Insulinoterapia no DM1

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INSULINOTERAPIA NO DM1
É a base para o tratamento do DM1, enquanto a orientação alimentar, a atividade física e o monitoramento glicêmico são procedimentos complementares na terapia dessa enfermidade.
INSULINAS – ORIGENS E FARMACOCINÉTICA
Classificada em insulina animal, insulina humana e análogos de insulina. Durante muitos anos, dispunha-se no mercado nacional apenas de insulinas de origem animal. Foram desenvolvidas insulinas humanas sintéticas, as quais, atualmente, representam 100% das insulinas NPH e Regular comercializadas no Brasil. 
Os análogos de insulina são moléculas que sofrem alterações em sua estrutura por meio de engenharia genética. 
INSULINA ANIMAL:
Apenas interesse histórico. A insulina suína difere da humana pelo AA alanina no lugar da treonina na posição 30 da cadeia β, enquanto a bovina apresenta 3 AA distintos, o que confere mais antigenicidade. As insulinas animais têm a desvantagem de serem absorvidas mais lentamente pelo tecido subcutâneo, com início e pico de ação mais lentos, além de apresentarem maior antigenicidade, o que causa processos alérgicos e lipodistróficos, potencialmente capazes de inviabilizar seu uso.
INSULINA HUMANA:
Duas técnicas são usadas para se obterem insulinas com estrutura química idêntica à insulina humana. A primeira utiliza a engenharia genética (técnica do DNA recombinante) e a segunda consiste na “humanização” da insulina suína quando, por transpeptidação, o AA alanina da cadeia β é substituído pela treonina. NPH e Regular.
ANÁLOGOS DA INSULINA:
São compostos sintéticos obtidos por alterações na estrutura química da molécula de insulina (troca de AAs ou de suas posições, ou adição de novas moléculas), por meio da técnica de DNA recombinante. 
Essas mudanças mantêm o poder biológico da insulina, mas alteram suas características físico-químicas, com consequentes maior rapidez na absorção e menor tempo de ação.
A insulina Lispro (Humalog®) resulta da troca de posições entre os AA lisina (posição 29B) e prolina. Já a insulina Aspart (NovoRapid®) é obtida pela substituição da prolina pelo ácido aspártico na posição 28 da cadeia B. A insulina Glulisina (Apidra®) difere da insulina humana em duas posições da cadeia B. Desse modo, a asparagina é substituída pela lisina na posição 3, enquanto o ác. glutâmico substitui a lisina na posição 29.
Os três análogos têm farmacocinética e efeito terapêutico similares.
A Glargina (Lantus®) foi obtida a partir da substituição da asparagina pela glicina na posição 21 da cadeia α e da adição de duas argininas na porção C-terminal da cadeia β. 
Posteriormente, foi desenvolvida a insulina Detemir (Levemir®), resultante da adição de um ácido graxo, o ácido mirístico, à lisina na posição 29B. Essa modificação possibilita a ligação reversível da Detemir à albumina, após sua administração SC, propiciando, assim, absorção lenta e efeito prolongado. 
A Detemir tem perfil farmacocinético semelhante ao da Glargina, porém com ação mais curta. 
Quanto à farmacocinética, as insulinas são classificadas como de ação rápida, ultrarrápida, intermediária e lenta.
INSULINA DE AÇÃO RÁPIDA
O único representante deste grupo é a insulina Regular (IR). Após injeção SC, tem seu início de ação entre 30 e 60 min, efeito máximo de 2 a 3 h e duração efetiva de 8 a 10 h.
A variabilidade inter e intraindividual é baixa, o que contribui para a previsibilidade de seus efeitos terapêuticos. 
Principais indicações: controle da GPP e correção de episódios ou períodos hiperglicêmicos (insulina pré-prandial/bolus). 
Além disso, é a insulina mais empregada no tratamento da cetoacidose diabética.
INSULINAS DE AÇÃO ULTRARRÁPIDA
São representadas pelos análogos Lispro, Aspart e Glulisina. 
Têm início de ação mais rápido e duração mais curta, em comparação à IR, com a qual compartilham as mesmas indicações. 
Assim, podem ser aplicadas um pouco antes ou após as refeições, enquanto a IR requer administração 30 min antes. 
Têm o perfil farmacocinético que mais se aproxima da secreção fisiológica de insulina pelas células β em resposta à alimentação rica em carboidratos em indivíduos não diabéticos. Dessa maneira, propiciam melhor controle da GPP. Também causam menos hipoglicemias do que a IR.
INSULINAS DE AÇÃO INTERMEDIÁRIA
Incluem-se as insulinas NPH (Humulin N®, Novolin N®). 
Após injeção SC, a NPH tem início de ação em 2 a 4 h, pico de ação de 4 a 10 h e duração efetiva de 12 a 18 h. 
As insulinas de origem animal têm maior duração de ação do que as humanas. 
