Aula 8 Doenças do Sistema Imune

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As doenças do sistema imune podem ser 
divididas em 3 grupos: 
 Reações de hipersensibilidade: reações 
imunológicas que causam danos. 
 Doenças autoimunes: falha na tolerância 
aos antígenos. 
 Doenças da imunodeficiência: causadas por 
um sistema imunológico defeituoso. 
 
 Reação excessiva ou danosa a um antígeno. 
Algumas características gerais são: 
 Podem ser desencadeadas por antígenos 
ambientais (alergias) ou autoantígenos (doenças 
autoimunes). 
 Resulta de um desequilíbrio entre os 
mecanismos efetores e os mecanismos de controle. 
 Associação à herança de genes de 
susceptibilidade específicos (genes HLA). 
 Os mecanismos de lesão tecidual são os 
mesmos usados na defesa contra patógenos. 
 As doenças por hipersensibilidade podem 
ser classificadas com base no mecanismo 
imunológico que medeia a doença. 
 
 Hipersensibilidade imediata. 
 Lesão causada por células TH2, anticorpos 
IgE, mastócitos e outros leucócitos. 
 Frequentemente chamadas de alergias, os 
antígenos que as induzem são chamados de 
alérgenos. 
 Pode ser sistêmica (anafilaxia) ou local 
(alergia cutânea, rinite alérgica, asma brônquica). 
 Fases das reações de hipersensibilidade tipo 
1 localizadas: 
o Reação imediata: vasodilatação, 
extravasamento vascular, espasmo 
muscular liso, secreções glandulares. 
o Reações de fase tardia: infiltração de 
leucócitos e células T CD4+, destruição 
tecidual. 
 A maioria dos distúrbios são causados por 
respostas TH2 excessiva que estimulam a produção 
de IgE e promovem a inflamação. Em resposta ao 
antígeno as células T se diferenciam em células 
TH2 que produzem várias citocinas que atuam na 
célula B estimulando a troca classe do anticorpo 
para IgE, ativam eosinófilos que são importantes 
efetores da hipersensibilidade tipo 1, além disso, as 
células TH2 produzem quimiocinas que atraem 
mais células TH2 e mais leucócitos para o local da 
reação. 
Os anticorpos IgE se ligam a um receptor de 
alta afinidade nos mastócitos que ficam 
sensibilizados e quando exposto ao mesmo 
antígeno, a célula é ativada resultando na liberação 
de vários mediadores, tais quais são responsáveis 
pelos aspectos clínicos das reações de 
hipersensibilidade imediata. 
Esses mediadores incluem: 
o Aminas vasoativas, mediadores 
lipídicos: envolvidos na reação 
imediata. 
o Citocinas: envolvidas na reação de fase 
tardia. 
 Exemplos de síndromes clínicas: 
 
 
 Distúrbios mediados por anticorpos. 
 Lesão causada pelos anticorpos IgG e IgM 
que causam doenças porque destroem as células 
desencadeando inflamação ou interferindo nas 
funções celulares normais. 
o Dano celular: causada por indução da 
fagocitose. 
o Lise e dano tecidual: causada por 
indução da inflamação. 
 Os anticorpos podem ser específicos para 
antígenos endógenos ou exógenos. 
 Principais mecanismos de lesão mediada 
por anticorpos: opsonização e fagocitose, 
inflamação, disfunção celular. 
 Célula opsonizada por anticorpos IgG -> 
reconhecidas pelos receptores Fc dos fagócitos. 
Anticorpos IgG e IgM ativam o sistema 
complemento pela via clássica -> gera subprodutos 
e depositados na superfície das células -> 
reconhecidos por receptores específicos expressos 
pelo fagócito => fagocitose das células. Pode 
ocorrer em reações transfusionais, eritoblastose 
fetal, anemia hemolítica autoimune, reações a 
fármacos. 
 Inflamação: anticorpos se depositam em 
determinados tecidos e se ligam a antígenos 
celulares ou teciduais -> ativa o sistema 
complemento -> os produtos desempenham 
funções como recrutar neutrófilos e monócitos -> 
Sistema Imune 
Reações de Hipersensibilidade 
Hipersensibilidade tipo 1 
Hipersensibilidade tipo 2 
liberam enzimas e outras moléculas que promovem 
inflamação e lesão tecidual. Podem provocar 
glomerulonefrite, febre reumática aguda, rejeição 
vascular em enxertos de órgãos. 
 
