Imunologia- respostas induzidas na imunidade inata e processos inflamatórios

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 AS TRES FASES DA RESPOSTA IMUNE 
 
IMUNIDADE INATA: Acontece nas primeiras 4h a partir do processo de infecção, onde uma vez que o patógeno 
vence as barreiras físicas e químicas ele acaba virando alvo das moléculas efetoras da imunidade nata que são pré-
formadas (sistema do complemento) que vai agir na remoção do agente infeccioso. 
RESPOSTA IMUNE PRECOSEMENTE INDUZIDA (FAZ PARTE DA RESPOSTA INATA): Dura os primeiros dias após a 
infecção (de 4h a 96h) por causa da infecção células defensoras vão ser recrutadas do sangue pro local onde 
acontece a infecção, acontece o reconhecimento dos PAMPS e as células efetoras vão ser ativadas causando a 
inflamação, esse processo também vai ajudar no combate ao agente infeccioso em um momento mais tardio no 
momento de progressão da infecção. 
COMO AS CELULAS DO SISTEMA INATO RECONHECEM AGENTES ESTRANHOS? 
Todas as células do sistema imune inato (macrófagos, C dentríticas, neutrófilos, basófilos, eosinófilos..)na membrana 
dessa células encontrasse receptores de reconhecimento de padrão(PRRs) esses receptores são idênticos em todas 
as células do sistema imune nato, esses receptores vão reconhecer estruturas chamada padrões moleculares 
associados a patógenos(PAMPs). Esses PAMPs são materiais genéticos DNA ou RNA de vírus ou bactérias, eles são 
espécies reativas de oxigênio que aumentadas podem ser um sinal para as células do sistema imune serem ativadas, 
os PAMPs também são alguns componentes que estão presentes na membrana e parede celular de bactérias e vírus, 
como por exemplo o Lipopolissacarideo(LPS), que células do sistema imune inato tem receptores que reconhece 
especificamente esse componente, e quando o receptor se liga no LPS ativa as células do sistema imune inato. 
 Importante lembra que os patógenos podem estar em diferentes localizações celulares, eles podem estar 
livres nos soros, no sangue, no citoplasma, na membrana celular, espaço intersticial.. E dependendo da 
localização desse patógeno as células necessitam de receptores para fazer o reconhecimento. 
 Vamos ter 2 tipos de receptores que vão reconhecer patógenos, podendo ser fagóciticos que iram promover 
a fagocitose daquele patógeno e de sinalização que vão sinalizar que a célula viu o patógeno e foi ativada. 
 
QUAIS CELULAS DO SISTEMA IMUNE RECONHECEM AGENTES ESTRANHOS? 
 FAGOCITOS: que são principalmente macrófagos e monócitos. Possuem vários subtipos. 
 CÉLULAS DENDRÍTICAS: que são convencionais ou plasmocitoides. 
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 GRANULÓCITOS: neutrófilos, basófilos, eosinófilos e mastócitos. Além de fazer a fagocitose tem a 
capacidade de liberar no sitio de infecção mediadores inflamatórios citosinas e quimosinas que estão 
presentes em grânulos no citoplasma dessas células. Ou seja quando essas células são ativadas elas fazem 
um processo de degranulação, ou seja elas jogam esses grânulos que contém conteúdo inflamatório no 
ambiente e isso vai amplificar o sistema inflamatório. 
 
RECEPTORES DE MEMBRANA EM MACROFAGOS PERMITEM FAGOCITOSE DE AGENTES INVASORES. 
 
 Aqui temos exemplos de macrófagos que é uma célula sempre desenhada com projeções, com citoplasma 
irregular e amplo. Na superfície desses patógenos temos receptores fagociticos que vão se ligar no micro-
organismo ou nos componentes do micro-organismo e assim vão promover a fagocitose. Então receptores 
de manócitos que é uma molécula que esta presente na superfície celular de bactérias e fungos. Então 
quando tem um fungo no ambiente o macrófago consegue se ligar e quando esse receptor se liga a uma 
coisa que faça com que o macrófago faça mais fagocitose, a dectina1 que é receptor de glicanobeta que 
também é um componente da membrana de fungos e isso também faz com que o macrófago aumente sua 
taxa de fagocitose, esse receptor de varredura que temos mais de 1 tipo, reconhecem estruturas nas 
superfícies de patógenos e o receptor lipídico que tem a mesma função. 
 
