Mutação e Metástase: Compreendendo o Câncer

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Rebeka Freitas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Estímulos danosos que modificam o DNA: vírus, radiação 
ultravioleta, químicos. 
- Dano: troca de bases, deleção de bases e segmentos inteiros 
do DNA, modificações moleculares, etc. 
- Mecanismos de checagem do DNA ⇾ ex. p53: quando há 
uma alteração na sequência do DNA, o p 53 paralisa o passo 
que está acontecendo e corrige a disfunção 
bioquímica/molecular, com ajuda de outros complexos. 
- Falha do sistema em duas situações: erro que não seja 
corrigido por probabilidade (não foi vista por uma questão 
probabilística, porque a molécula de DNA é imensa); OU falha 
do sistema, que não funciona bem (hereditariedade/ pré-
disposição genética). 
- O componente hereditário pode contribuir de forma direta e 
indireta para o câncer. 
- Mutação = alteração do material genético, o qual pode ser 
funcional ou não. 
- Acumulo de mutações em células não gametocíticas podem 
levar a processos diferentes nas células. 
- Acúmulo de mutações ⇾ oncogenes, tumores supressores 
de genes, apoptose, etc. 
- Independente do processo, para que uma célula vire 
neoplásica, ela precisa acumular duas características distintas 
que colaboram entre si: agressão ao DNA e falha de reparo 
do DNA ⇾ acumulo de mutações, alterações metabólicas. 
 
 
- Clone transformado = célula não neoplásica que vira 
neoplásica. 
- Cada tumor possui uma identidade genética distinta; pode 
adquirir características imprevisíveis; o acumulo de mutações 
está associado à progressão do tumor. 
- Capacidade de replicação não controlada e resistência contra 
a apoptose são as características primordiais para uma 
neoplasia instalar-se no organismo. 
- É possível que antes mesmo do diagnóstico, haja 
espalhamento do câncer para outros órgãos. 
- Um único clone origina todo o restante, que pode sofrer 
mutações conforme a divisão célular acontece. 
 
 
 
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- Uma massa tumoral é heterogênea em termo de morfologia 
e função; as mutações acontecem de forma e velocidade 
imprevisíveis. 
- Conflito interclonal: as variantes clonais disputam o espaço, e 
as melhores células evolutivamente para aquele espaço 
sobrevivem. 
- As características de um tumor são dinâmicas ⇾ dependem 
da mutação e da competição entre as células; quantos clones 
sobrevivem e predominam. 
 
 
 
 
 
Neoplasias 
Rebeka Freitas 
- O que dita o comportamento tumoral são as mutações; essas 
podem ser previstas até um certo ponto, mas são 
imprevisíveis. 
- A variante metastática que surge num tumor não 
metastático compete com as outras variantes não 
metastáticas no nicho tumoral. 
- Existem mudanças cronológicas entre as variantes, que 
resultam em uma competição. 
- Metástase é uma disseminação hematogênica 
(principalmente) ou linfática de um tumor; é quando o tumor sai 
do sitio primário para outro sitio ⇾ por definição, a metástase 
é uma disseminação hematogênica. 
- A disseminação linfática é mais típica dos carcinomas, 
enquanto a disseminação hematogênica é favorecida pelos 
sarcomas. 
- Uma drenagem linfática resulta no acesso a um sistema 
regionalizado de linfonodos (ex. câncer de mama ⇾ 
acometimento dos linfonodos torácicos e axilares). 
- A capacidade total de dissocializar (perde a interação com 
outras células) e as enzimas e proteínas que degradam a 
matriz extracelular possibilitam a disseminação das células 
neoplásicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Por acaso, uma célula encontra um capilar e o invade (por 
degradação), e dentro dele continua seu processo de divisão 
celular; é carreada pela corrente sanguínea e pode, 
estaticamente, ir para qualquer local do corpo (questão de 
probabilidade). 
- Muitas metástases não sobrevivem; porém, onde há uma 
condição bioquímica favorável, há sim o desenvolvimento de 
metástase ⇾ depende do quão eficiente a célula é e do 
ambiente. 
- Osso, pulmão, cérebro e fígado são os órgãos mais 
frequentemente afetados por metástase ⇾ tecidos mais 
vascularizados têm chance maior de receber o tumor. 
- Câncer de células hematopoiéticas: a célula neoplásica ganha 
o espaço do nicho e não para de se replicar, destruindo todo o 
arsenal de memória imunológica do indivíduo. 
- Linfoma: neoplasia do sistema imunológico que acomete 
órgãos linfoides ⇾ pode leucemizar (quando a neoplasia afeta 
a medula óssea = tumor de células hematopoiéticas) ⇾ a 
leucemia não se encaixa no princípio da definição de metástase, 
pois as células neoplásicas já estão no sangue. 
- Mutações nos clones fazem com que eles sejam capazes de 
induzir fatores de crescimento vascular ou induzir no tecido 
estromal a vascularização ⇾ angiogênese 
- O sistema de angiogênese numa neoplasia não é organizado 
⇾ os vasos possuem uma organização caótica ⇾ a 
vascularização peritumoral não obedece ao padrão de 
organização da angiogênese fisiológica do organismo ⇾ 
vascularização anômala, vasos frágeis ⇾ sangramento. 
- Podem ser feitas terapias de embolização de vasos para 
reduzir o suprimento sanguíneo do tumor. 
NOMENCLATURA 
- Características centrais mutacionais que resultam numa 
célula neoplásica: capacidade de se replicar e de resistir à 
morte. 
 