A principal finalidade da insulina NPH é o controle glicêmico durante a noite e a madrugada, bem como nos períodos interprandiais, por supressão da glicogenólise e da gliconeogênese hepática.
INSULINAS DE AÇÃO LENTA
O principal é a Glargina, cujo início de ação ocorre dentro de 2 a 4 h após a injeção SC. Tem duração uniforme durante, aproximadamente, 24 h, sem picos, com variabilidade inter e intraindividual baixa, menor do que a encontrada com a insulina NPH. 
É a que mais se aproxima do perfil insulínico obtido com a infusão subcutânea contínua (bomba de insulina), o padrão-ouro de tratamento.
A insulina Detemir é um outro análogo de ação lenta, cuja ação, nas doses usuais, não excede 20 h. Apesar de ser menos potente do que a Glargina, quando usada em doses equivalentes, propicia controle glicêmico e frequência de hipoglicemia similares.
A principal indicação é prover a insulinemia basal. Portanto, é necessária a coadministração da insulina Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) para evitar a hiperglicemia pós-prandial. 
A vantagem delas sobre a NPH é o fato de necessitarem de apenas uma aplicação diária (no caso da Glargina), terem melhor previsibilidade de ação, ausência de picos e menor risco de hipoglicemia, principalmente noturna.
Em pacientes com DM1, a insulina Detemir, em geral, requer duas aplicações diárias. Tal fato também acontece, ocasionalmente, com a Glargina.
A Detemir tem a vantagem de custar menos e parece induzir menor ganho de peso.
PRÉ-MISTURAS
Existem pré-misturas de insulinas NPH e Regular nas proporções de 90/10, 80/20 e 70/30, na apresentação de penfis ou frascos. 
Além disso, dispõe-se das pré-misturas da Lispro (25% e 50%) com Lispro protamina neutra (75% e 50%) (Humalog Mix 25® e Humalog Mix 50®) e Aspart (30%) com Aspart protamina (70%) (NovoMix 30®). 
As pré-misturas têm como inconveniente maior o fato de as proporções entre as duas insulinas serem fixas e não se adequarem a muitos pacientes. Na prática, são mais utilizadas no tratamento do DM2. 
OBJETIVOS DO TRATAMENTO
O principal objetivo de qualquer esquema para o DM1 é possibilitar um controle metabólico (dos carboidratos, lipídico e proteico) o mais perto possível do normal, sem riscos de hipoglicemias e sem prejuízo do bem-estar psíquico-social do jovem paciente. 
Teoria da “memória metabólica”: segundo a qual as células menos agredidas pelo insulto hiperglicêmico no início do diabetes se manteriam por maior tempo resistentes aos efeitos deletérios da glicotoxicidade. Enquanto isso, as mais atingidas no começo do processo precisariam de maior tempo de normo ou quase normoglicemia para se recuperarem da agressão metabólica. 
Diferentes sociedades médicas têm estabelecido metas de controle glicêmico com o objetivo de reduzir a incidência e a intensidade das complicações crônicas do diabetes. 
A ADA recomenda os seguintes parâmetros: 
 - Jejum e pré-prandiais: 90 a 130 mg/ dL.
 - 2 h pós-prandial < 180 mg/dL.
 - HbA1c: até 1% acima do limite superior da normalidade para o método.
Em crianças menores de 13 anos, idosos (> 65 anos), indivíduos com história de hipoglicemias sem sinais de alerta, comorbidades ou doenças macrovasculares importantes, os alvos glicêmicos podem ser menos rígidos: 
 - Jejum ou pré-refeicões: 80 a 160 mg/dL.
 - 2h pós-refeições: até 200 mg/dL.
 - HbA1c: 2% acima do limite superior da normalidade.
Mulheres grávidas devem ter glicemias inferiores: 
 - Jejum e pré-refeições: 60 e 90 mg/ dL.
 - 2 horas pós-refeições: < 120 mg/dL.
 - HbA1c:normal.
INSULINOTERAPIA CONVENCIONAL
--> Uma aplicação diária:
 Recomenda-se injeção única de insulina de ação intermediária (NPH) ou lenta (Glargina) pela manhã. É desaconselhada pela maioria dos autores; mas pode ser utilizada no período de remissão (fase de lua de mel).
--> Duas aplicações diárias:
 O mais popular, devido ao menor custo, é a associação de insulina de ação intermediária (NPH) à de ação rápida (Regular) ou ultrarrápida (Lispro, Aspart ou Glulisina), aplicadas antes do café da manhã e do jantar. 
 Preconiza-se que, aproximadamente, 70% da dose sejam aplicados pela manhã e os 30% restantes à noite. 
 Do total da insulina matutina, 70% NPH e 30% Regular (ou Lispro, Aspart ou Glulisina), enquanto a dose noturna será repartida de maneira igual (50% e 50%) entre os dois tipos de insulina. 
