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Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 Canabidiol vs. Oxicodona: uma análise comparativa no tratamento de dores crônicas Isabella dos Santos Sampaio 1 Leila Mota Nascimento da Silva 2 Thassila Nogueira Pitanga 3 Resumo: A dor é a condição caracterizada pelas sensações desagradáveis estimuladas por diferentes tipos de lesões, podendo ser classificada como fisiológicas ou crônicas. Na dor crônica, as sensações dolorosas que persistem por um longo período de tempo, são ocasionadas pela inflamação ou por lesões nas fibras nervosas, é uma patologia que traz prejuízos não só para o paciente, mas também para o sistema de saúde. Os opióides são prescritos para o tratamento da dor crônica, no entanto seu apanhado de consequências negativas levaram os pesquisadores a busca por alternativas de tratamentos, uma delas é o canabidiol (CBD). Dessa forma este trabalho possui como objetivo analisar as características farmacológicas dos opióides (em especial, a Oxicodona) e o canabidiol, na intenção de sugerir o CBD como forma de tratamento para a dor crônica, além de esclarecer informações acerca de seu princípio ativo. Este é um trabalho de revisão narrativa, em que os 19 artigos utilizados foram recolhidos das bases de dados PubMed e SciELO. A Oxicodona é um opioide de ação analgésica utilizado no tratamento da dor; o canabidiol, um fitocanabinóide atuante em múltiplos receptores, também possui propriedades analgésicas. Ambos fármacos são associados a dependência, porém, em relação à Oxicodona, o CBD apresenta baixo potencial de abuso, o que pode minimizar os riscos do vício durante o tratamento, tornando viável o uso do canabidiol no tratamento da dor crônica. Palavras-chave: Canabidiol; fisiopatologia da dor; dor crônica; Cannabis sativa medicinal; Oxicodona; CBD; 1 Graduanda em Biomedicina da Universidade Católica do Salvador. E-mail: isabella.sampaio@ucsal.edu.br 2 Graduanda em Biomedicina da Universidade Católica do Salvador. E-mail: leilamota.silva@ucsal.edu.br 3 Docente e Pesquisadora do curso de Biomedicina da Universidade Católica do Salvador. E-mail: thassila.pitanga@pro.ucsal.br mailto:isabella.sampaio@ucsal.edu.br mailto:leilamota.silva@ucsal.edu.br mailto:thassila.pitanga@pro.ucsal.br Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 1 INTRODUÇÃO A dor é uma condição de difícil compreensão e multifatorial, sendo definida pela International Association for the Study of Pain (IASP) como uma “experiência sensorial e emocional desagradável, associada a uma lesão real ou descrita em tais termos” (Kopf & Patel, 2010). Um estudo nos Estados Unidos da América mostrou que essa condição afeta mais de 100 milhões de seus habitantes e que tem um custo anual de mais de US$600 bilhões (Dzau e Pizzo, 2014). Quando aguda, possui uma estima biológica de preservação da intangibilidade do indivíduo, pois é um sinal de alerta para lesões no corpo. No entanto, a dor crônica não possui essa característica de preservação do indivíduo, podendo causar incapacidade temporária ou permanente, morbidade e elevados custos ao paciente e/ou ao sistema de saúde (Melo Cardoso, 2012). Recursos farmacológicos, como opióides prescritos, vêm com uma abundância de consequências negativas para a integridade física e mental do ser humano que, consequentemente, causam a overdose (Chen, Hedegaard & Warner, 2014). Numa tentativa de sanar esse caos na saúde pública, pesquisadores vêm encontrando alternativas medicamentosas para o tratamento da dor crônica. Uma dessas alternativas é o canabidiol (CBD), um fitocanabinóide presente na cannabis, também conhecida como maconha. A maconha é uma planta trazida para o Brasil pelos escravos e o seu uso disseminou-se rapidamente entre eles e nossos índios, que passaram a cultivá-la (Carlini, 2006). Pelo mundo afora, ela tem sido usada medicinalmente para tratar várias doenças, incluindo condições de dor (Hudson & Puvanenthirarajah, 2018) e esses efeitos analgésicos foram experimentalmente