qma 02 QSAR

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Relação Estrutura Atividade 
Quantitativa - QSAR
 
Disciplina: Química Medicinal Avançada 
Prof. Me. Raul Araújo Jr. 
Os fármacos, de acordo com a ação biológica que exercem, são 
divididos em duas grandes classes: 
 
Estruturalmente Não-Específicos: 
 
São aqueles em que a ação biológica não está diretamente 
relacionada com a estrutura química, mas apenas na medida em que 
esta afeta as propriedades físico-químicas, sendo essas as 
responsáveis pelo efeito farmacológico que eles produzem. 
Influenciam na permeabilidade, despolarização das membranas 
celulares, coagulação das proteínas e formação de complexos. 
 
Estruturalmente Específicos: 
 
São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua 
estrutura química. Estes são complementares à estrutura 
tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando 
um complexo com eles. 
 1868 - Crum Brown and Thomas Fraser 
Morfina Estrecnina Atropina 
A atividade biológica apresentava 
correlação com a estrutura química 
Entre as propriedades físico-químicas mais 
importantes para o estabelecimento da atividade 
biológica de fármacos temos: 
Distribuição eletrônica 
Hidrofobicidade 
Estereoquímica (3D) 
 
 Cada uma destas propriedades contribui com 
maior ou menor intensidade para o estabelecimento 
da resposta biológica e podem ser representadas por 
descritores estruturais, que expressam de forma 
quali e quantitativa a sua influência na bioatividade 
de compostos químicos 
logP 2,05 
 
pKa 2,38 
logP 0,5 
 
pKa 1,76 
Por isso, muito importante saber o quanto a estrutura química do 
fármaco influencia na sua atividade biológica, esse estudo é 
realizado pelo cálculo do QSAR. 
Fármaco 1 
(Ligante) 
Receptor 
Efeito 1 
(Atividade) 
Fármaco 2 
(Ligante) 
Efeito 2 
(Atividade) 
Relação estrutura atividade 
SAR 1 
SAR 2 
QSAR 
O que é o QSAR? 
Quantitative Structure Activity Relationship
 São métodos aplicados para descrever quantitativamente as 
relações entre a estrutura química de moléculas e a atividade 
biológica por elas desempenhadas, visando a identificação de valores 
ótimos para determinadas propriedades físico-químicas e, por meio 
deles, fundamentar o planejamento de novas substâncias que 
possuam perfil terapêutico mais adequado às necessidades atuais 
Estrutura química X Atividade biológica 
 A abordagem de QSAR é um método estatístico de análise de 
dados para desenvolver modelos que possam predizer corretamente 
determinada atividade biológica ou propriedade de compostos 
baseados em sua estrutura química. 
 
 
Para tal fim, dois tipos de informações são necessários para o 
desenvolvimento desses modelos: 
Atividade biológica/propriedade 
Descritores químicos 
Dados Biológicos (Atividade biológica) 
 Propriedades farmacodinâmicas 
 Potência, afinidade, seletividade 
 
 Propriedades farmacocinéticas 
 Absorção, metabolismo, biodisponibilidade 
 
 Propriedades físico-químicas (QSPR) 
 pH, Conficiente de partição, viscosidade, 
densidade 
Deve ser observado que os estudos de QSAR requerem 
cuidadosa padronização em aspectos cruciais, tais como: 
 