 Receptor do complemento: *Lembra que as proteínas do complemento quando são ativadas elas são 
clivadas em subunidades menores, uma das subunidades é o C3, e um fragmento do C3 se liga a uma 
macrófago e isso sinaliza para o macrófago aumentar a taxa de fagocitose. Entao esses receptores, ( 
receptores de manocitos, dectina1, receptor de varredura, receptor lipídico e receptor de complemento) são 
receptores que fazem com que o macrófago aumente a sua taxa de fagocitose, e quanto mais fagocitose o 
macrófago faz maiores as chances dele detectar algum micro organismos invasor. Lembrar que os 
macrófagos assim como as células dentriticas elas estão presentes no tecido de submucose, então se as 
mucosas são as principais portas de entrada para a infecção, os macrófagos que estão presentes nesses 
tecidos eles terão um papel fundamental em iniciar um processo inflamatório, é por isso que falamos que os 
macrófagos são os primeiros tipos celulares a reconhecer agentes invasores, é como se eles fizessem o 
patrulhamento na linha de frente pros agentes infeciosos. 
 
COMO O MACROFAGO CONSEGUE ELIMINAR O MICRO-ORGANISMO ATRAVEZ DA FAGOCITOSE? 
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 Temos aqui um exemplo de um receptor do complemento, uma bactéria que tem na sua superfície a 
deposição de uma proteína do complemento. Então quando esse receptor é ativado por essa proteína do 
complemento o macrófago começa a fazer fagocitose a mesma coisa acontece quando o receptor é a 
dectina1 que reconhece glicanos na superfície de fungos e leveduras, independente de qual receptor 
desencadeou, receptores fagociticos vão induzir a fagocitose e uma vez que essa bactéria, essa levedura esse 
microorganismo está nessa vesícula dentro da célula 
Essa vesícula tende-se a se fundir com outras vesículas presentes na célula que chamamos de lisossoma, e os 
lissosomas são vesículas que contem enzimas digestiva que fazem a digestão celular ou seja tudo que o 
macrófago absorve por fagocitose vai para essas vesículas que se fundem com os lissosomas, então essas 
enzimas são acidas ou seja o PH dessas enzimas é baixo, e isso causa a destruição do micro-organismo e isso 
é uma forma de controle da infecção, não é uma forma muito eficiente por que cada macrófago consegue 
fagocita por vez um número limitado de patógenos, lembrando que o sistema do complemento é aquele que 
é mais eficiente em eliminar/conter a invasão. Mas o macrogafogo também tem essa capacidade. 
 
 
 
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 Uma outra forma que a fagocitose causa a destruição dos agentes invasores é pelo processo chamado de 
estresse oxidativo. Então o neutrófilo é um tipo celular que causa muito esse estresse oxidativo, como uma 
forma de morte do agente invasor. 
Na primeira imagem temos uma imagem do neutrófilo que também apresenta receptores do sistema do 
complemento e ta reconhecendo uma bactéria vermelhinha que foi recoberta por fatores sistema do 
complemento e essa bactéria vai ser fagocitada e vai seguir o mesmo caminho que a gente viu para o 
macrófago, então essa bactéria vai ser internalizada e isso vai sendo fundido com outras vesículas dentro 
dos neutrófilos, e os neutrófilos que são ricos nesses grânulos e esses grânulos podem causar esse estresse 
oxidativo que nada mais é que o desbalço de H+ dentro dessa organela e isso vai desestabilizar o patógeno e 
levar a lise (destruição da célula, causada pela rotura da membrana plasmática) daquele patógeno. 
 
