensão ortostática, constipação, congestão nasal. Os efeitos mais preocupantes e menos comuns são alucinações, surtos psicóticos, paranoia, convulsões. A levodopa pode causar alucinações, confusão, tontura, insônia, astenia, depressão, demência, psicose, contrações musculares, diplopia, anemia. Usada sempre em associação com um inibidor de dopa-descarboxilase que não atravesse a barreira hemato-encefálica. Os inibidores da COMT podem causar hipotensão ortostática, tontura, fadiga, náusea, discinesia, alucinações, ansiedade, alteração da coloração da urina, flatulência. Efeitos adversos Dos anticolinérgicos, o triexifenidil é o que apresenta efeitos adversos mais intensos, como náuseas, boca seca, constipação, taquicardia, disfunção sexual, retenção urinária, agitação, confusão, alucinações, déficit de memória. A selegilina, por ser um IMAO, deve-se tomar cuidado com a ingestão de bebidas e alimentos contendo tiramina (vinhos, queijos, pães, algumas frutas). Dentre os mais comuns efeitos adversos: fraqueza, náuseas, boca seca, hipotensão ortostática, insônia, dor abdominal, alucinações. Efeitos adversos Amantadina – antagonista não competitivo de receptores do tipo NMDA – efetiva no controle das discinesias (movimentos musculares excessivos, anormais). Efeitos adversos principais – insônia, alucinações, edema, hipotensão ortostática, aumento de risco de suicídio, síndrome neuroléptica maligna. Também utilizado na profilaxia e no tratamento da infecção por influenza A. Os pacientes devem ser previamente submetidos a exames que determinam a função hepática, exames hematológicos e monitoramento de pressão arterial. Ao longo do tratamento, tais exames devem ser periodicamente repetidos. Outros medicamentos Doença neurodegenerativa progressiva, irreversível e incurável; relacionada à perda de neurônios colinérgicos. A única medicação específica para o Alzheimer é a classe dos inibidores de acetilcolinesterase, que, por sua ação, aumentam a concentração de acetilcolina na fenda sináptica, intensificando as neurotransmissões. Exemplos: rivastigmina, galantamina e donepezila. Efeitos adversos: insônia, náuseas, vômito, diarreia, hiperacidez estomacal, câimbras musculares, aumento da frequência urinária, bradicardia, convulsões, broncoconstrição. Tais efeitos podem ser minimizados pela utilização de formulações transdérmicas. Tratamento de Alzheimer Memantina – antagonista não competitivo de receptores do tipo NMDA, afetando a neurotransmissão glutamaérgica. Aparentemente reduz a velocidade do processo de neurodegeneração da doença de Alzheimer, do estado moderado para o grave. Efeitos adversos principais: dor de cabeça, tontura, constipação intestinal e hipertensão. Para a maioria dos sinais e dos sintomas da patologia, o tratamento é sintomático, assim, é comum a utilização de antipsicóticos, ansiolíticos e antidepressivos. Outros medicamentos Mal de Parkinson é uma doença neurodegenerativa que atinge principalmente pessoas acima de 60 anos, mas pode afetar pessoas mais novas. Dentre os medicamentos que o SUS oferece para a população acometida, está: a) Carbidopa. b) Clozapina. c) Carbamazepina. d) Pramipexol. e) Haloperidol. Interatividade Resposta Mal de Parkinson é uma doença neurodegenerativa que atinge principalmente pessoas acima de 60 anos, mas pode afetar pessoas mais novas. Dentre os medicamentos que o SUS oferece para a população acometida, está: a) Carbidopa. b) Clozapina. c) Carbamazepina. d) Pramipexol. e) Haloperidol. Medicamentos que atuam como antagonistas de receptores de dopamina, especialmente o D2, utilizados para o controle de: Surtos psicóticos de origens diversas. Esquizofrenia. Agitação