Fisiologia Renal e Diuréticos

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Diurétic�
Fisiologia renal
Diuréticos são fármacos utilizados para aumentar a eliminação de urina:
As funções do rim são controlar o conteúdo de eletrólitos, o volume do líquido
extracelular e o equilíbrio ácido-base. Sendo assim, ele atua na homeostase do
equilíbrio hidroeletrolítico do organismo, por meio do mecanismo de
contracorrente:
Componentes do néfron: glomérulo, cápsula de Bowmann, alça de Henle (ramos
ascendente e descendente), tubo contorcido distal e ducto coletor.
A rede vascular do néfron é composta por arteríola aferente e eferente. O
filtrado glomerular entra no néfron e sofre uma série de trocas iônicas que varia
de acordo com o segmento do néfron: no túbulo contornado proximal, ocorre a
reabsorção isotônica proximal; ao entrar pelo ramo descendente na alça de
Henle, ocorre uma reabsorção de sódio, que atinge a medula renal com uma
alta concentração de eletrólitos; em seguida, as características de
permeabilidade são alteradas e ocorre uma reabsorção ativa de sódio e perda
de água, retomando a isotonicidade somente em direção ao córtex renal; no
túbulo contornado distal, a situação de isotonicidade ou até de hipotonicidade;
por fim, no ducto coletor, o filtrado sofre uma perda de solutos e é eliminada a
urina concentrada. A urina é, portanto, um ultrafiltrado do plasma, pois a
membrana basal bloqueia a filtração de substâncias de alto peso molecular e de
elementos figurados do sangue. O equilíbrio é mantido pelo mecanismo de
contracorrente, ou seja, a diferença de permeabilidades ao longo do néfron
intensifica a etapa do próximo segmento, por exemplo, quanto mais água for
perdido no ramo descendente da alça de Henle, mais soluto é perdido no ramo
ascendente e, consequentemente, mais água é perdida no ducto coletor,
formando gradientes de concentração ao longo do néfron (córtex hipotônico e
medula hipertônica).
Portanto, o fármaco pode agir em diferentes pontos do néfron, alterando a
composição da urina.
Outro mecanismo importante no controle da pressão arterial e da filtração
glomerular é o sistema renina-angiotensina-aldosterona, que regula a excreção
de sódio e do volume extracelular, resultando em controle da pressão arterial.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona é mais eficiente quando a
hipertensão arterial já está instalada e sua principal ação se dá pela síntese de
angiotensina II, a qual assegura a taxa de filtração glomerular mesmo quando o
fluxo sanguíneo renal está reduzido, além de promover a vasoconstrição
arteriolar eferente, o que aumenta a filtração glomerular
O aparelho justaglomerular é composto por arteríola aferente, arteríola eferente
e células da mácula densa, além de ser sensível às mudanças da circulação
sistêmica. A medida que ocorre o controle da constrição do vaso, da pressão de
filtração e do fluxo sanguíneo renal, as células da parede justaglomerular
secretam renina sob hipotensão, a qual age sobre o angiotensinogênio,
secretado pelo fígado, convertendo-o em angiotensina I. A angiotensina I é
convertida em angiotensina II sob a ação da enzima conversora de angiotensina
(ECA).
A angiotensina II provoca a inibição de renina por retroalimentação e estimula a
secreção de aldosterona, estando envolvida no mecanismo da sede por meio de
ação hipotalâmica.
Para um rim para de filtrar, a pressão sistólica estará cerca de 40 a 60 mmHg,
ou seja, praticamente chocado. Isso interrompe a eliminação de metabólitos
tóxicos, levando à toxemia e, consequentemente, óbito.
A secreção de renina é controlada por três fatores: tonicidade na mácula densa
(diminuição da concentração de sódio promove a liberação de renina),
baroceptores nas arteríolas aferente e eferentes (o aumento da pressão
promove um estiramento que, ao relaxar com a queda dessa pressão, estimula a
liberação de renina) e sistema nervoso simpático (receptores beta estimulados
resultam na liberação de angiotensina II).
A angiotensina II promove aumento da reabsorção de sódio no túbulo proximal
(efeito direto), estimula a liberação de aldosterona e altera a hemodinâmica
renal (vasoconstrição renal, aumento da neurotransmissão de noradrenalina no
rim decorrente da sensibilização das terminações simpáticas e aumento do
tônus simpático).