 DETALHES SITADOS, MAS NÃO PRECISA SABER: A bactéria foi internalizada, e esse vacúolo onde ela se ficou 
se fundiu com o lisossomo, como acontece nos macrófagos. Mas ela também pode se fundir com outros 
grânulos presentes no citoplasma dos neutrófilos e isso vai causar a concentração de íons, um desbalanço 
energético dentro dessa vesícula e isso vai causar a morte do patógeno. 
 Por isso que dizemos que os neutrófilos tem meia vida curta, e eles morrem logo após a ativação. E isso vai 
causar não só a morte do patógeno como também do neutrófilo. Porque oneutrófilo não consegue resolver 
esse estresse oxidativo que foi causado no seu citoplasma e por isso ele acaba morrendo. 
 Outra capacidade dos neutrófilos é que ele pode desativar até seu núcleo quando ele é ativado, é como se 
ele jogasse projeções do DNA para fora da célula na tentativa de englobar o agente invasor (rede de DNA), 
essas rede vão apreender o patógeno e é por isso que os neutrófilos tem essa meia vida curta, e eles são 
rapidamente repostos no sangue justamente por causa dessa eia vida curta que eles tem. 
 
 
 Esses receptores que falamos até agora, como receptor do complemento, receptor de manoses e receptor 
de dectina1, são receptores que vão promover a fagocitose e a fagocitose é muito importante para eliminar 
os agentes invasores. 
 
MACROFAGOS ATIVADOS SECRETAM MEDIADORES INFLAMATORIOS 
 
 Os macrófagos também tem essa função super importante que é de secretar mediadores inflamatórios. 
Especialmente essas duas classes que são a citosina e quimiocinas. Na verdade quimiocinas é uma classe de 
citocinas. 
 
CITOCINAS: são proteínas, e são responsáveis por sinalizar a resposta imune, as citocinas elas são proteínas 
que vão atuar diretamente na função de alguma célula ou seja, vão aumentar a taxa de fagocitose, aumentar 
a secreção de proteínas especificas, vão alterar a expressão genica daquela célula, vão atuar na 
diferenciação daquele tipo ceular durante o processo de célula e isso é muito importante ter a presença de 
citocinas porque ela pode modificar a função da célula. As citocinas podem ser anti ou pro-inflamatória. 
QUIMIOCINAS: São proteínas, assim como as citocinas ela é responsável por sinalizar a resposta imune e 
também tem função de direcionar as células, funcionando como quimioatraentes, tem a função de 
quimiotaxia ou seja, se temos a presença de alguma quimiocina em algum local, células que tem os 
receptores para aquela quimiocinas iram migrar do sangue para aquela região, concluindo assim que 
quimocinas são moléculas que vão direcionar a célula. 
 
 Citocinas e quimiocinas tem o papel central de iniciar a inflamação/processo inflamatório. 
 O início da inflamação é uma função primordial dos macrófagos. 
PAPEIS DA INFLAMAÇÃO 
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 A inflamação é importante primeiro porque ela que vai mobilizar tanto moléculas efetoras como o sistema 
do complemento, como células presentes no sangue pro local de infecção, promovendo a destruição de 
microrganismos invasores. 
 A inflamação vai promover a coagulação sanguínea local, ela promove a coagulação de micro vasos, isso 
acontece porque de início vamos precisar de mais fluxo sanguíneo para o local de infeção porque as células 
do sistema imunológico estão presentes no sangue e elas precisam migrar do sangue para o tecido. Mas ao 
mesmo tempo eu não quero que aquele patógeno que esta no tecido corra o risco de passar para o sangue, 
então esse processo de coagulação induzido pela inflamação é muito importante como uma barreira física 
para a infecção. 
 A inflamação também vai ser importante para promover o reparo tecidual após o patógeno ser eliminado. 
 
PROCESSO INFLAMATORIO 
 
 Na primeira imagem em amarelo temos o macrófago reconhecendo bactérias que estão em rosa, esse 
macrófago vai ser ativado e quando ele está ativado ele vai começa produzir quimiosinas e citosinas que 
iram atuar naquele tecido onde o macrófago está presente. A primeira função dessas moléculas é alterar o 
endotélio local, ou seja as células que revestem os vasos sanguíneos daquela região começam a mudar a sua 
expressão genica por causa da presença das citocinas e começam a expressar moléculas de adesão, então 
esse vazo sanguíneo se torna mais pegajoso e as células que estão passando pelo sangue se fixam nessa 
região do vaso com mais facilidade. 
 Outra função das citosinas é aumentar o espaço entre as células do endotélio, como vemos na terceira 
imagem. Aumenta a permeabilidade vascular, ou seja o epiteluo dos vazos se trona mais permeável a 
passagem de células, isso permite que os neutrófilos que já estão presos ali por conta dessa modificação no 
perfil de moléculas de adesão desse endotélio ele consiga extravasar da luz do vaso para o tecido. 
 E como último passo temos a formação de coágulos/micro vasos impedindo que o patógeno sai do tecido e 
cai na corrente sanguínea, causando um processo de inflamação sistêmica. 
 Essas alterações causam 5 sinais cardeais da inflamação: Calor, vermelhidão, tumor/edema, dor e perda de 
função do tecido quando a infecção não é controlada. 
 