grave. Demência. Violência, agitação grave. Quadros de manias. Os efeitos antipsicóticos não são imediatos. Admite-se que não haja cura, então é uma terapêutica para toda a vida. SNC – antipsicóticos Fonte: autoria própria Sintomas positivos (psicoses) Sintomas negativos Agitação Disfunção cognitiva Comportamento violento Ausência de motivação Compulsões Desinteresse e falta de interação social Alucinações visuais e auditivas, delírios Discurso e fala empobrecidos Distorções e exageros de linguagem Ausência de emoção Discurso incoerente, pensamento desorganizado Incapacidade de sentir prazer Classificação dos sintomas na esquizofrenia Fonte: ALESSANDRA, L.; SANTOS-JUNIOR; GUILHERME, J.; VIANELLO, R. H.; THOM, S. Farmacologia Essencial. 2016. São os medicamentos mais antigos, mais utilizados e mais baratos. Não se ligam exclusivamente aos receptores D2, assim, podem causar uma ampla variedade de efeitos adversos. Baixa potência – sedativos, cardiotóxicos, podem causar hipotensão e ganho de peso, mas o risco de efeitos extrapiramidais é menor: clorpromazina, tioridazina, levomepromazina. Alta potência – menos sedativos, causa menos efeitos anticolinérgicos, porém o risco de efeitos extrapiramidais é maior: haloperidol, droperidol, trifluoperazina, flufenazina. O haloperidol se destaca por ser o mais adequado para idosos (menos efeitos anticolinérgicos) e o mais seguro para gestantes. Antipsicóticos de 1ª geração ou típicos Reação distônica aguda – 48 horas – movimentos espasmódicos da musculatura do pescoço, boca, língua – trata-se com anticolinérgicos. Parkinsonismo – após a primeira semana – tremor de extremidades, rigidez muscular, hipercinesia e face inexpressiva –, pode-se tratar com os mesmos anticolinérgicos. Acatisia – na primeira semana – inquietação psicomotora, desejo incontrolável de se movimentar, sensação interna de tensão, não para de mexer as pernas. Substituir por um atípico. Discinesia tardia – aparece após um ano – caracteriza-se por movimentos involuntários, principalmente da musculatura oro- língua-facial, ocorrendo protusão da língua, acompanhada de movimentos sincrônicos da mandíbula. Requer uso de atípicos. Síndrome neuroléptica maligna – hipertermia com distúrbios autonômicos generalizados – alta mortalidade. Síndrome raríssima. Sintomas ou efeitos extrapiramidais Medicamentos mais modernos, mais caros (programa de medicação de alto custo), mais específicos para D2 e com menor risco de efeitos extrapiramidais. Não são superiores aos típicos em relação ao controle dos efeitos positivos, mas são melhores para o controle dos efeitos negativos. Os efeitos adversos se relacionam a alterações metabólicas importantes como: Resistência insulínica e desenvolvimento de DM II, dislipidemia, ganho de peso, aumento de risco cardiovascular, hiperprolactinemia, galactorreia, amenorreia, ginecomastia, diminuição de libido, impotência, acne, seborreia. Exemplos de medicamentos: quetiapina, risperidona, sulpirida, ziprasidona, clozapina, olanzapina, amissulprida, aripiprazol; acompanhamento contínuo por meio de exames bioquímicos torna-se fundamental para os pacientes. Antipsicóticos de 2ª geração ou atípicos Medicamentos que aumentam a transmissão via serotonina e adrenalina, principalmente. Inibidores de MAO (IMAO), tricíclicos (TC), inibidores seletivos de captura de serotonina (ISCS), venlafaxina, duloxetina. Objetivos – remissão dos sintomas da depressão e prevenção de recorrências, evitar ideias suicidas. Antidepressivos Fonte: autoria própria Neurônio serotoninérgico Neurônio noradrenérgico metabólitos MAO IMAO IMAO MAO metabólitos Captação de NE TC, venlafaxinaISCS, TC, venlafaxina Receptor 5-HT Receptor NA