 Ajustes nas doses são feitos de acordo com os valores glicêmicos obtidos em diferentes horários do dia. As doses da NPH noturna e diurna são reajustadas pelos valores glicêmicos obtidos antes do café da manhã e do jantar, respectivamente. 
 As doses de insulina de ação rápida ou ultrarrápida são alteradas conforme as glicemias de 2 h pós-café da manhã e 2 h pós-jantar. 
 Como alternativa, pode-se substituir a NPH pela Detemir, a qual provoca menos hipoglicemias e menor ganho de peso. 
 Apesar da necessidade de monitoramento glicêmico diário, as alterações de dosagens devem ser realizadas em intervalos de, pelo menos, 2 dias, tempo necessário para adaptação do paciente ao novo esquema, a não ser que as glicemias estejam muito alteradas ou haja sintomas de hiper ou hipoglicemias, situações em que as mudanças devem ser feitas de imediato. 
 O esquema de duas aplicações diárias, na maioria das vezes, consegue o controle glicêmico apenas nos primeiros meses ou anos da doença; posteriormente, na maioria das vezes, há a necessidade de intensificação do tratamento insulínico.
INSULINOTERAPIA INTENSIFICADA
Há duas modalidades básicas: 
 - Infusão contínua subcutânea (ICS ou bomba de insulina).
 - Múltiplas aplicações diárias. Por exemplo, utiliza-se o esquema com insulina Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes das refeições + NPH (ou Detemir) 2 vezes/dia (antes do café manhã e do jantar ou à hora de deitar) ou Glargina (antes do café da manhã ou do jantar).
 
EFEITOS COLATERAIS DA INSULINA
--> Hipoglicemia:
 É a principal e mais temida complicação, sendo mais comum com a insulinoterapia intensiva. 
 Ausência de refeição e erro na dose de insulina, bem como excessivas atividade física e ingestão de bebidas alcoólicas são os fatores precipitantes mais comuns. No entanto, muitas vezes não há uma causa aparente.
--> Ganho de peso:
 Insulinoterapia implica ganho de peso médio de 3 a 9%. Isto pode ser importante quando há sobrepeso ou obesidade. 
 Um excessivo ganho ponderal pode ser minimizado pelo uso da menor dose possível, a fim de se alcançarem as metas do controle glicêmico. Além disso, dieta e atividade física devem ser incentivadas.
--> Reações alérgicas:
 Pode surgir alergia à insulina como reação no local da injeção (eritema, endurecimento, prurido ou sensação de ardor) ou, mais raramente, como manifestações sistêmicas variadas (urticária a edema de glote ou choque anafilático). 
 O tratamento mais simples consiste em trocar a insulina animal pela insulina humana e esta por análogos de insulina. No entanto, essa conduta nem sempre funciona, uma vez que, eventualmente, o paciente pode também ser alérgico aos análogos.
--> Outras reações cutâneas:
 Neste item, incluem-se a lipoatrofia e a lipohipertrofia.
 A última resulta da aplicação repetida da insulina em um mesmo sítio e pode ser prevenida pelo rodízio adequado dos locais das injeções. 
 A lipoatrofia parece ser um fenômeno imunológico e tornou-se bastante rara após a introdução da insulina humana. 
 A lipohipertrofia implica menor absorção da insulina para a circulação sistêmica. 
 Diante de casos de lipoatrofia, deve-se trocar o tipo de insulina, o que nem sempre funciona. Como alternativa, pode-se injetar betametasona juntamente com a insulina (1 µg por unidade de insulina ou 0,075 mg), havendo relatos tanto de sucesso quanto de insucesso com essa abordagem.
 As opções de tratamento para a lipoatrofia são:
 - Trocar a insulina animal pela humana (humana por um análogo) e injetá-la na extremidade da lesão.
 - Coadministração de insulina e dexametasona.
 - Mudar a forma de administração da insulina (para bomba ou insulina inalada).
--> Agravamento temporário da retinopatia:
 Ocasionalmente, pode ocorrer agravamento transitório da retinopatia quando um controle glicêmico precário é rapidamente corrigido em um paciente com essa enfermidade. 
 Nessa situação, é mais aconselhável a melhora gradual do controle glicêmico. 
 Da mesma maneira, a rápida melhora do controle glicêmico pode levar ao surgimento de neuropatia dolorosa aguda.
MONITORAMENTO GLICÊMICO
É realizado com o intuito de avaliar o controle glicêmico em tempo real (glicemia capilar) ou retrospectivamente (glicemias laboratoriais, HbA1c, frutosamina e sistema de monitoramento glicêmico contínuo). 
A partir dos dados obtidos, são feitas mudanças na terapia, as quais podem ser apenas para aquele exato momento (correção de hipoglicemia ou hiperglicemia transitória) ou mais definitivas e complexas (envolvendo insulina, alimentação e atividade física).
--> Glicemias laboratoriais (jejum e/ou pós-prandiais):
 Devido à natureza instável do DM1, as dosagens das GJ e GPP são pouco úteis, tanto para avaliação do controle glicêmico quanto como guia para alterar o esquema terapêutico. 