As moléculas do conjunto de dados devem ser quimicamente 
relacionadas; 
O parâmetro biológico deve ser quantitativo e obtido sob as 
mesmas condições experimentais para todos os membros do 
conjunto de dados; 
Todos os compostos da série devem atuar em um único alvo 
molecular, na mesma cavidade de ligação e por meio do 
mesmo mecanismo de ação; 
O método estatístico deve ser apropriado para o nível de 
informação disponível, de modo que o modelo gerado possa 
fornecer informações úteis para o planejamento molecular. 
 As informações moleculares extraída por ensaios experimentais não eram 
suficientes, o que impulsionou esforços para extrair informações codificadas na 
estrutura da molécula em números – chamados de descritores moleculares 
 Um descritor molecular é o resultado final de um procedimento 
matemático e lógico que transforma informação química codificada em uma 
representação simbólica de uma molécula em um número útil ou o resultado 
de algum experimento padronizado. 
 Contribuem para a compreensão de propriedades moleculares e/ou podem 
ser utilizados na geração de um modelo matemático para a predição de 
determinada propriedade de outras moléculas 
Descritores moleculares 
Usados para descrever a estrutura química, são de importância 
crítica na determinação das forças intermoleculares que governam 
as interações fármaco-receptor. 
Os descritores de QSAR podem ser distinguidos pela dimensionalidade da 
representação estrutural 
 0D: Independentes de conectividade molar, átomos, ligações, massa 
molar 
 1D: Grupos funcionais e fragmentos moleculares 
 2D: Dependentes da constituição e conectividade molecular (topologia) 
 3D: Calculados a partir da estrutura 3D das moléculas (interações 
ligante-receptor) 
 4D: Segue o QSAR 3D, mas com múltiplas representações do ligante 
(conformação e orientação) 
 5D: Segue o QSAR 4D, mas com múltiplas representações de encaixes 
induzidos 
 6D: Segue o QSAR 5D, mas com múltiplas representações de modos de 
solvatação 
Natureza dos descritores 
Constitucionais, que são derivados da composição atômica do 
composto (ex., peso molecular, números de átomos e ligações); 
Topológicos, referente a disposição geométrica dos átomos na 
molécula; 
Geométricos, que são derivados de coordenadas 3D (ex., volume 
molecular, área de superfície polar, entre outros); 
Eletrostáticos, que são derivados da substituição de cargas 
parciais (ex., índices de polaridade, carga parciais, entre 
outros); 
Quanto-mecânicos, que são derivados das funções de onda dos 
elétrons (ex., energia dos orbitais moleculares) 
QSAR 
Hansch e Fujita, 1964 
Variação de energia livre, ∆G 
 ANÁLISE DE HANSCH E FUJITA, 1964 – QSAR 2D 
 A interação de um fármaco com seu receptor pode, em 
princípio, ser descrita em termos de energias envolvidas nesta 
interação. 
 A atividade biológica está, assim, associada às mudanças de 
energia livre que ocorrem nos processos de absorção, distribuição e 
biotransformação ou à própria interação fármaco-receptor. 
 O estabelecimento de relações quantitativas estrutura–
atividade, QSAR, assume que a atividade biológica está relacionada 
à variação de energia livre, ∆G, envolvida na interação fármaco-
receptor. 
 Essa variação pode ser decomposta em termos independentes 
relacionados às propriedades físico-químicas de determinado 
composto biologicamente ativo. 
HQSAR - Holograma QSAR (Método de QSAR-2D) 
 São originários da fragmentação molecular bidimensional. Todos os 
fragmentos moleculares possíveis (lineares, ramificados e sobrepostos) são obtidos e 
posteriormente distribuídos pelo holograma. 
 Cada posição do holograma contém a frequência com que um determinado 
fragmento aparece na molécula, sendo que fragmentos iguais que ocorrem mais de 
uma vez são sempre alocados na mesma posição 
 
Cada molécula é quebrada em 
fragmentos estruturais que formam 
os hologramas estruturais. 
Os hologramas moleculares são alocados em bins, e cada bin 
contém a informação do número de vezes que determinado 
fragmento se repete. 
QSAR 3D 
1979 - Cramer e Milne fizeram a primeira tentativa de 
comparar moléculas através do alinhamento destas no 
espaço e mapeamento de seus campos em um grade 
3D 
1988 - Uma publicação no Journal of the American 
Chemical Society* revelou o método chamado de 
análise comparativa dos campos moleculares “CoMFA” 
(Comparative Molecular Field Analysis) 
No método CoMFA, as moléculas são representadas e comparadas 
por seus campos estéreos e eletrostáticos amostrados nas 
intersecções das grades abrangendo uma região tridimensional da 
caixa