A angiotensina II estimula a produção de aldosterona pelo córtex adrenal, o que
resulta no estímulo da reabsorção de sódio e na secreção de potássio e
hidrogênio por meio da ação sobre a porção final do túbulo coletor distal. Esse
hormônio apresenta ação nuclear, induzindo a síntese de canais de sódio, que
aumentam a reabsorção de sódio e a liberação de potássio e hidrogênio por
simporte.
A única substância de efeito contrário ao diurético é o hormônio antidiurético. A
ação do ADH sobre receptores V1 na musculatura lisa vascular promove
vasoconstrição, resultando no aumento da pressão arterial. Já a ação do ADH
sobre receptores V2 acoplados a proteínas G promovem a ativação de adenilato
ciclase, que resulta em aumento de AMPc e, consequentemente, na inserção de
canais de água. Quando cessa o efeito da vasopressina, a membrana rica em
canais de água é endocitada e armazenada novamente nos endossomas.
Os fármacos diuréticos são utilizados no tratamento de edemas, como edemas
intracranianos e glaucoma. Os edemas não são resolvidos simplesmente pela
eliminação de água, mas sim pelo controle da concentração de íons sódio no
espaço extracelular.
No túbulo proximal, a reabsorção de sódio é isosmótica, ou seja, sódio, água e
ânions são reabsorvidos na mesma proporção. É importante que,
independentemente do mecanismo que esteja ocorrendo no lúmen, haja sempre
um mecanismo de troca sódio-potássio na membrana basolateral.
Vasareta: néfron, vaso arterial e vaso venoso.
No segmento fino da alça de Henle, ocorre somente a saída de água, pois não
há mecanismo ativo. Isso faz com que o filtrado glomerular nesse ramo seja
hipertônico. Nesse mesmo segmento, há reabsorção passiva de cloro e simporte
sódio-potássio-cloro, o que faz com que as drogas que ali agem sejam as mais
potentes.
No túbulo distal, há uma classe de drogas importantes que agem sobre o
simporte sódio-cloro e o simporte sódio-hidrogênio.
No ducto coletor, ocorre reabsorção de sódio e água pela ação de ADH e a
homeostase é mantida pela bomba sódio-potássio na membrana basolateral, o
que resulta na eliminação de urina hipertônica.
Uso de diuréticos
Uso terapêutico: diminuição da retenção hídrica (edemas) e diminuição da
pressão arterial.
Nos edemas, a eliminação de sódio resulta em eliminação de água e,
consequentemente, na diminuição de líquido no espaço extracelular.
Um dos fatores que interferem na pressão arterial é a volemia, portanto, a
diminuição da volemia diminui a pressão arterial.
Tipos de diurese
Aquosa: bloqueio da liberação de ADH → ineficiente, pois não ocorre eliminação
de sódio.
Osmótica: aumento da carga osmótica (ex.: administração de solução
glicosada), o que também é ineficiente, pois não há retirada de soluto, e bloqueio
da reabsorção de sódio.
Filtração: aumento da pressão de filtração glomerular aumenta a diurese.
Diuréticos osmóticos (ex.: isossorbida e manitol)
Substâncias sem efeito farmacológico que são filtradas pelos glomérulos. Elas
são pouco reabsorvidas e sua presença provoca sobrecarga osmótica,
aumentando a quantidade de água excretada, que carrega um pouco de sódio.
Usos clínicos: prevenção de insuficiência renal aguda, edema cerebral e
glaucoma.
O efeito não é diretamente sobre o edema, mas sobre a circulação sanguínea.
Diuréticos de alça ou de alto teto (ex.: furosemida, ácido etacrínico,
torsemida e bumetanida)
Inibidores do simporte sódio-potássio-cloro: diurese mais eficiente.
Atuam sobre o ramo ascendente da alça de Henle.
A solução apresentada ao túbulo distal é hipertônica devido ao bloqueio da
reabsorção de sódio. Isso resulta na maior eliminação de potássio.
Efeitos terapêuticos:
Aumento da excreção de sódio a 25% da carga filtrada: edema severo.
Aumento do volume urinário: insuficiência renal aguda oligúrica.
Aumento da excreção de potássio: hipercalcemia.