--> Hemoblogina glicada:
 A HbA1c, ou A1C, constitui 4 a 6% da hemoglobina total e seus valores refletem a média das glicemias durante os últimos 2 a 3 meses, que é o tempo de sobrevida das hemácias. 
 É considerada o padrão-ouro na avaliação do controle glicêmico, devendo ser realizada a cada 3 a 4 meses. 
 A ADA tem recomendado como meta níveis de HbA1c < 7%.
 Valores acima desse patamar implicam aumento progressivo no risco para complicações crônicas do diabetes.
 Na interpretação dos resultados da A1C, devem-se considerar as condições que falsamente aumentam (uremia, hipertrigliceridemia, alcoolismo crônico, uso crônico de salicilato e opiáceos, anemias por carência de ferro, vitamina B12 ou folato) ou diminuem (anemia hemolítica, estados hemorrágicos, hemoglobinopatias, gravidez) seus valores.
--> Frutosamina:
 É formada pela glicação não enzimática das proteínas séricas, principalmente albumina, refletindo o controle glicêmico médio dos últimos 10 a 14 dias. O exame perde sua validade em situações nas quais há diminuição das proteínas séricas (hepatopatias, síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de proteína e desnutrição proteica). 
 Tem maior utilidade em situações que interfiram com a dosagem da HbA1c ou naquelas em que há necessidade de mudanças rápidas no tratamento do diabetes, como na gravidez.
--> Automonitoramento glicêmico (AMG):
 O AMG tem como principais objetivos: 
 - Determinar o controle glicêmico em diferentes horários do dia, relacionando-os com períodos alimentares, atividade física, estresse.
 - Por meio de um esquema algorítmico, estabelecer a quantidade necessária de insulina a ser usada pelo próprio paciente, naquele momento para obtenção da meta glicêmica (p. ex., jejum de 110 mg/dL e pós-prandial de 140 mg/dL).
 Para evitar exames desnecessários e excessos de informações, preconiza-se a realização dos exames por 4 dias seguidos em 3 fases: 
 - Fase 1: AMG em jejum e pré-prandial, resultado da ação das insulinas basais (Glargina, Detemir ou NPH).
 - Fase 2: AMG pós-prandial, reflexo do efeito das insulinas de ação rápida (picos ou bolus).
 - Fase 3: jejum, pré-prandiais, pós-prandiais e madrugada (3 a 4 da manhã), refletindo a ação integrada do tratamento como um todo (insulinização, alimentaçãoe atividade física). 
 Além das glicemias, o paciente deve preencher o diário alimentar com informações detalhadas sobre tipos, quantidades e horários da alimentação. Esses dados deverão ser, posteriormente, apresentados ao médico, que, após análise, determinará a necessidade de mudanças no esquema insulínico (basal ou bolus, relação insulina/carboidrato, fatores de correção e suplementação). 
 Os dois principais inconvenientes são a baixa adesão devido ao medo das punções digitais e o relativo alto custo financeiro, que não é coberto pela maioria das empresas de plano de saúde.
MONITORAMENTO GLICÊMICO CONTÍNUO
O CGMS (sistema de monitoramento contínuo da glicemia) consiste em um sensor eletroquímico, implantado no tecido subcutâneo e conectado a um pequeno monitor, capaz de mensurar o nível de glicose no fluido intersticial a cada 10 segundos, fornecendo a média dessas mensurações a cada 5 min. 
Há uma boa correlação entre as glicemias capilares (ponta de dedo) com as do interstício. 
O aparelho deve ser usado por um tempo mínimo de 3 dias e o paciente é orientado a preencher uma ficha diariamente com informações sobre consumo de alimentos, aplicação de insulina (horário, tipo e quantidade), exercícios e sintomas sugestivos de hipoglicemia. 
Os dados coletados são, então, processados em um computador sob a forma de gráficos ou tabelas e utilizados para mudanças mais pontuais no esquema terapêutico. 
Tem-se percebido que inúmeros pacientes considerados bem controlados, de acordo com glicemias capilares pré e pós-prandiais e HbA1c normal, quando estudados pelo monitoramento glicêmico contínuo apresentam frequentes episódios de hipo e/ou hiperglicemia em diferentes horários.
CONTAGEM DE CARBOIDRATOS
É mais uma das inúmeras estratégias alimentares em que se contabilizam os gramas de carboidratos consumidos nas refeições e enfatiza a relação entre alimento, atividade física, glicemia, medicamento e peso corporal. 
Tem como objetivo a obtenção do controle metabólico glicêmico, lipídico e proteico, o ajuste individualizado da insulina em relação ao consumo de carboidratos em uma refeição e o tratamento adequado das hipoglicemias, evitando o exagero de açúcares, com consequente hiperglicemia. 
Priorizam-se carboidratos pelo fato de quase 100% deles serem convertidos em glicose 15 a 120 min após a ingestão, sendo, portanto, de longe, os principais responsáveis pelas excursões glicêmicas pós-prandiais. 