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Ou seja, não é qual microrganismo está invadindo aquele tecido apenas que vai determina o grau da 
resposta, existem características do próprio individuo do sistema imunológico individual que pode responder 
de forma diferente de pessoa pra pessoa de acordo com o patógeno. 
 
MUDANÇAS INDUZIDAS PELA INFLAMAÇÃO 
 
1. Aumento do diâmetro vascular, o calibre daquele vaso aumenta para permiti que tenha um maior 
fluxo de sangue naquele local e também tenho uma menor velocidade do fluxo sanguíneo, porque 
esse endotélio começou a expressar um monte de molécula na superfície que fazem com que a 
circulação se prenda naquela região. Essa modificação causa o sintoma de calor por conta do 
aumento do fluxo sanguíneo e apresenta rubor na região por conta aporte sanguíneo. 
2. Ativação das células do endotélio, as citocinas percebem a presença de um patógeno ativando as 
células e elas vão aumentar as molelulas de adesão na sua superfície, lembrando que o sangue 
corre em uma velocidade considerável dentro do vaso, então quando as células do endotélio são 
ativadas e aumenta a aderência contra as células isso facilita com que os leucócitos, eosinófilos, 
basófilos e etc.. passem mais lentamente, para conseguirem fazer o extravasamento e irem para o 
tecido. 
3. Afastamento das células endoteliais, também falamos que é o aumento permeabilidade vascular, 
então aquela vasculatura se torna mais frouxa, e o plasma que é a parte liquida do sangue consegue 
então passar por essa região de maior permeabilidade e isso que vai causar o edema e a dor, 
porque esse liquido pode comprimir nervos e outras estruturas causando dor. 
4. Coagulação dos micros vasos, que tem o papel importante de impedir que os patógenos se 
disseminem no sangue assim esses coágulos podem forma armadilhas e assim recobrir o patógeno 
impedindo com que ele consiga invadir as células caso ele cai na circulação. 
 
 
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Lesão de um tecido por agentes físicos, químicos ou microrganismos patogênicos. 
 
Temos a vasodilatação onde o calibre do vaso se torna maior e isso vai fazer com que haja o 
aumento do fluxo sanguíneo no local. A parede dos vasos se tornam mais frouxa onde temos o 
aumento da permeabilidade dos capilares, isso vai fazer com que maias fluido passe paro o tecido 
causando edema e dor. 
Temos a quimiotaxia que são as moléculas que vão atrair determinadas célula do sistema imune 
para aquele local que foi invadido, isso vai fazer com que os leucócitos migrem do vaso para o 
tecido e isso pode causar dor. 
Temos a resposta sistêmica onde as citocinas vão atuar no controle de temperatura corporal 
causando febre e esse estado de temperatura mais elevada vai ser positiva para imunidade onde as 
células do sistema imune funcionam bem em temperatura aumentada já os patógenos nem tanto, 
podendo ser um mecanismo de controle. 
 
