Antiepiléticos: Mecanismos e Efeitos

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ANTIEPILÉPTICOS 
EPILEPSIA 
 Doença neurológica grave caracterizada por uma das seguintes condições: 
 2 crises não provocadas ou 2 crises reflexas (provocadas com luz, efeito 
sonoro, inspirações profundas) em um intervalo superior a 24h 
 Uma crise não provocada, ou uma crise reflexa, com chance de 
recorrência estimada em pelo menos 60% nos próximos 10 anos OU lesão 
estrutural definida E/OU presença de alteração epileptiforme no EEG 
 Diagnóstico de uma síndrome epiléptica  alguma síndrome, condição 
que caracteriza 
 Hiperexcitação neuronal, devido: 
 Aumento direto da excitação  glutamatérgica 
 Redução da inibição tônica  GABAérgica 
-Tratamento farmacológico longe do ideal 
 Fármaco antigos e pouco inovadores 
 Perfil indesejado muito amplo  menor adesão 
 Não há cura  tratamento paliativo 
 30% dos pacientes são refratários 
 Anticonvulsivantes são indutores enzimáticos  interação medicamentosa 
 Aumentam a expressão da enzima citocromo P450 
 Aumentam o metabolismo dele mesmo e de outros fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica 
-Ácido γ-aminobutirico (GABA) e Glutamato  neurotransmissores de aminoácidos mais 
importantes no SNC 
 
 
 
 
 
 
Agentes Antiepiléticos 
-Mecanismos gerais de ação comum à maioria dos agentes antiepilépticos 
 Potencializar a ação de GABA  aumento de hiperpolarização 
 Bloqueio de Ca++ do tipo T (CaT)  diminui a excitabilidade 
 Bloqueio de NaV (dependente de uso)  só se ligam aos canais de Na+ que estão 
fechados, que já foram usados diminui a excitabilidade 
 Inibir ação glutamatérgica (NMDS/AMPA)  diminui a excitabilidade 
-Racional Terapêutico 
 Independente do mecanismo, tudo culmina com  REDUZIR EXCITABILIDADE 
 Aumento na inibição (hiperpolarização) OU 
 Redução na excitabilidade (dificultando a despolarização) 
Antiepilépticos Clássicos 
 
BARBITÚRICOS  FENOBARBITAL 
-Não é a primeira opção devido risco de dependência 
-Mecanismo de ação: potencializa ação GABAa 
-Tão efetivo quanto fenitoína  esse último é mais seguro 
INIBITÓRIO EXCITATÓRIO 
Alteram a 
condutância de 
canais iônicos 
Hiperpolariza a 
membrana 
Despolariza a 
membrana 
Abrir canais de 
K+ (efluxo) ou 
Cl- (influxo) 
-Abrir canais de Na+ 
-Fechar canais de K+ 
 Pode agravar crise de ausência 
 Porque ela começa com uma hiperpolarização e o fármaco faz isso 
 Aumenta sedação  sonolência, diminuição desenvolvimento infantil 
 Induz metabolismo de enzimas hepáticas  interações 
 Baixa margem de segurança  parada cardiorrespiratória 
 Caindo em desuso pelo perfil indesejado  restrito para poucos casos 
Fenitoína 
-Família das hidantoínas, derivados barbitúricos 
-Mecanismo de ação: bloqueio Nav 
-Usado nas crises focais e tônico-clônicas 
-Não causa sedação 
 Baixo índice terapêutico  toxicidade 
 Alta ligação plasmática 
 Metabolismo saturável  mesmo que aumente a quantidade usada, o 
metabolismo não aumenta, atinge o teto  aumenta a quantidade dentro do 
organismo 
 Indutor enzimático  interações 
 Compete com fenobarbital/etanol por metabolismo 
 Farmacocinética imprevisível  terapia individualizada, com monitoração 
terapêutica, porque cada indivíduo responde de uma forma a quantidade, a 
janela terapêutica varia 
 Pode agravar crise de ausência 
 Vertigem, nistagmo, cefaleia 
 Hiperplasia gengival 
 Hirsutismo (aumento de pelos corporais) e masculinização  aumento 
andrógenos 
 Malformação fetal 
 Intoxicação: rebaixamento da cognição, anemia e agravamento epiléptico 
Etossuximida 
-Mecanismo de ação: Bloqueia CaT 
 Efetivo na crise de ausência 
 Náusea, anorexia, letargia e tontura 
 Pouco usado em detrimento ao valproato, que tem um espectro maior 
 No Brasil só tem o de referência, o Etoxin, sem o genérico 
Benzodiazepínicos 
-Diazepam, clobazam, clonazepam 
-Mecanismo de ação: potencializa ação GABAa 
 Grande segurança e tolerabilidade 
 Controle de Status Epilépticus 
 Clonazepam: bloqueio CaT  efeito adicional 
 Sedação, tolerância e dependência 
 Risco de abuso 
Carbamazepina 
-Mecanismos de ação: bloqueio NaV 
 Eficácia similar à fenitoína  focais 
 Cinética linear  previsível 
 Sedação, ataxia, tontura e aumento de peso (retém água) 
 Depressão medula óssea 
 Indução enzimática 
 Tolerância farmacocinética  além de induzir enzimas que metabolizam outros 
fármacos, também enzimas que aumentam seu próprio metabolismo, tendo que 
aumentar a dose  ↓ t 1/2 
 Oxcarbazepina: pró-fármaco menos indutor enzimático 
Ácido Valproico 
-Mecanismo de ação misto: bloqueia Nav e CaT e diminui degradação de GABA 
 Por isso, passou a ser usado com maior frequência 
 Mas não é porque tem todos esses mecanismos que é melhor 
 Espectro amplo de ação  crise de ausência 
 Aumento da sedação e índice terapêutico 
 Divalproato: liberação lenta  evita ter que tomar medicamento várias vezes no 
dia 
 Perda ou alteração de cabelo 
 Perda sensorial (audição, gustação, visão) 
 Hepatotóxico e teratogênico 
 Inibe metabolismo da fenitoína 
Topiramato 
-Antiepiléptico Moderno 
-Mecanismo de ação: bloqueia Nav + potencializa GABA + bloqueia receptores de 
glutamato 
 Pouco impacto farmacocinético  ↓ interação 
 Sedação e redução da fome