A quantidade de carboidratos é de, aproximadamente, 50 a 60% do valor calórico diário total, cujo cálculo deve levar em consideração altura, peso, história de peso, hábitos alimentares, estilo de vida, atividade física e objetivos do tratamento. 
DOSE DA INSULINA
Varia entre 0,5 e 1,0 U/kg.
Frequentemente, podem ser necessárias doses maiores para a recuperação do equilíbrio metabólico, caracterizado pela reposição dos depósitos corporais de glicogênio, proteína e gordura que foram exauridos durante a descompensação diabética. 
Mais tarde, a necessidade insulínica se reduz de 0,4 a 0,6 U/kg/dia, para novamente aumentar de 1,2 a 1,5 U/kg/dia durante a puberdade ou períodos de estresse físico ou emocional. 
Normalmente, no período de lua de mel, que não dura mais que poucas semanas. Recomenda-se, entretanto, que a terapia insulínica não seja suspensa, mantendo-se doses baixas, com cuidado para evitar hipoglicemias.
FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO
--> Insulemia basal bolus:
 Os mais adequados para obtenção de um bom controle glicêmico. 
 Esses métodos tentam simular a fisiologia normal da secreção pancreática, com o objetivo único de manter, em um indivíduo normal, glicemias dentro de limites estritos: valores não inferiores a 60 mg/dL no jejum ou interprandiais e nunca > 140 mg/dL após as refeições. 
 Em um adulto não diabético, de peso e composição corporal normais, aproximadamente 25 unidades de insulina, diariamente, chegam ao sistema porta, 50 a 60% de maneira gradual e lenta (insulinemia basal), responsável pela normoglicemia durante os períodos de jejum e interprandiais, por meio da supressão da gliconeogênese hepática. 
 O restante da insulina (40 a 50%) é liberado de modo rápido, em picos (bolus de insulina), imediatamente após as refeições, promovendo a imediata captação da glicose recém-absorvida pelos tecidos muscular e adiposo.
--> Fator de sensibilidade e dose bolus corretiva ou suplementar:
 Define-se fator de sensibilidade (FS) como a quantidade de glicose sanguínea (em mg/dL) que sofrerá diminuição em 2 a 4 horas após a administração de 1 unidade de insulina bolus (rápida ou ultrarrápida). 
 Uma das técnicas mais utilizadas é a chamada Regra dos 1.500, na qual o FS corresponde a 1.500 divididos pela dose diária total de insulina. 
 Por exemplo, se o paciente estiver usando 30 U de insulina (basal + bolus) ao dia, seu FS será 1.500/30 = 50. Isso significa que a aplicação de 1 unidade de insulina de ação rápida irá diminuir a glicemia em 50 mg/dL.
 O FS é útil na redução das glicemias elevadas antes das refeições ou a qualquer outro momento em que ocorrer hiperglicemia. 
 A dose corretiva ou suplementar (DC ou DS) pode ser calculada pela divisão da diferença entre a glicemia atual (GAT) e a glicemia-alvo (GAL) pelo FS (DC ou DS = GAT – GAL/FS). 
 Para a maioria dos pacientes, a glicemia-alvo é de 100 mg/dL. Entretanto, em pacientes com maior tendência à hipoglicemia, a GAL deve ser maior (120 a 140 mg/dL), enquanto na gravidez esse alvo deve ser menor (90 mg/dL). 
 Se tomarmos como exemplo um paciente com FS de 40, glicemia de 220 mg/dL e meta glicêmica de 100 mg/dL (portanto, 220 – 100/40 = 3), a aplicação de 3 U trará a glicemia em 2 a 4 horas para 100 mg/dL.	
 
RELAÇÃO INSULINA: CARBOIDRATO (DOSE BOLUS DE ALIMENTAÇÃO)
Esta relação é extremamente importante no controle glicêmico pós-prandial por possibilitar maior flexibilidade na qualidade e na quantidade de carboidratos a serem ingeridos durante uma refeição ou um lanche. 
Traduz a quantidade de insulina (em unidades) capaz de metabolizar uma determinada quantidade de carboidratos (em gramas). 
Essa relação é individual e pode variar desde 1 unidade de insulina a cada 5 g de carboidratos até 1 unidade a cada 25 g de carboidratos. 
Inicia-se com o valor obtido pela “Regra dos 500”, em que o número 500 é dividido pela dose diária total de insulina. Por exemplo, em um indivíduo que usa 50 U de insulina/dia, a razão insulina/carboidrato será 500/50, ou seja, 10. Isso significa que 1 unidade de insulina rápida ou ultrarrápida metabolizará 10 g de carboidratos. 
Um segundo método é o da utilização do peso corporal do paciente. Quanto maior o peso, maior será a necessidade insulínica para metabolização glicídica. 