demonstrados em animais e humanos (Skaper & Di Marzo, 2012). A primeira referência descrita do uso da maconha para fins medicinais foi no ano 2.727 a.C. pelo imperador chinês, Shen Neng (Zuardi, 2006), que se beneficiava da maconha no tratamento de dores articulares. Milênios após, vários estudos científicos têm comprovado a capacidade do CBD de inibir os estímulos nocivos em diferentes estados de dor (Agarwal et. al.,2007). Considerando a existência de pacientes dependentes de opióides e os riscos de overdose, este trabalho considerou as vias de ação, aplicabilidade e efeitos Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 colaterais descritos na literatura médica, a fim de sugerir a eficácia do CBD no tratamento de dores crônicas, bem como desmistificar paradigmas existentes devido ao perfil ilícito do princípio ativo canábico no Brasil. Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 2 METODOLOGIA Este artigo trata-se de uma revisão narrativa, o qual a coleta de dados foi feita a partir da busca das palavras chaves associadas à Cannabis medicinal e a Oxicodona em tratamento de dores crônicas. Os bancos de dados utilizados foram o PubMed, Google Acadêmico/Google Scholar e o SciELO. Os termos utilizados para essa pesquisa foram: canabidiol, uso terapêutico da cannabis, dor crônica, tratamento fitoterápico; e seus correlatos em inglês: cannabidiol, therapeutic use of cannabis sativa, chronic pain, phytotherapic treatment. Para análise e discussão do presente artigo, utilizou-se da revisão bibliográfica da literatura já existente, entre um período de 17 anos (2004 a 2018), encontrados em artigos, revistas e livros e, sob o critério de exclusão, a ausência de resumo e objetividade com o tema escolhido, restando 19 artigos. Para obtenção dos dados, foi utilizado, primeiramente, uma leitura rápida dos resumos dos artigos encontrados, para verificar abordavam temáticas interessantes à pesquisa. Desse modo, foi possível responder as perguntas motivadoras do estudo, que são: 1. Quais são os prós e contras de cada substância estudada neste artigo? 2. É viável o tratamento com canabidiol em pacientes com dor crônica? Por fim, a análise de dados obtidos pode ser vista nos tópicos subsequentes. Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 3 FISIOPATOLOGIA DA DOR CRÔNICA Segundo Cunha (2015), “A dor crônica envolve alterações moleculares e estruturais irreversíveis" - em que os diferentes sintomas apresentados, como a irritabilidade e a perda de concentração, persistem no organismo por um longo período de tempo (Kreling; Cruz; Pimenta, 2006), podendo ser classificado em inflamatória ou neuropática (Melo Cardoso, 2012). A dor inflamatória crônica está relacionada com a ativação e a sensibilização de receptores específicos chamados de nociceptores. Os fatores inflamatórios liberados pelo estímulo da lesão tecidual atuam nestes receptores que, ao serem sensibilizados, convertem os estímulos químicos, térmicos e mecânicos da lesão em estímulos elétricos para serem conduzidos pelo SNC até o córtex cerebral onde serão identificados como dor (Rocha et. al., 2007). A cronicidade ocorre com a constância da dor, (Hylands-White; Duarte; Raphael, 2016), como dito anteriormente. Referente à dor neuropática, o sistema nervoso somatossensorial sofre danos provocados por diferentes doenças ou lesões, de estímulo persistente. Dependendo das manifestações clínicas, pode ser dividida entre periférica - quando a distribuição da dor é identificada nos nervos periféricos; ou central- quando os nervos do sistema nervoso central são atingidos. Porém, isso não significa que a localização da dor realmente seja em um nervo ou ponto específico, mas, sim, em fibras nervosas relacionadas com ao Sistema Nervoso Periférico ou ao Sistema Nervoso Central (Treede et. al., 2007). Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 4 FARMACODINÂMICA DA OXICODONA Os opióides são analgésicos utilizados no tratamento da dor. Sua eficácia, no entanto, está mais relacionada ao tratamento da dor aguda, enquanto que, na dor crônica, o uso intenso de altas doses do opióides na intenção de cessar o seu progresso, promove, não só a dependência a droga, como também, efeitos colaterais prejudiciais à saúde (Davis e Mehta, 2016). Um exemplo dessa classe de analgésico é a Oxicodona (Davis et. al., 2003). Proveniente do alcaloide tebaína, a Oxicodona é um agonista seletivo para receptores opióides acoplados à proteína G e sua ação analgésica é voltada para o sistema nervoso central e periférico. É metabolizada no fígado em noroxicodona e oximorfona, respectivamente. Pode ser administrada pelas vias oral, retal, intramuscular, intravenosa, nasal, sublingual e intraespinhal. O tempo de meia vida da administração oral não está associado à dose da Oxicodona e a sua biodisponibilidade varia entre 60 e 87%. A via retal apresenta biodisponibilidade, tempo de meia vida, distribuição e depuração semelhantes à via oral. Já a administração da Oxicodona intramuscular apresenta efeito parecido com a morfina, por reduzir a produção de Oxicodona no final da metabolização; na via intravenosa onde o tempo de meia vida é semelhante ao da via oral, os efeitos são mais acentuados, já que a biodisponibilidade é superior à todas supracitadas, com a capacidade de 100% de biodisponibilidade (Davis et. al., 2003). Em seu mecanismo de ação, a adenilatociclase é inibida e há a liberação de neurotransmissores nociceptivos, fazendo com que a membrana neural se torne hiperpolarizada e menos excitada pelos estímulos desses neurotransmissores (Kinnunen et. al., 2019). "Os efeitos colaterais mais comuns são sonolência, tontura, náuseas, vômitos, prurido, prisão de ventre e suor acompanhado de ondas de calor” (Davis et al., 2003). Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 5 CANABIDIOL NA FARMACOTERAPIA “O canabidiol (CBD) é um fitocanabinóide constituinte da Cannabis sativa que não possui os efeitos psicoativos do Tetrahidrocanabinol (THC)” (Blessing et. al., 2015). O Canabidiol apresenta característica hidrofóbica e baixa solubilidade em fluidos do trato gastrointestinal, o que acaba refletindo numa baixa absorção pela via oral. No entanto, sua biodisponibilidade pode vir a aumentar, ao ser associada a alimentação rica em lipídios. O CBD é dissolvido e absorvido enquanto os lipídios sofrem ação dos ácidos biliares. Pela via sublingual, pode alcançar a circulação sistêmica, mas com a biodisponibilidade reduzida proporcionada pelas glândulas salivares situadas na região sublingual. No metabolismo de primeira passagem, as principais enzimas participantes são CYP2C19 e CYP3A4 do citocromo P450, em que a enzima CYP2C19 produz metabólitos farmacologicamente ativos para que posteriormente sejam modificados e inativados pela enzima CYP3A4. Em sua depuração, 33% do canabidiol é excretado pelas fezes de forma íntegra, enquanto que 16% dos metabólitos e do CBD inalterado é excretado pela urina (Schaiquevich, 2020). Os receptores endocanabinoides CB1 e CB2 são acoplados à proteína G. Possuem ação inibitória sobre o adenilatociclase e ação estimulatória sobre a MAPquinase. Presente no Sistema Nervoso Central e Periférico, o receptor CB1 é responsável pela inibição de neurotransmissores, aminoácidos e outros receptores, como o 5-hidroxitriptamina, também conhecida como serotonina, encarregada por conduzir os impulsos nervosos. E o receptor CB2 está relacionado com o sistema hematopoiético e ao sistema imunológico (Jensen et. al., 2015). Apesar de apresentar baixa afinidade aos receptores CB1 e CB2, o canabidiol possui efeito alostérico negativo nos receptores CB1 e positivo ao promover variações no sistema dos endocanabinoides. Dependendo da via de administração, o canabidiol pode interferir nos efeitos adversos, reduzindo as alterações do SNC e estimulando os efeitos mais desejáveis, como por exemplo a analgesia (Romero-Sandoval et. al., 2018), além de possuir afinidade com diferentes receptores, dentre eles o receptor acoplado à proteína G e o receptor da glicina (Schoedel et. al., 2018). https://www.epilepsybehavior.com/article/S1525-5050(18)30483-9/fulltext Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 6 CANABIDIOL vs. OXICODONA O canabidiol pode ser utilizado no tratamento da dor crônica. Um medicamento ainda em fase experimental nos EUA conhecido como Nabiximol, é um spray sublingual composto pelos canabinóides CBD e THC, ambos de diferentes mecanismos de ação, mas que ao serem associados se tornam mais eficientes no tratamento da dor. A redução da dor crônica e a melhora na condição de vida dos portadores dessa patologia, são proporcionadas pelo medicamento de maneira segura e satisfatória. No entanto, seus efeitos são temporários de modo que a melhora no tratamento da dor, é estabelecida em um curto período de tempo (Jensen et. al., 2015; Romero-Sandoval et. al., 2018). Em relação a dependência do CBD, um estudo realizado com usuários de polissubstâncias avaliou que o canabidiol possui baixo potencial de abuso e baixo efeito eufórico em relação ao canabinóide THC (Schoedel et. al., 2018). Com sua propriedade analgésica, A Oxicodona também produz efeitos favoráveis em relação à dor crônica. Apesar de demonstrar uma redução significativa da dor e de seus sintomas, os efeitos colaterais, como a náusea, podem estar presentes no decorrer do tratamento. Como qualquer outro opioide, o uso indevido pode promover a dependência (Kinnunen et. al., 2019). Uma outra forma de estimular o vício pela Oxicodona é a manipulação física. Na intenção de obter um efeito diferente para o qual foi formulada, o ato de quebrar ou dissolver a Oxicodona, contribui na alteração de sua absorção, provocando o aumento de sua concentração plasmática e redução no tempo de concentração. Foram criadas fórmulas para limitar os efeitos dessas alterações, em que a composição é formada pela Oxicodona e seu antagonista, ou por substâncias inativas que impedem a manipulação mecânica (Kinnunen et. al., 2019). https://www.epilepsybehavior.com/article/S1525-5050(18)30483-9/fulltext Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 7 CONSIDERAÇÕES FINAIS Embora o Canabidiol e a Oxicodona apresentem efeitos analgésicos semelhantes no tratamento da dor crônica, ambas as drogas são frequentemente relacionadas com a dependência. No entanto, somente a Oxicodona demonstra a possibilidade de se tornar uma droga de uso abusivo. O CBD possui a mesma origem que o THC, mas seu potencial para o abuso e os efeitos psicoativos é extremamente baixo, quase nulo comparado ao THC. Em contrapartida, algumas precauções devem ser tomadas quanto a indicação do uso da Oxicodona, pois ao ser utilizada de forma indevida, problemas relacionados ao vício podem ser gerados. Percebe-se que o canabidiol é uma forma eficiente de tratar as dores sem que haja preocupações em correr o risco do vício, mesmo em usuários recorrentes de múltiplas substâncias, ao considerar o potencial abusivo durante o tratamento, ou no seu manuseio inadequado. No entanto, muito precisa ser estudado, entendido e compreendido sobre o Canabidiol, procurando investigar suas múltiplasvias de administração e sua farmacocinética e farmacodinâmica além de suas diferenças em relação aos demais canabinóides, incentivando a mudança da percepção da substância que atualmente vêm sendo desmistificada pela ciência como uma droga de uso abusivo e, sim, como um medicamento de uso de baixo risco e fácil acesso. Universidade Católica do Salvador | Anais da 23ª Semana de Mobilização Científica- SEMOC | 2020 REFERÊNCIAS 1. AGARWAL, Nitin et al. Cannabinoids mediate analgesia largely via peripheral type 1 cannabinoid receptors in nociceptors. Nature neuroscience, v. 10, n. 7, p. 870-879, 2007. 2. BLESSING, Esther M. et al. Cannabidiol as a potential treatment for anxiety disorders. Neurotherapeutics, v. 12, n. 4, p. 825-836, 2015. 3. CARLINI, Elisaldo Araújo. A história da maconha no Brasil. Jornal Brasileiro de Psiquiatria, v. 55, n. 4, p. 314-317, 2006. 4. 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