Neurônio pós-sináptico Neurônio pós-sináptico Captação de 5-HT Período de latência de 2 a 4 semanas. Testes farmacogenéticos prévios. Não há superioridade de alguma classe, mas análise do perfil do paciente, sintomas, perfil de efeitos adversos, segurança, comorbidades clínicas e psiquiátricas, além do custo. Outras utilizações: dor crônica (neuropatias), alcoolismo, tensão pré-menstrual, transtorno de ansiedade generalizado, transtorno do pânico, fobia social, bulimia e anorexia. Monoterapia inicialmente → aumento da dose → troca de classe → associar com lítio → associar classes distintas → IMAOS. Na ausência de resposta adequada – eletroconvulsoterapia. Antidepressivos – características gerais Antidepressivos no tratamento de ansiedade Inibição GABAérgica Terapia aguda (benzodiazepínicos) Terapia crônica (ISRS) Plasticidade neuronal Contras Prós Baixo desenvolvimento de dependência Ausência de tolerância Efeitos terapêuticos imediatos e duradouros Desenvolvimento de dependência Tolerância Efeitos terapêuticos imediatos Baixo desenvolvimento de dependência Ausência de tolerância Efeitos terapêuticos tardios ISRSBenzodiazepínicos Sem ansiedade Ansiedade elevada Sem ansiedade Benzodiazepínicos por curto tempo ou quando necessário + ISRS Fonte: ALESSANDRA, L.; SANTOS-JUNIOR; GUILHERME, J.; VIANELLO, R. H.; THOM, S. Farmacologia Essencial. 2016. Classe mais antiga, barata e efetiva; porém com efeitos adversos importantes. Antagonismo de receptores muscarínicos – retenção urinária, boca seca, constipação intestinal, visão borrada, alteração de memória. Antagonismo de receptores histaminérgicos H1 – sedação e ganho de peso. Antagonismo de receptores alfa-adrenérgicos – hipotensão postural, taquicardia reflexa, tontura. Exemplos: amitriptilina (fibromialgia, neuropatia diabética e herpética, profilaxia de enxaqueca), clomipramina (transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno do pânico, ejaculação precoce), imipramina (transtorno do pânico, transtorno de ansiedade generalizado) e nortriptilina (tabagismo). Antes de iniciar o tratamento: determinação de perfil hepático, perfil cardíaco, hemograma, eletrólitos; sendo tais exames repetidos uma vez ao ano, caso o tratamento seja longo. Antidepressivos tricíclicos São mais novos e tão eficientes quanto os tricíclicos, mas se apresentam mais seguros e com um perfil de efeitos adversos melhor tolerados. Serão de 1ª escolha, mesmo sendo mais caros que os TC, especialmente para o tratamento de depressão. A disfunção sexual, com diminuição de libido e anorgasmia, é o efeito adverso mais importante a médio e longo prazo. Inicialmente ocorrem náuseas que tendem a desaparecer. Fluoxetina não pode ser usada em crianças e adolescentes – risco de suicídio. Não se recomenda a utilização para perda de peso, já que as respostas podem ser opostas em diferentes pacientes. Exemplos: fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sertralina, fluvoxamina. Todos esses apresentam outras indicações como: transtorno obsessivo compulsivo, transtorno do pânico, transtorno do estresse pós-traumático, transtorno de ansiedade generalizada, fobia social, transtorno do humor bipolar. Antidepressivos inibidores seletivos de captura de serotonina Venlafaxina e duloxetina – mais caros, são mais eficientes que os ISCS na depressão e mais adequados para o tratamento de neuropatias e dores crônicas, mas não são superiores no tratamento dos diversos transtornos de ansiedade. Apresentam perfil de efeitos adversos similar aos ISCS, acompanhar o eventual aumento de pressão arterial. A descontinuação do tratamento deve ser feita de forma gradativa. IMAOS – somente em pacientes refratários à