O monitoramento glicêmico pré e pós-prandial frequente tornará possível, a partir desse valor inicial, a determinação exata da relação insulina:carboidrato. Essa relação varia intensamente durante as 24 h. Ela é maior ao despertar (fenômeno da madrugada), diminui e permanece estável até o fim do dia, eleva-se de novo ao entardecer e cai progressivamente até alcançar necessidades menores de insulina durante a noite e a madrugada. 
Em pacientes com DM1 recém-diagnosticado, em que não se pode utilizar a Regra dos 500, pode-se estabelecer a relação insulina:carboidrato inicial de acordo com o peso corporal. 
Em crianças com menos de 50 quilos, inicia-se o tratamento com razão igual a 30. 
 Exemplo: criança de 8 anos de idade com DM1; dose total de insulina/dia 20 U; café da manhã consistindo em 1 copo de leite (12 g CHO), ½ pão francês com requeijão (14 g CHO) e 1 maçã pequena (12 g); glicemia pré-café da manhã 175 mg/dL; meta glicêmica 100 mg/dL. 
 Pergunta-se: qual a quantidade de insulina ultrarrápida a ser aplicada? 
 Passo 1: calcule a razão insulina/carboidrato por meio da Regra dos 500. Assim, 500/20 = 25, ou seja, 1 unidade de insulina ultrarrápida cobrirá 25 g de CHO.
 Passo 2: calcule a dose bolus de alimentação. Quantidade total de CHO a ser ingerida: 12 + 14 + 12 = 38 g CHO. Dosebolus de alimentação = 38/25 = 1,5 U 
 Passo 3: calcule o fator de correção pela Regra dos 1.500. Assim, 1.500/20 = 75, ou seja, 1 unidade de insulina ultrarrápida consumirá 75 mg/dL de glicose. Dose bolus corretiva: glicemia atual – meta glicêmica/fator de correção = 175 mg/dL – 100 mg/dL/75 = 1 U 
 Passo 4: calcule a dose total. Dose bolus alimentação + dose corretiva = 1,5 U + 1 U = 2,5 U. 
Ocorrem situações em que o paciente está ou se torna mais sensível à insulina (necessitando de doses menores), como crianças, pessoas com baixo peso, atletas bem condicionados e DM1 recém-diagnosticado. 
Às vezes, ocorre o contrário, isto é, maior resistência à insulina: período puberal, obesidade, estados infecciosos, gestantes no último trimestre e pessoas em uso de corticoides, entre outras.
ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA INTENSIFICADA
Embora sejam o ideal para a maioria dos pacientes com DM1, existe um reduzido número de diabéticos que consegue o controle glicêmico adequado com esquemas convencionais, possivelmente por terem reserva endógena de insulina. 
Há também aqueles em que a insulinoterapia intensiva não é indicada (portadores de patologias terminais ou idosos cujo tratamento implicará comprometimento substancial da qualidade de vida) ou contraindicada. Nesta situação, incluem-se os casos de diabetes instável, com hipoglicemias frequentes ou sem sinais de alerta, bem como pacientes com importante deficiência visual, que dependem da ajuda de pessoas que não estão comprometidas ou motivadas com o tratamento. 
As duas modalidades de insulinoterapia intensificada são múltiplas doses de insulina (MDI) e bombas de infusão contínua ou simplesmente bombas de insulina.
--> Múltiplas doses de insulina:
 - NPH (ou Detemir), antes de café da manhã e antes do jantar (insulinemia basal) + Regular (de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). As doses da NPH (ou Detemir) tendem a ser fixas, com reajuste na da manhã baseando-se na glicemia pré-jantar, enquanto a GJ direcionará a dose da NPH (ou Detemir) do jantar. As doses bolus (rápida ou ultrarrápida) são variáveis e dependerão da contagem de carboidratos e das glicemias obtidas pré-refeições. Os reajustes serão baseados nos valores das GPP. Para os pacientes com hiperglicemia ao acordar, devido ao Fenômeno do Alvorecer, a insulina NPH (ou Detemir) deverá ser aplicada à hora de deitar, em vez de antes do jantar.
 - NPH antes de café da manhã, almoço e jantar (insulinemia basal) + Regular (de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). Esquema utilizado quando o anterior não conseguir um bom controle. Com a divisão da insulina NPH em 3 doses, ocorrerá diminuição dos picos de ação delas, melhor uniformidade de ação, menores excursões glicêmicas e diminuição das hipoglicemias. O reajuste das NPH baseiam-se na GJ para a do jantar, na glicemia pré-almoço para NPH do café da manhã e na glicemia pré-jantar para NPH do almoço. Ação rápida e ultrarrápida é igual ao anterior.
 - NPH antes do café da manhã, almoço, jantar e ao deitar (insulinemia basal) + Regular (de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). Esquema que pode ser utilizado quando o anterior não estiver controlando a hiperglicemia causada pelo Fenômeno do Alvorecer.