Alteraçãoda reabsorção de água livre (desequilíbrio entre equilíbrio osmótico e
equilíbrio hídrico no plasma): hiponatremia.
Aumento da capacitância venosa: edema pulmonar.
Usos clínicos:
Edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca crônica, cirrose hepática por
ascite, síndrome nefrótica e insuficiência renal.
Tratamento da hipertensão complicada por comprometimento renal.
Tratamento agudo de hipercalcemia após reposição do volume plasmático com
solução isotônica intravenosa de cloreto de sódio.
Efeitos adversos: depleção profunda do volume de líquido do espaço
extracelular, hipocalemia, alcalose metabólica, ototoxicidade, hiperuricemia,
hipocalcemia, hipomagnesemia e hiperglicemia.
Diuréticos tiazídicos ou tiazídicos-like (ex.: clorotiazida, hidroclorotiazida,
clortalidona e metolazona)
Maior classe de drogas utilizada como anti-hipertensivos
Inibidores do simporte sódio-cloro: membrana basolateral deve ser funcionante.
Efeitos terapêuticos: excreção de 5% da carga filtrada de sódio.
Tratamento de edema leve, hipertensão e diabetes insipidus nefrogênica.
Aumento da excreção de cálcio: nefrolitíasis cálcio-dependente (cálculo renal).
Isso ocorre porque a reabsorção de sódio altera o potencial de membrana, o
que faz com que o canal de sódio abra, aumentando a excreção de cálcio
devido ao gradiente elétrico.
Usos clínicos: hipertensão, insuficiência cardíaca leve, edema resistente grave,
prevenção de formação recorrente de cálculos na hipercalciúria idiopática e
diabete insipidus nefrogênica.
Efeitos adversos: depleção ECFV, hipercalcemia, hipocalemia, hiponatremia,
alcalose metabólica, hiperuricemia, hipomagnesemia, hiperglicemia, impotência
e aumento de LDL.
Diuréticos poupadores de K+ (triantereno e amilorida)
Em associação com com diuréticos depletores de K+, esses medicamentos são
utilizados para prevenir a perda de potássio, sobretudo quando a hipocalemia é
particularmente perigosa, como em pacientes que necessitam de digoxina ou
amiodarona.
1.) Inibidores de canal de Na+: usados em associação com os medicamentos
espoliadores de K+.
Efeitos terapêuticos: aumenta a natriurese causada por outros diuréticos e
previne hipocalemia, por isso, é usado em combinação com diuréticos de alça e
tiazídico; além disso, o bloqueio dos canais de sódio é importante no tratamento
da síndrome de Liddle e da diabetes insipidus induzida por lítio.
Efeitos adversos: hipercalemia, cálculos renais, nefrite intersticial e
megaloblastose.
2.) Antagonistas do receptor mineralocorticóide (espironolactona):
antagonistas da aldosterona.
A aldosterona estimula a reabsorção de sódio.
Efeitos terapêuticos: aumenta a natriurese causada por outros diuréticos e
previne hipocalemia, por isso, é usado em combinação com diuréticos de alça e
tiazídico; além disso, é utilizado em tratamento de hiperaldosteronismo primário,
edema da cirrose hepática, hipertensão e insuficiência cardíaca.
A espironolactona é utilizada para aumento de sobrevida na insuficiência
cardíaca, no tratamento de hiperaldosteronismo primário (Síndrome de Conn) e
no hiperaldosteronismo secundário causado por cirrose hepática complicada
por ascite.
Efeitos adversos: hipercalemia, acidose metabólica, gastrite, úlceras pépticas,
ginecomastia, irregularidades menstruais, hirsutismo, engrossamento da voz e
impotência.
Interações medicamentosas
NSAIDS, sal, descongestionantes de probenecida diminuem a resposta diurética.
Inibidores ECA, betabloqueadores, suplementos de potássio, diuréticos
poupadores de potássio e heparina podem causar hipercalemia induzida por
diuréticos poupadores de potássio.
Drogas ototóxicas aumentam a toxicidade dos diuréticos de alça.
Resumindo…
Inibidores da anidrase carbônica agem no túbulo proximal e é importante pela
alteração do pH urinário devido à retenção de bicarbonato na urina. Além disso,
estão envolvidos na produção de humor aquoso (glaucoma) e de líquido
cefalorraquidiano (edema cerebral).