Essa figura mostra o que a gente tem no vaso, em lilás são as células do endotélio. Em amarelo 
temos as células do sistema imune passando pelo vaso, o fluxo sanguineo está nesse sentido da 
esquerda para direita da tela. 
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E essas células precisam sair do sangue e extravasar para o tecido, então quando o endotélio 
aumenta a expressão dessas moléculas de adesão que estão representadas de laranja na imagem. 
Então quando os leucócitos passam por esse endotélio que esta cheio dessasmoléculas ele se liga a 
estruturas na superfície dessa células se ligam a moléculas de adesão e isso facilita com que os 
neutrófilos consiga então se ligar no endotélio e faca a quimiotaxia como mostra na imagem de 
baixo, e consegue sair do lume do vaso sanguíneo e adentrar para o tecido. Assim no tecido quando 
ele conhece o patógeno ele vai ser ativado e vai amplificar esse processo inflamatório de aumentar 
a expressão de moléculas de adesão, aumentar a permeabilidade vascular e aumentar a sinalização 
nessa região. Essas são as 4 etapas que temos para o extravasamento de um leucócitos para dentro 
do tecido, e ele precisa estar aderido na parede do vaso, ele não consegue pular de dentro pra fora. 
Então ele precisa estar aderido e ele vai fazendo o rolamento, então vários receptores na superfície 
do endotélio vão se ligar no neutrófilo prendendo ele ali e essa união forte é muito importante para 
permitir a passagem. A gente tem dentro do tecido as quimiocinas que vai chamar o neutrófilo para 
esse tecido, ele vai fazer esse processo de diapedese como esse endotélio vai estar mais 
frouxo/permeável ele vai conseguir jogar projeções e invadir esse tecido, e uma vez nesse tecido de 
submucosa ele consegue fazer a fagocitose do agente invasor. 
 
COMO SE INICIA A PRODUÇÃO DE CITOCINAS? COMO O MAGROFAGO É ATIVADO? 
 
 Ele é ativado pela presença de receptores do tipo Toll(Toll-like receptores, TLRs), esse tipo 
de receptor está presente n, superfície dos macrófagos, neutrófilos e células dendriticas. 
São receptores transmembrana, que vão estar presentes tanto na membrana plasmática em 
contato com o exterior da célula e vão estar presentes também em vesículas 
endoplasmática que vão estar em contato com o interior da célula. 
 A gente vai ter vários tipos, em humanos vão ser 10 tipos, não precisa saber todos! 
 Funcionam em pares, precisam sempre de 2 receptores para serem ativados. 
 
Aqui temos um exemplo dos receptores e oque eles reconhecem. 
 
 Todos os ligantes dos receptores do tipo Toll, eles são chamados de padrões moleculares 
associados a patógeno. 
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 Então o que são esses padrões? são proteínas, lipídios e carboidratos, que estão presentes 
na superfície de bactérias, fungos e etc.. todas essas moléculas elas estão presentes em 
patógenos e não estão presentes em células humanas. Então esses receptores do tipo Toll 
reconhecem essas moléculas, então ele consegue responder de forma onde tem a 
capacidade de diferenciar o próprio de não próprio. E não vamos ter a ativação desses 
receptores por moléculas próprias, vamos ter a ativação por esses pamps, esses padrões 
moleculares que vão estar presentes nos patógenos e vão estar ausentes nos humanos. 
 Na última coluna temos exemplos dos tipos celulares que expressam esses receptores, mas 
vamos ver que esses receptores são idênticos entre os tipos celulares. Então esses 
receptores reconhecem essas moléculas grandes que chamamos de padrão molecular e que 
estão presentes somente em patógenos e estão ausentes em células próprias do próprio 
organismo. 
 Por causa desses receptores as células do sistema inato consegue diferenciar o que é 
próprio do não próprio. As nossas células não tem RNA de dupla fita como os vírus tem, 
então nunca vamos ter a ativação de TLR-3 com RNA humano, por que eles sempre ta em 
simples fita. As nossas células não tem LPS então eu nuca vou ter a ativação de TLR-4 por 
conta de alguma célula minha, eu so vou ter LPS na superfície de bactéria, então esses 
receptores Toll eles conseguem reconhecer estruturas de padrões moleculares que estão 
presentes apenas em patógenos e que estão ausentes em células humanas. 
 Receptores do tipo Tolls estão sempre presos na membrana. Eles estão presos na 
membrana plasmática extracelular, e também vamos ter esses receptores dentro de 
vesículas do citoplasma da célula que vão reconhecer fragmentos de DNA ou de RNA de 
vírus e bactérias e assim vão sinalizar para o macrófago se quilo que lelé fagocitou é um 
gente invasor ou não. Essa estratégia de receptor na membrana para reconhecer o que está 
fora da célula e em vesículas par reconhecer o que está dentro da célula essa estratégia é 
importante para gerar uma resposta eficiente para diferentes tipos de patógenos que estão 
em diferentes locais. 
 