 - Glargina antes do café da manhã (insulinemia basal) + Regular (de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar. As doses da Glargina devem ser reajustadas pela GJ, enquanto as da insulina rápida ou ultrarrápida seguem as propostas já mencionadas anteriormente.
 - Glargina (ou Detemir) antes do café da manhã e antes do jantar (insulinemia basal) + Regular (de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar. Esquema proposto quando houver falha do esquema anterior.
	
--> Infusão subcutânea contínua de insulina ou bombas de insulina:
 São aparelhos mecânicos conectados a um cateter inserido no tecido SC, que libera insulina ultrarrápida continuamente, nos formatos basal e bolus. Desse modo, elas simulam a fisiologia das células β por meio de melhor farmocinética da insulina infundida. 
 A dose basal, que consiste em 50 a 60% da dose diária total, deve ser pré-programada com diferentes velocidades de infusão durante as 24 h, enquanto as infusões em bolus (40 a 50% do total) são lançadas pelo próprio paciente logo antes das refeições (bolus refeições) ou para correção de hiperglicemia (bolus corretivo). 
 Estudos demostraram que o controle glicêmico obtido com a BI é quase idêntico ao propiciado por MDI. Há pacientes, porém, que não conseguem obter controle glicêmico, ou o fazem com sério risco de hipoglicemia. No entanto, esses melhoram consideravelmente quando colocados no esquema de bomba.
 Do mesmo modo, deve ser usado apenas em pacientes extremamente motivados, dispostos a seguir as orientações da equipe de saúde, entender e ser capazes de manusear o aparelho, além de realizar AMG e contagem de carboidratos, usando esses dados para programação das doses basais e bolus.
 Os riscos e os efeitos adversos da terapêutica insulínica em pacientes com DM1 em insulinização intensiva são menores nos pacientes em uso dessa terapia, quando comparados a pacientes em MDI. 
SITUAÇÕES ESPECIAIS
--> Hiperglicemia matinal:
 Um dos dilemas terapêuticos mais difíceis no controle do DM1 é determinar o ajuste adequado da dose de insulina quando a glicemia se mostra elevada antes do café da manhã. Três principais causas devem ser consideradas:
 - Efeito Somogyi: consiste no aparecimento de hiperglicemia de rebote, consequente à liberação de hormônios contrarreguladores (catecolaminas, glucagon, cortisol e GH), em resposta à hipoglicemia no meio da madrugada. Esse fenômeno ocorre com frequência bem menor do que se supunha antigamente e não foi confirmado por alguns estudos em que se utilizou o CGMS. Deve ser cogitado em pacientes que, apesar da hiperglicemia matinal, clinicamente estão bem (ganhando peso, sem sintomas de descompensação, como poliúria e polidipsia), ou, ainda, naqueles queixando-se de distúrbios do sono (insônia, pesadelos etc.) ou cefaleia ao acordar. O tratamento consiste em diminuir a dose da insulina NPH ou lenta aplicada à noite e/ou fornecer mais alimentos na hora de deitar.
 - Queda dos níveis circulantes de insulina: mostra-se mais comum do que o efeito Somogyi e tem como tratamento o aumento da dose noturna de insulina NPH ou, de preferência, apenas trocar o horário de aplicação, de antes do jantar para a hora de deitar.
 - Fenômeno do alvorecer: até 75% dos DM1, na maioria daqueles com DM2 e também em indivíduos normais. Caracteriza-se por redução da sensibilidade tissular à insulina, entre 5 e 8 h. Aparentemente, é desencadeado pelos picos de GH, liberado horas antes, no início do sono. Mais recentemente, a queda nos níveis do IGF-1 passou, também, a ser implicada no aparecimento do FA. Tentativas de corrigir essa hiperglicemia com o aumento da dose da NPH noturna frequentemente resultam em um pico de insulina que não coincide com a hiperglicemia do alvorecer, provocando, paradoxalmente, hipoglicemia entre 3 e 5 h da manhã, piorando ainda mais o controle glicêmico. A aplicação da NPH ao deitar tem, em alguns pacientes, atenuado ou resolvido o problema. Entretanto, ocasionalmente, apenas o uso da bomba com aumento da insulina basal entre 5 e 8 h da manhã consegue controlar a glicemia.
--> Hipoglicemia assintomática ou sem aviso (sem sinais de alerta):
 Trata-se de um fenômeno frequente no DM1 de longa duração. 
 Dificulta bastante seu tratamento e impede os benefícios oriundos do bom controle glicêmico, além de colocar os pacientes em elevado risco de morbimortalidade. 
 Resulta da diminuição ou da ausência da secreção dos hormônios contrarregulatórios (glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio do crescimento).