 Distúrbios mediados por imunocomplexos. 
 Lesão causada por complexos antígeno-
anticorpo (imunocomplexos). 
o IgG e IgM se ligam a antígenos e os 
complexos antígeno-anticorpo se 
depositam nos tecidos e induzem a 
inflamação. 
 Os antígenos que formam os 
imunocomplexos podem ser exógenos ou 
endógenos. 
 Tendem a ser sistêmicas, mas envolvem 
preferencialmente os rins, as articulações e os 
pequenos vasos sanguíneos. 
 Etapas da patogenia da doença por 
imunocomplexos sistêmica: 
1. Formação de imunocomplexos: a exposição 
ao antígeno desencadeia a formação de anticorpos 
que são secretados no sangue onde reagem com os 
antígenos presentes na circulação e, formam os 
complexos antígeno-anticorpo. 
2. Deposição de imunocomplexos: os 
complexos circulantes são depositados em vários 
tecidos, os órgãos nos quais o sangue é filtrado sob 
alta pressão para formar outros fluídos, são os 
locais onde os imunocomplexos tornam-se 
concentrados e tendem a se depositar 
Assim as doenças por imunocomplexos 
geralmente afetam os glomérulos e as articulações. 
3. Inflamação e lesão tecidual: surgimento dos 
aspectos clínicos (febre, urticária, dores articulares, 
etc.). Os mecanismos de lesão e inflamação são os 
mesmos da lesão mediada por anticorpos 
(fixadores de complemento e os que se ligam a 
receptores FC dos leucócitos) induzem as lesões 
patológicas dos distúrbios por imunocomplexos. 
 
 
 Distúrbios mediados por células. 
 Lesão causada por linfócitos T. 
 Esse tipo de sensibilidade é causado pela 
inflamação mediada por citocinas produzidas pelas 
células T CD4+, e pela morte celular ocasionadas 
por células T CD8+. 
 A hipersensibilidade mediada por células T 
CD4+ é a causa de muitas doenças inflamatórias 
crônicas, incluindo as doenças autoimunes. 
o Hipersensibilidade do tipo retardado 
(DTH), nessa reação um antígeno 
administrado na pele de um indivíduo 
previamente imunizado resulta numa 
reação cutânea detectável dentro de 24 
a 48 horas. 
o TH1 e TH17: contribuem para a 
inflamação mediada por células T 
CD4+. 
o Etapas: exposição ao antígeno -> APCs 
secretam citocinas -> diferenciação das 
células T em TH1 e TH17. 
 TH1: secretam citocinas que 
ativam macrófagos com maior 
capacidade de fagocitar e matar 
microrganismos. 
 TH17: secretam citocinas que 
recrutam neutrófilos e 
monócitos. 
 As células T CD8+ podem estar envolvidas 
em algumas dessas doenças autoimunes e podem 
ser as células efetoras dominantes em certas 
reações, principalmente após infecções virais. 
 Citotoxidade mediada por células T CD8+. 
o Células T citotóxicas (CTLs) CD8+ 
matam as células-alvo que expressam 
antígenos. 
o Destruição tecidual pelos CTLs é um 
componente importante de algumas 
doenças mediadas por células T como o 
diabetes tipo 1. 
o Mecanismo de morte: 
 Via perforina-granzima: 
mediadores pré-formados 
contidos nos grânulos do tipo 
lisossômico dos linfócitos. CTL 
reconhecem as células-alvo e 
secretam o complexo que 
consiste em perforina (facilita a 
liberação das granzimas), 
granzima (proteases que clivam 
e ativam caspases que induzem 
apoptose das células-alvo) e 
outras proteínas que entram nas 
células-alvo através da 
endocitose. 
 Via receptor de morte: os 
linfócitos citotóxicos também 
expressam o fazligante que se 
liga ao faz que é um receptor de 
morte expressa e desencadear 
uma apoptose por essa via. 
Hipersensibilidade tipo 3 
Hipersensibilidade tipo 4 
 