 
TLRs iniciam a resposta imune 
 Receptores do tipo Tolls são consideráveis receptores que iniciam a resposta imunológica. 
Então eles são receptores tanto de reconhecimento ou seja eles reconhecem padrões 
moleculares específicos, e são receptores de ativação pois quando um ligante se liga nesses 
TLRs eles formam dímeros e conseguem ativar vias intracelulares de sinalização e a ativação 
dessas vias culminam na produção de citocinas. São eles os interferon, TNF-a, IL-1, IL-6.. 
temos um conjunto enorme de mediadores inflamatórios de citocinas que já foram 
descritas e cada uma tem a sua função especifica. 
 
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Parte mais molecular, parte geral da ativação de um receptor do tipo Toll. Eles são ativados 
quando estão em dímeros, então vamos supor que exemplo eu um flagelina de um bactéria 
como ligante, os receptores migram na membrana ate encontrar o seu par, quando eles 
estão em pares eles vão recrutar essas moléculas acessória e vão culminar na ativação desse 
fator quando ativado vai migrar para o núcleo e no núcleo ele vai promover expressão de 
citocinas especificas. 
 
Como se inicia a produção de citocinas? 
 
Existe outro tipo de receptor é o receptor do tipo NOD(No-like receptors,NLRs), esses 
receptores são encontrados no citoplasma celular, funcionam em pares quando ativados e 
vão ativar a via celular NSKB e essa ativação vai culminar na excreção das citocinas 
inflamatórias. 
A ativação do receptor NOD também pode induzir morte celular daquela célula, porque é 
uma célula que sofreu invasão de algum agente invasor, quando eu penso no macrófago 
fazendo fagocitose eu sei que ao final da fagocitose o macrófago vai destruir aquele 
patógeno. Quando eu tenho uma célula que foi invadida de forma ativa que não foi por 
fagocitose a célula entende que ela está em risco daquele patógeno conseguir se 
desenvolver, se multiplicar e se replicar ali dentro, então ela também induz esse processo de 
morte celular como um processo de controle do próprio patógeno. 
 
QUAL ORGÃO DO NOSSO CORPO ESTA CHEIO DE BACTERIA? 
 
Intestino,olhos,boca, pele.. Todos esses tecidos de mucosas eles estão cheios de bactérias. 
Esse tecidos precisam ser capaz de responder de maneira eficiente, porque eles são as 
principais forma de entrada. Eles precisam também ter uma tolerância grande com esses 
patógenos e microrganismos que não causam doença. 
Quando temos mutações no gene receptor NOD2 que esta associado a uma detecção de 
PAMPS no citoplasma celular a gente pode ter algumas doenças como por exemplo: 
 Doença de Crohn: ocorre perda de função desse NOD, com isso temos alterações 
intestinais. 
 Sindrome de Blau: vai ocorrer o ganho na atividade de NOD, gerando uma resposta 
inflamatória causando alterações nos olhos, pele e articulações. 
 
 
Pra entender! 
Mutações nesse gene em especifico eles alteram de forma significativa essas mucosas onde 
tem mais bactérias presentes, onde no geral a gente não teria uma resposta porque a 
tolerância tem que ser maior do que a resposta então mutações nesse genes pode causar 
efeitos exatamente nesses tecidos que precisam saber tolerar um grande número de 
bactérias e outros microrganismos patogênicos aos quais ele estar exposto. 
 
Ativação de NFkB por TLR e NOD modificam expressões genica 
 
Então a gente já começou falar que quando eu tenho a ativação de receptores do tipo TLR e 
do tipo NOD eu vou ter ativação de uma via celular que é a NSKB e isso vai fazer com que a 
expressão genica daquela célula se altere ou seja uma célula que não estava produzindo 
certas proteínas e quando aquelesreceptores são ativados ela começa a produzir certas 
proteínas, então é sobre que falamos quando um macrófago foi ativado, ou quando falamos 
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que um célula dendritica foi ativada, esses receptores do tipo TOLL e do tipo NOD vão ativar 
moléculas de sinalização dentro da célula e vão modificar a expressão genica daquela célula. 
CITOCINAS IMPORTANTES NO INICIO DA INFLAMAÇÃO 
Na imunidade inata:IL-1b, IL-6 e TNF-a, tem o papel de promover e amplificar a inflamação. 
Na resposta adaptativa: IL-12 E IL-4, tem o papel de promover ativação e diferenciação de 
linfócitos. 
 