 
 
 
 
 
- Neoplasia = crescimento novo. 
- Diferenciação celular = grau de semelhança a um tecido 
maduro morfológica e funcionalmente. 
Rebeka Freitas 
- Tumor bem diferenciado: as células se parecem 
morfologicamente e funcionalmente com as células maduras do 
tecido de origem; as mitoses são raras. 
- O fato de um tumor ser benigno não significa que não seja 
capaz de matar. 
- Neoplasias benignas, em geral, são bem diferenciadas, e 
neoplasias malignas têm um grau de diferenciação caótico ⇾ 
podem ser pouco diferenciadas, muito diferenciadas, 
totalmente indiferenciadas (anaplasia) 
- Anaplasia: tecido neoplásico que não consegue ter sua origem 
localizada, devido à falta total de diferenciação; alta taxa de 
mitose; acentuado pleomorfismo ⇾ variação de tamanho e 
forma ⇾ núcleos de tamanho e forma bizarros. 
- Tecidos com alta taxa mitótica tendem a não ser muito 
diferenciados ⇾ tecidos anaplásicos são os piores em termo 
de agressividade. 
- Podem existir tumores com características intermediárias: 
benigno com pouca diferenciação, maligna com diferenciação. 
- O que diz se é maligno ou benigno é uma combinação de 
características que inferem na agressividade do tumor ⇾ não 
se pode levar em conta as características isoladamente ⇾ é 
necessário analisar o conjunto das características para definir 
um melhor ou pior prognostico 
- O tumor benigno respeita margens; o tumor maligno não 
respeita, ele se infiltra. 
- Muitos tumores benignos crescem lentamente, e a maioria 
dos cânceres cresce muito mais depressa, mas há exceções 
de ambas as partes. 
- Em tumores malignos, a taxa de crescimento é inversamente 
proporcional ao seu nível de diferenciação. 
- Tumores benignos: 
• Ligação do sufixo “oma” ao nome da célula de origem ⇾ ex: 
fibroma, lipoma, meningioma, leiomioma, adenoma. 
- Exceção: neoplasias benignas epiteliais que produzem padrões 
glandulares e neoplasias derivadas de glândulas são chamadas 
de adenomas; neoplasias benignas epiteliais que surgem em 
qualquer superfície, e que produzem ramos semelhantes a 
dedos (ex. pólipo), são chamadas de papilomas. 
- Tumores Malignos: 
• Tecido mesenquimal: sarcomas ⇾ ex: fibrossarcoma, 
lipossarcoma. 
• Tecido epitelial: carcinomas ⇾ ex: adenocarcinoma, 
carcinoma hepatocelular 
- Tumores malignos em células não hematopoiéticas = 
sarcomas; em células hematopoiéticas = linfomas e leucemias; 
em epitélio de revestimento: carcinomas; em epitélio glandular: 
adenocarcinomas. 
- Exceções: neoplasias impropriamente designadas, mas que 
mantêm sua nomenclatura ⇾ ex: melanomas (carcinoma 
epitelial melanocítico), seminomas (células neoplásicas seminais 
malignas), hepatoma (carcinoma hepatocelular), linfoma 
(linfossarcoma), etc. 
- A célula epitelial é aquela que dá a função primária ao tecido 
⇾ exemplo:hepatócito; o mesênquima é um tecido conjuntivo 
associado ao órgão ⇾ presente em vários órgãos; consiste 
em células de sustentação. 
- Nomenclatura de lesões não neoplásicas: algumas lesões não 
neoplásicas podem ser confundidas com tumores devido a 
semelhança na grafia: 
• Coristoma: são tecidos normais ectópicos; anomalia congênita, 
mais bem descrita como restos heterotópicos de células ⇾ 
ex: nódulo de células pancreáticas na submucosa do estômago. 
• Hamartoma: possui todos os elementos histológicos do tecido 
ou órgão de origem, no entanto de forma desorganizada, e com 
aspecto benigno ⇾ ex: hamartoma condróide pulmonar. 
- Teratoma é um tipo especial de tumor misto que contém 
células maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos repre-
sentativos de mais de uma camada de células germinativas. 
- Quanto maior a celularidade e atipias nucleocitoplasmáticas, 
maior a chance de ser maligno. 
EPIDEMIOLOGIA E CANCEROGÊNESE 
- Epidemiologia: estudo de padrões, causas e efeitos de 
condições de saúde e doença, em populações definidas, visando 
aprimorar as abordagens terapêuticas. 
- Cancerogênese/carcinogênese: processo pelo qual células 
malignas desenvolvem-se a partir de células normais. 
- Epidemiologia do câncer: estudo de fatores que afetam o 
câncer, inferindo possíveis tendências e causas (carcinógenos). 
Rebeka Freitas 
- Medidas: incidência, prevalência, mortalidade; ferramenta: 
estatística. 
 