 Existem duas situações em que pode ocorrerhipoglicemia assintomática. A primeira é vista em pacientes com controle glicêmico rígido, com episódios frequentes de hipoglicemias, em que, por mecanismo de defesa, ocorre transporte de glicose cerebral, mesmo com glicemias muito baixas, associado a uma redução da resposta adrenérgica. Nessa situação, a falência autonômica é funcional, induzida por hipoglicemias anteriores, podendo ser revertida pela melhora do controle glicêmico e pela ausência de hipoglicemias por várias semanas consecutivas. O uso da bomba de insulina é comumente necessário nessa condição.
 Na segunda situação, a hipoglicemia assintomática ocorre por deficiência da secreção de catecolaminas em pacientes com DM1 ou 2 de longa duração e que desenvolveram neuropatia autonômica. A doença é estrutural e comumente associada a sintomas gastrintestinais, geniturinários e hipotensão ortostática. Aqui, o problema torna-se mais complexo e muitas vezes é preciso adotar metas glicêmicas mais elevadas para evitar hipoglicemias.
--> Diabetes instável (brittle diabetes):
 Caracteriza-se por flutuações intensas, rápidas e frequentes dos níveis glicêmicos, apesar dos ajustes aparentemente adequados nas doses de insulina, alimentação e atividade física. 
 As excursões glicêmicas são irregulares, sem padronização em relação aos horários, à insulinoterapia, aos alimentos e à atividade física.
 O uso de técnicas modernas, como as bombas de insulina, o monitoramento glicêmico contínuo, a contagem de carboidratos, as mais diferentes fórmulas e complexos programas computadorizados, tem sido absoluto fracasso na condução do diabetes instável. 
 O implante de células β pelo Protocolo de Edmonton tem levado aos melhores resultados no tratamento desses pacientes, com normalização quase total das excursões glicêmicas e mínima ou nenhuma necessidade de insulina exógena. 
--> DM1 e cirurgia:
 Otimização do controle glicêmico antes do ato cirúrgico, se necessário em regime de internação hospitalar.
 Autorizar cirurgias eletivas apenas quando: 
1
 - HbA1c < 9,0%.
 - Glicemia de jejum < 180 mg/dL.
 - Pós-prandial < 230 mg/dL
 Avaliação criteriosa em busca de DAV, doença vascular periférica, doença vascular encefálica, nefropatias e neuropatia, principalmente a autonômica.
 Durante e após a cirurgia (até que o paciente esteja plenamente consciente e alimentando-se, sem vômitos): 
 Infusão intravenosa de solução contendo glicose e potássio.
 Insulinoterapia por bomba de infusão contínua intravenosa ou insulina de ação ultrarrápida subcutânea.
 Monitoramento das glicemias capilares a cada 1 a 4 h, até a normalização do quadro clínico e da alimentação oral, quando o paciente deverá, então, retornar ao esquema ambulatorial prévio.
 Objetivar glicemias entre 110 e 180 mg/dL.
 Em pacientes tratados com bombas de infusão, a dose inicial de insulina deverá ser de, aproximadamente, 0,04 U/kg/h, simultaneamente com soro glicosado a 10%.
 A velocidade de infusão será reajustada, objetivando glicemias capilares entre 110 e 180 mg/dL.
 Hipoglicemias deverão ser tratadas com interrupção temporária da insulina IV e infusão de glicose IV. Após normalização da glicemia, reinicia-se imediatamente a insulina IV em doses menores. Em nenhuma circunstância, o paciente deverá permanecer sem insulina por mais de 15-20 min, podendo desenvolver CAD.
--> Insulinoterapia e IRC:
 Pode ser utilizada quando houver qualquer dano renal ou diminuição da TFG por mais de 3 meses. 
 Os estágios da IRC variam de 1 a 5, sendo que os pacientes nos estágios 1 e 2 apresentam TFG ≥ 60 mL/min/1,73m² e função renal relativamente preservada. Nessas fases, geralmente não há necessidade de ajuste terapêutico do DM para a função renal.
 A insulina exógena é eliminada pelos rins, enquanto a endógena é degradada no fígado. A insulina exógena é livremente filtrada pelos glomérulos e extensivamente reabsorvida no túbulo proximal, após ter sido degradada em vários peptídios. 
 A insulina que não foi submetida à filtração glomerular é degradada e secretada por meio do endotélio peritubular e da membrana epitelial das células renais. Tal fato proporciona um clearance de insulina maior que sua taxa de filtração. 
 Quando há queda na TFG de até 15-20 mL/min, a degradação e a secreção peritubulares da insulina aumentam, compensando o declínio da degradação da insulina filtrada. Com a piora da função renal (TFG < 15-20 mL/min), grande quantidade de insulina deixa de ser filtrada, excedendo a capacidade de degradação e secreção peritubulares, aumentando, assim, a meia-vida da insulina e o risco de hipoglicemia.
 Nos pacientes com DM1 e média de creatinina de 2,2 mg/dL, observou-se chance 5 vezes maior de hipoglicemia.
 A falha na degradação da insulina em tecidos extrarrenais (fígado e músculo) também contribui para menor necessidade de insulina, assim como a anorexia induzida pela uremia, com menor ingestão calórica.