QUIMIOCINAS 
As outras moléculas que são secretadas depois da ativação de NSKB são as quimiocinas, que 
vão ter o papel de sempre recrutar/atrair células da imunidade inata e da imunidade 
adaptativa. 
 
MOLECULAS CO-ESTIMULADORAS 
A ativação dos macrófagos e das células dendriticas pelo TRL ou pelos receptores NOD 
também vão modificar as moléculas que estão sendo expressas na superfície dessas células e 
isso vai ser particularmente importante para as células dendriticas. 
 
Então um macrófago ativado vai secretar uma glândula de citocina e L1b. 
 
 
Fator de necrose tumoral(TNF) 
 
O fator de necrose tumoral das citocinas que precisamos saber... 
 
 É uma proteína que em geral está associada a membrana celular. 
 Vai atuar nas células do epitélio. 
 Vai induzir a expressão de moléculas de adesão, ou seja vai aumentar a capacidade 
daquela célula de se aderir as células vizinhas. 
 Induz a coagulação de pequenos vasos. 
 Tem sempre um efeito local. 
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 Quando começamos a ter a liberação sistêmica de TNF a gente pode induzir um 
quadro de sepse ou de choque anafilático. 
 
Oque é sepse? 
É quando eu tenho uma quantidade massiva dessa citocina sendo liberada por macrófagos 
no fígado e no baço e entre os efeitos do TNF a gente tem a vasodilatação que vai causar o 
aumento da pressão sanguínea, e por conta do aumento da permeabilidade vascular o 
volume plasma diminui me levando a um quadro de choque. 
 
Ao contrário disso, quando eu tenho a presença de TNF no baço e no fígado em um quadro 
de infecção sistêmica, então eu tenho uma infecção que era local a bactéria caiu na corrente 
sanguínea e ativou macrófagos no baço e no fígado, então eu tenho essa produção massiva 
de TNF, então todo esse processo inflamatório que a gente viu acontecer localmente ele vai 
começa acontece de forma sistêmica, então eu vou ter uma perda significativa no volume de 
plasma no sangue porque esse plasma vai extravasar para os tecidos e eu posso ter um 
grande número de células extravasando do sangue para diferentes tecidos onde não tem 
nenhum processo infecioso acontecendo e essa micro coagulação sanguínea pode levar a um 
falta de suprimentos, nutrientes e oxigênio adequados e com isso eu tenho um quadro que 
pode leva a morte do paciente. 
 
 Essa micro coagulação disseminada pode causar a falha de órgãos vitais como rins, 
fígado, coração e pulmões pela falta de oxigenação adequada. 
 
TERAPIA ANTI TNF 
Terapia de TNF é usada emergencialmente em casos de sepse e em alguns quadros 
de artrite reumatoide que é uma doença autoimune. 
Essa terapia tem um grande risco de ativar alguma infecção crônica, então muitas 
vezes o paciente tem por exemplo artrite reumatoide e está fazendo o tratamento 
e ele nem sabe mas ele tem uma tuberculose crônica e não sabe porque ele não 
apresentou sintomas porque essa infecção é controlada pela imunidade inata na 
fase crônica, mas quando eu bloqueio o TNF eu posso ter a reativação dessa 
infecção, por isso essa terapia deve ser usada com muita cautela. 
 
Esse efeito colateral da terapia mostra como essa molécula é importante para 
manter a proteção contra infecções crônicas. 
 
INTERLEUCINAS 1b E 6(IL-1b e IL-6) 
Outro mediador é as interleucinas 1b e 6, essas duas citocinas são o que a gente 
chama de pirógenos endógenos. 
Pirógenos são moléculas que interfere no controle da temperatura corporal, a 
gente tem os endógenos IL-1b e IL-6 e a gente tem os pirógenos endógenos que são 
os patógenos que produzem algumas toxinas que também podem causar febre, 
então eles causam febre e eles vão fazem com que a resposta imune inata seja mais 
intensa nessas temperaturas elevadas. 
 