 
 
 Doenças nas quais os mecanismos de 
controle falham e como resultado temos uma falha 
na tolerância aos autoantígenos. 
 Autoimunidade: reações imunes contra 
autoantígenos. 
 As doenças autoimunes podem ser: 
 Específicas de um órgão: diabetes tipo 1, 
esclerose múltipla. 
 Sistêmicas ou generalizadas: lúpus 
eritematoso sistêmico. 
 
 Tendem a ser crônicas e o dano é 
frequentemente progressivo. Motivos para a 
cronificação 
o O sistema imune contém muitas alças 
de amplificação intrínsecas que 
permitem que um pequeno número de 
linfócitos antígenosespecíficos 
eliminem infecções complexas. Quando 
a resposta é inadequadamente dirigida 
contra os próprios tecidos, os mesmos 
mecanismos de amplificação 
exacerbam e prolongam a lesão. 
o Disseminação do epítopo, ao qual a 
resposta imunológica contra o antígeno 
causa dano tecidual, liberando outros 
antígenos e resultando na ativação de 
linfócitos por esses epítopos recém 
encontrados. 
 As manifestações clínicas e patológicas são 
determinadas pelas naturezas da resposta 
imunológica subjacente, causados por: 
o Autoanticorpos. 
o Respostas anormais e excessivas de 
TH1 e TH17. 
o Morte celular por CTLs CD8+.7 
 
 Fenômeno de falta de responsividade a um 
antígeno devido a exposição dos linfócitos aquele 
antígeno. 
 Auto tolerância: falta de responsividade a 
antígenos do próprio indivíduo. 
 Quando perdemos a auto tolerância o 
organismo passa a reagir contra nossos próprios 
antígenos desencadeando as doenças autoimunes. 
 Os mecanismos de auto tolerância são 
classificados em dois grupos: 
 Tolerância central: clones imaturos dos 
linfócitos T e B que reconhecem autoantígenos 
durante a maturação nos órgãos linfoides centrais 
são mortos ou se tornam inofensivos. 
Quando os linfócitos reagem contra 
autoantígenos no timo, eles morrem por apoptose 
(deleção). 
Uma ampla variedade de antígenos é 
processada e apresentada por células 
apresentadoras de antígenos no timo em associação 
com as moléculas do MHC. Esses antígenos podem 
ser reconhecidos por: 
o Linfócitos T potencialmente auto 
reativos: quando acontece esses 
linfócitos são destruídos. Algumas 
células (T CD4+) não morrem e se 
tornam células T reguladoras. 
o Linfócitos B: quando reconhecem 
autoantígenos na medula óssea, o 
mecanismo de rearranjo genético dos 
receptores antigênicos é ativado e as 
células B passam a expressar novos 
receptores antigênicos que não são 
específicos para autoantígenos 
(processo chamado edição do receptor). 
Se esse processo não ocorrer as células 
autorreativas sofrem apoptose. 
 Tolerância periférica: vários mecanismos 
silenciam células T e B potencialmente 
autorreativas nos tecidos periféricos. 
Doenças Autoimunes 
Aspectos Gerais das DI 
Tolerância Imunológica 
o São mais definidos para as células T, 
incluem a anergia, os linfócitos que 
reconhecem autoantígenos podem se 
tornar não respansivos funcionalmente. 
A ativação das células T específicas 
para um antígeno precisam de 2 sinais: 
 Reconhecimento do antígeno 
em associação com as 
moléculas de MHC na 
superfície das células 
apresentadoras de antígenos. 
 Conjunto de sinais co-
estimuladores dessas células 
apresentadoras de antígenos. 
Se um antígeno é apresentado às células 
T sem os níveis adequados de co-
estimuladores, as células se tornam 
anérgicas (não respondem), devido as 
moléculas co-estimuladoras não serem 
expressas ou serem expressas 
fracamente, o encontro entre células T 
autorreativas e seus autoantígenos 
específicos leva a anergia. 
o Outro mecanismo de tolerância 
periférica é a supressão por células T 
reguladoras, sua atividade inibitória 
pode ser mediada em parte pela secreção 
de citocinas imunossupressoras que 
inibem a ativação linfocitária e as 
funções efetoras. 
o Outro mecanismo é a apoptose: as 
células T que reconhecem autoantígenos 
recebem sinais que promovem sua morte 
por apoptose. 
 