medicação usual – apesar de efetivos apresentam efeitos adversos similares aos TC, com o agravante de risco de crise hipertensiva se o paciente ingerir alimentos ou bebidas com tiramina. Exemplos: moclobemida e tranilcipromina. Bupropiona – inibidor de captura de NE e D – tratamento de dependência da nicotina, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Inibidores não seletivos de captura de serotonina e noradrenalina e IMAOS Antidepressivos são medicamentos que têm se mostrado importantes para o tratamento de outras condições, além da depressão. Verifique qual dos medicamentos a seguir é importante para o tratamento de profilaxia de enxaqueca: a) Bupropiona. b) Fluoxetina. c) Tranilcipromina. d) Amitriptilina. e) Sertralina. Interatividade Resposta Antidepressivos são medicamentos que têm se mostrado importantes para o tratamento de outras condições, além da depressão. Verifique qual dos medicamentos a seguir é importante para o tratamento de profilaxia de enxaqueca: a) Bupropiona. b) Fluoxetina. c) Tranilcipromina. d) Amitriptilina. e) Sertralina. Medicamentos de origem natural (derivados do ópio) e sintética que operam como agonistas de receptores do tipo µ presentes no sistema nervoso central, que estão associados aos efeitos de analgésicos endógenos como as endorfinas. Poderosos analgésicos usados para o tratamento de dor aguda e crônica, doença terminal, analgesia obstétrica, medicação pré e pós-cirurgia, antitussígeno. Podem causar euforia e bem-estar: - Risco de uso abusivo. - Heroína – droga de abuso. Opioides Fonte: autoria própria Morfina – várias apresentações – dor intensa aguda ou crônica, dor no IAM, edema agudo de pulmão, pré-anestesia, anestesia geral, raquidiana e epidural. Meperidina – dor moderada a grave – efeitos adversos importantes e menos segura que a fenetanil. Metadona – dor crônica moderada a grave, tratamento de dependentes a opioides. Oxicodona – dor crônica moderada à grave – uso oral. Fentanil – mais de 100 vezes mais potente que a morfina – dor aguda e intensa, anestesia geral e peridural, dor crônica (forma transdérmica). Tramadol – dor moderada à grave, aguda ou crônica. Codeína – comum em associações com paracetamol ou dipirona – dor leve e moderada, para tosse. Exemplos de opioides Náuseas e vômitos – diminuem com o tempo de uso – manejar com antieméticos. Constipação – uso crônico, efeito dose-dependente – ingestão de fibras e líquidos. Sedação – em doses altas, há desenvolvimento de tolerância. Depressão respiratória – pacientes terminais, com DPOC são mais sensíveis. Liberação de histamina, vasodilatação, hipotensão. Miose. Desenvolvimento de tolerância, de dependência física – na retirada abrupta, risco de síndrome de abstinência. Naloxona – bloqueia a ação de agonista opioides, revertendo a ação, especialmente em doses altas em que há risco de depressão respiratória profunda. Efeitos adversos e problemas associados ao uso crônico Opioides frequentemente são empregados na pré-cirurgia. Dentre os efeitos adversos preocupantes nesse contexto, dado que o paciente estará também sob efeito de ansiolíticos e anestésicos, e que exige monitoramento contínuo é: a) Hipoglicemia. b) Hipertensão. c) Depressão respiratória. d) Vasoconstricção periférica. e) Diarreia. Interatividade Resposta Opioides frequentemente são empregados na pré-cirurgia. Dentre os efeitos adversos preocupantes nesse contexto, dado que o paciente estará também sob efeito de ansiolíticos e anestésicos, e que exige monitoramento contínuo é: a) Hipoglicemia. b) Hipertensão. c) Depressão respiratória. d) Vasoconstricçãoperiférica. e) Diarreia. ATÉ A PRÓXIMA!
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