Proteinas fase aguda 
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Aqui são algumas alterações que essas 3 proteínas de fase aguda causam em órgãos 
específicos. 
No fígado eu vou ter o aumento da excreção de proteína de fase aguda, e isso vai 
causar a ativação do sistema do complemento como uma tentativa de eliminar o 
patógeno. 
No endotélio da medula óssea essas citocinas vão aumentar a diferenciação de 
neutrófilos que vão ter papel importante na fagocitose no controle local da infeção. 
No hipotálamo essas proteínas vão fazer o desbalanço na temperatura corporal 
causando febre. 
A mesma coisa no músculos que também vai causar gordura no musculo, essas 
citocinas vão altera o controle da temperatura corporal. 
E nas células dendriticas o TNF vai estimular essas celulas dendriticas a sair daquele 
tecido que está sendo invadido e fazer com que elas migrem aos linfonodos, dando 
inicio a resposta imune adaptativa. 
 
 
 
 La no primeiro momento nos podastes e nos infográficos de células dendriticas 
vocês vão ver que dentre as principais funções das células dendriticas é fazer a 
ponte entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa. 
Como a célula dendritica faz isso?? Ela faz a fagocitose do patógeno, ela é ativada 
por esses padrões moleculares associados a patógenos e isso vai fazer com que ela 
comece a excretar proteína receptores específicos e na presença de TNF ela vai sair 
daquele foco infeccioso e ela vai migrar para o linfonodo, elas migram para o tecido 
linfático após serem ativadas, elas não vão pelo sangue. 
 
Principal diferença entre receptores da imunidade inata e os receptores da 
imunidade adaptativa: 
 
Os receptores da imunidade inata, especialmente receptores do tipo toll e do tipo 
nod vão reconhecer padrões moleculares associados a patógenos, iram reconhecer 
pamps que são essas moléculas grandes, moléculas de DNA, RNA e carboidratos na 
superfície dessa célula, que são características de microrganismo e estão ausentes 
na célula própria. 
As células dendriticas quando ela faz a fagocitose do patógeno e degrada esse 
patógeno em diversos pedacinhos, são esses pedacinhos de moléculas que é o que 
a gente chama de antígeno e é isso que vai ser apresentado para os linfócitos c e b, 
então os linfócitos não vão reconhecer as moléculas grandes na superfície dos 
°
 
 
patógenos, eles so vão reconhecer antígenos específicos apresentados por celulas 
apresentadoras de antígeno como as celulas dendriticas. 
 
INTERFERONS 
 
 Os interferons aumentam a expressão de moléculas de MHC, que são receptores na 
superfície das células dendriticas que vão apresentar o antígeno para os linfócitos. 
 Eles causam dor muscular e febre. 
 Temos dois tipos, o tipoI que esta associado com resposta contra vírus que também 
é utilizado como terapia anti-tumoral. E temos o tipo II que esta associado a 
resposta contra patógenos intracelulares e a resposta Th1. 
 
Prostaglandinas e leucotrienos. 
 Moléculas que são derivadas da quebra do ácido araquidônico. 
 Prostaglandina é responsável por desencadear febre, então ela atua no hipotálamo 
e ela vai alterar a produção de calor pela gordura marrom que vai causar 
vasoconstrição. 
 Essas moléculas são alvos de tratamentos com anti-flamatorios não esteroidais. 
Como ibuprofeno, ácido acetilsalicílico e dipirona sódica. Então eles vão interferi 
nessas moléculas eliminado o processo inflamatório. 
 
Proteína c reativa (PCR) 
 É uma proteína de fase aguda. 
 Ela se liga na parede celular de bactérias. 
 Ela tem a capacidade de ativar a cascata do complemento, então tanto a função do 
complemento a dosagem de proteínas do complementoquanto a dosagem de 
proteína reativa são marcadores inespecíficos de inflamação, é uma evidencia que 
tem um processo inflamatório acontecendo.