 A autoimunidade vai resultar de uma 
combinação de herança de genes de suscetibilidade 
+ causas ambientais. 
 Modificações que contribuem para o 
desenvolvimento da autoimunidade: 
 Tolerância ou regulação defeituosas. 
 Apresentação anormal de autoantígenos. 
 Inflamação ou uma resposta imunológica 
inata inicial. 
 
 Genes HLA: apresentam maior 
contribuição. Algumas doenças em que ele está 
envolvido: artrite reumatoide, diabetes tipo 1, 
esclerose múltipla, doença celíaca, lúpus 
eritematoso sistêmico. 
o Espondilite anquilosante: indivíduos 
que possuem o alelo HLA-B27 
possuem de 100 a 200 vezes mais 
chances de desenvolver a doença. 
 Genes não HLA: 
 
 
 As reações autoimunes também podem ser 
desencadeadas por infecções. Mecanismos: 
 As infecções podem aumentar a expressão 
de co-estimuladores nas células apresentadoras de 
antígenos e se essas células apresentam 
autoantígenos não ocorre anergia, as células T 
específicas para os autoantígenos são ativadas. 
 Alguns microrganismos podem expressar 
antígenos que têm as mesmas sequências de aa que 
os autoantígenos, assim as respostas imunológicas 
contra os antígenos microbianos resultam na 
ativação de linfócitos autorreativos, fenômeno 
chamado de mimetismo molecular. 
 
 Doenças causadas por um sistema imune 
defeituoso. As imunodeficiências se manifestam 
clinicamente pelo aumento das infecções. Podem 
ser divididas em: 
 Imunodeficiência primária (congênita): 
determinadas geneticamente. A maioria é detectada 
na infância, sendo a suscetibilidade a infecções 
recorrentes um sinal indicativo. Afeta mecanismos 
de defesa: 
o Imunidade inata: afetam com defeitos 
nas funções dos leucócitos, fagócitos, 
células NK ou complemento. 
Quando o defeito é na função dos 
leucócitos geralmente vai afetar a sua 
adesão ao endotélio ou a função do 
fagolisossoma ou a atividade 
microbicida dos leucócitos. 
 
Mecanismos de Autoimunidade 
Genes de Suscetibilidade 
Papel das Infecções 
Doenças da Imunodeficiência 
 
o Imunidade adaptativa: linfócitos B e T. 
Geralmente resultam de anomalias na 
maturação dos linfócitos ou na ativação 
e função dos linfócitos. 
 Maturação dos linfócitos: 
defeito na sinalização do 
receptor de citocinas. 
Deficiência da enzima ADA. 
Mutações na Btk. Deleções 
cromossômicas que afetam o 
desenvolvimento do timo. 
 Ativação e função dos 
linfócitos: mutação em CD40L 
que afeta a mudança de classe 
Ig. Mutações que afetam a 
produção de anticorpos. 
Defeitos que afetam a 
sinalização do receptor de 
antígenos. 
 Imunodeficiência secundária (adquirida): 
se origina de doenças, fatores ambientais, 
imunossupressão, envelhecimento. Pode ser 
causada por: 
o Maturação defeituosa dos linfócitos: 
medula óssea lesada ou envolvida por 
tumores. 
o Síntese inadequada de Igs: desnutrição. 
o Depleção linfocitária: fármacos ou 
infecções graves. 
o Síndrome da Imunodeficiência 
Adquirida (SIDA ou AIDS): causada 
pelo vírus da imunodeficiência humana 
(VIH). Depleção das células T 
auxiliares CD4+. Infecções 
oportunistas, neoplasias secundárias e 
manifestações neurológicas.