5 - PÂNCREAS ENDÓCRINO

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FISIOLOGIA
Pâncreas Endócrino 
- Origem do intestino primitivo (entre a quarta e a sétima semana de desenvolvimento) 
- Há aproximadamente 2 milhões de ilhotas (2% do peso)
- Irrigação centrífuga: do centro para periferia
- Inervado pelo simpático e parassimpático 
 . Alfa secreta glucagon
 . Delta secreta somatostatina
 . Beta secreta insulina e amilina
INSULINA
- Secretada em condições de energia abundante (hormônio anabólico) 
- Voltado para síntese, produção (glicogênio, gorduras, proteica e oxidação glicose) 
- Hormônio proteico de cadeia pequena
- É produzido primeiramente como pré-pró-insulina, vai ser clivado do aparelho de Golgi e virará pró-insulina
- Formada por duas cadeia com ligações dissulfeto e um peptídeo C (Na-K-ATPase e NOS)
** A pró-insulina vai ser clivada e as cadeias A e B vão ser ligadas por pontes de sulfeto, formando o hormônio ativo propriamente dito
- É um hormônio livre de meia vida de 6 minutos, é eliminada totalmente entre 10 e 15 minutos 
- A insulina que não se liga aos receptores celulares é degradado pela insulinase
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE INSULINA
- Uma vez que há quebra de glicose, há produção de ATP (gera ATP pela glicólise) 
- Nas células beta os canais de potássio ficam abertos (o K+ vai do intra para o extra). Com o ATP gerado pela entrada da glicose o canal fecha, assim, a célula que estava perdendo K+ vai ficando com o meio intracelular positivo (o que aumenta a chance de despolarização) 
- Quando a célula despolariza, o canal de cálcio dependente de voltagem abre e o mesmo entra. Então o processo cálcio dependente provoca a liberação de vesículas com insulina na corrente sanguínea
** Toda vez que seus níveis de glicose saírem da faixa desejável o processo acima acontece, então quando mais glicose, mais insulina é secretada
SECREÇÃO DE INSULINA
- A glicemia é o principal fator de estímulo de secreção de insulina
 . Aumento rápido (5min)
 . Aumento tardio (20 min) 
** A insulina é um hormônio de meia vida curta, quando a glicemia aumenta, o que vai ser jogado na corrente sanguínea é a que já está pronta, então o aumento tardio acontece para que as células beta possam produzir mais insulina e, assim, secretar mais 
- Outros fatores que estimulam secreção:
 . AA
 . Ácidos graxos
 . Glucagon
 . Ach
 . Secreções do TGI (gastrina, secretina, CCK, GLP-1, GIP)
 . GH e cortisol (pois causam resistência à insulina, como a insulina fica com menos resposta, há uma tendência para que se produza mais)
- Inibidores: 
 . Adrenalina e noradrenalina
 . Jejum
 . Somatostatina (via proteína G inibitória) 
RECEPTORES DE INSULINA
- Formado por 4 sub-unidades
- A insulina se liga as unidades alfa (pois é onde então os sítios de ligação) 
- A unidade beta é acoplada a enzima intracelular tirosino-cinase, que é ativada a partir do ligamento da insulina ao receptor
- Por sua vez, fosforila os substratos de receptor de insulina (IRS) 
EFEITOS “FINAIS” DA INSULINA
- 80% das células aumentam a captação de glicose 
- Aumento da permeabilidade de AA, K+ e P 
- Alteração do estado de fosforilação de enzimas
- Mitogênese e diferenciação celular
** A insulina se liga ao receptor, o glut 4 é translocado para a membrana, permitindo a entrada de glicose no músculo. A contração muscular imita a ação da insulina, fazendo com que sem a necessidade de insulina o glu 4 também seja translocado e seja possível a entrada de glicose. Nesse sentido, um indivíduo com diabetes tipo 2 se beneficia da atividade física por isso, pois assim ele tem uma maneira de translocar seus glut 4 independente da insulina 
INSULINA E CARBOIDRATOS 
- Quanto maior a glicose extracelular, maior é a quantidade dentro da célula, pois a insulina permite essa acaptação
- Captação e metabolismo da glicose no fígado
 . Aumenta captação de glicose (glicoquinase)
 . Inibe a glicogenólise (inativa fosforilase hepática) 
 . Aumenta a glicogênese (glicogênio sintase) 
- Quando a capacidade de armazenamento de glicogênio é saturada, a insulina promove a conversão de glicose em ácido graxo e inibe a gliconeogênese 
INSULINA E LIPÍDEOS
- Reduz a utilização de lipídeos como substrato energético 
- Aumenta a síntese de ácidos graxos a partir de glicose (lipogênese)
- Ácidos graxos são convertidos em TAG e armazenados 
- A ausência de insulina aumenta a concentração de ácido acetoacético, devido ao excessao de Acetil-CoA da beta-oxidação mitocondrial 
** Quando não há produção de insulina ou não tem-se uma resposta eficaz da insulina, há o aumento da glicose, como a glicose aumenta acaba não armazenando ácido graxo livre em TGO, ou seja, há um aumento dos ác, graxos livres devido a ausência de conversão (não se consegue usar esse ácidos graxos para virarem ATP). Além disso, há um acúmulo de corpos cetônicos (leva ao estão de acidose) 
INSULINA E PROTEÍNAS
- Aumenta a síntese proteica 
- Aumenta o transporte de AA para as células
- Inibe o catabolismo proteico 
- Efeito sinérgico com o GH
 ** Metformina: sensibilizador dos receptores de insulina
** Enquanto a insulina é um hormônio hipoglicemiante, o glucagon é hiperglicemiante 
** Quando a glicose está alta, aumenta a produção de insulina, quando a glicose está baixa, aumenta a produção de glucagon
GLUCAGON
- Quanto mais alta a glicose, menor é a secreção de glucagon
- Maior quantidade e estado de jejum 
- Estimula glicogenólise, gliconeogênese e cetogênese (pois utiliza mais lipídeo como substrato energético 
REGULAÇÃO DE SECREÇÃO DE GLUCAGON 
- Regulado principalmente pelos níveis de glicemia (quanto – glicemia, + glucagon)
- Estímulos da secreção 
 . AA plasmática
 . Atividade simpática beta-adrenérgica 
- Inibição da secreção: 
 . Insulina 
 . GABA
 . Somatostatina
 . Atividade alfa-adrenérgica
GLUCAGON E A GLICOGENÓLISE
1 – Ativação da adenilil clicase pela proteína G
2 – Formação de AMPc
3 – Ativação da proteína quinase A
4 – Ativação da fosforilase (b, depois convertida em a)
5 – Degradação de glicogênio em glicose-1-fosfato
- É uma das funções mais conhecidas do AMPc como segundo mensageiro
- Em 4 horas, todo o glicogênio hepático pode ser depletado em função do glucagon 
· Por que a hiperglicemia persiste mesmo após a depleção de todo o glicogênio?
Por que, ativa a glineogênese (síntese de glicose), como? Aumentando a captação de AA para o fígado
- O glucagon também aumenta a disponibilidade de ácidos graxos (cetogênese do jejum prolongado) 
GLUCAGON E OUTRAS FUNÇÕES
- Aumenta contratilidade cardíaca (débito cardíaco) 
- Aumenta fluxo tecidual (principalmente nos rins)
- Aumenta secreção biliar
- Inibe a secreção de HCl
RESUMO DA REGULAÇÃO DA GLICOSE PLASMÁTICA
- Fígado como tampão de glicose
- Feedback hormonal (insulina, glucagon e adrenalina)
- GH e cortisol secretados em resposta à hipoglicemia de longa duração