 
 
 
 
 
- Incidência alta e mortalidade baixa: a ação do sistema de saúde 
em rastrear precocemente reduz a mortalidade ⇾ ex: câncer 
de mama, câncer de próstata. 
- No câncer de pulmão, o diagnóstico é tão tardio que não 
reflete num aumento de sobrevida do paciente ⇾ mortalidade 
aumenta ⇾ não há um diagnóstico precoce que reduza a 
mortalidade. 
- Incidência e mortalidade baixos: o efeito não foi por detecção; 
é por ação profilática (eliminação dos fatores de risco) ou por 
identificação de lesões pré-malignas ⇾ ex: câncer de colon, 
cervical. 
- A incidência maior da tireoide não é explicada apenas por 
detecção; há razões desconhecidas; mortalidade diminuída pela 
detecção precoce ⇾ diagnóstico e as vezes há tratamentos 
“desnecessários” (overdiagnosis). 
- Dentre os fatores de risco para neoplasias de pulmão, o 
tabaco é o primeiro (35%). 
- Fatores de risco para neoplasias: tabaco, obesidade, 
patógenos; dieta, sedentarismo, álcool, outros. 
- O tabaco causa dano crônico, o qual aumenta a chance de 
acúmulo de mutações e desenvolvimento da neoplasia. 
- O envolvimento do patógeno pode ser direto (causar a 
mutação direta no DNA) ou indireto (dano ⇾ mutação) 
- Muitas neoplasias malignas são ocasionadas por fatores 
ambientais em pessoas com pré-disposição genética. 
- Agentes cancerígenos ⇾ cancerígeno é a qualidade daquilo 
que é capaz de provocar ou estimular o aparecimento de 
carcinomas ou câncer em um organismo ⇾ o tabaco é um 
agente canceroso/cancerígeno. 
- É igualmente provável a existência de substâncias 
cancerígenas tanto naturais (ex. luz ultravioleta) quanto 
sintéticas. 
- Agente oncoiniciador/iniciador diz respeito ao agente que é 
capaz de provocar diretamente o dano genético das células (ex. 
luz ultravioleta quebra o DNA, gera mutação), iniciando o 
processo de carcinogênese. 
- Como exemplo de iniciador temos o benzopireno, um dos 
componentes da fumaça do cigarro e alguns vírus oncogênicos, 
entre outros. 
- Agente oncopromotor diz respeito ao agente que atua sobre 
as células iniciadas, transformando-as em malignas; facilita o 
crescimento; atua nas células com mutações, fazendo com que 
elas se repliquem e acumulem mais mutações. 
- O agente oncoacelerador caracteriza-se pela multiplicação 
descontrolada e irreversível das células alteradas ⇾ atua no 
estágio final do processo; algo favorece o aumento da massa. 
- Câncer = acúmulo de variações patológicas ⇾ uma mutação 
isolada não é suficiente. 
- A maior parte das variações genéticas são benignas(SNPs). 
- Mutações somáticas ocorrem em células somáticas ⇾ danos 
ao DNA acontecem ao acaso; aumento do dano do DNA e erros 
de replicação podem ser causados por carcinógenos. 
- Mutações germinativas são herdadas dos pais ⇾ ex: BRCA 
1 e 2 (câncer de mama); CDH1 (estômago), etc. 
- Risco genético: 1) Mutações germinativas em oncogenes; 2) 
Variações em genes que modulam a relação com carcinógenos 
ambientais (polimorfismos). 
- A maioria dos cânceres é esporádica, mas alguns são 
familiares ⇾ a predisposição aos cânceres hereditários pode 
ser autossômica dominante (ligada à herança de mutação de 
linhagem germinativa de genes supressores do câncer) ou 
autossômica recessiva (defeitos herdados no reparo do DNA). 
- As lesões precursoras/pré-neoplásicas surgem em quadros 
de lesão tecidual crônica ou inflamação ⇾ aumento da 
probabilidade de malignidade por estímulo à proliferação 
regenerativa ou por exporem as células aos produtos da 
inflamação, ambas as quais podem induzir mutações somáticas. 
- Exemplos de lesões precursoras: metaplasia e displasia 
escamosas da mucosa bronquial; hiperplasia e displasia 
endometriais.