relacao dose efeito1

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RelaRelaççããoo DoseDose--RespostaResposta
Whocely Victor de Castro, PhD
UFSJ
Abril 2010
DoseDose
•• ÉÉ a quantidade do agente administrado a um a quantidade do agente administrado a um 
organismo vivo, geralmente expressa em unidade organismo vivo, geralmente expressa em unidade 
de peso corpóreo.de peso corpóreo.
•• Em determinada exposição, a Em determinada exposição, a dosedose ou ou 
concentração necessária para produzir um concentração necessária para produzir um efeitoefeito, , 
pode variar dependendo de diversos fatores, como pode variar dependendo de diversos fatores, como 
das propriedades físicodas propriedades físico--químicas do agente, pH, químicas do agente, pH, 
permeabilidade, vascularizapermeabilidade, vascularizaççãão, metabolismo, o, metabolismo, 
ligaligaççãão com proteo com proteíínas plasmnas plasmááticas, polimorfismo ticas, polimorfismo 
gengenéético, ratico, raçça, sexo, idade.a, sexo, idade.
DoseDose
DeterminaDetermina se um se um agenteagente químicoquímico serseráá benéficobenéfico ouou
maléficomaléfico
Dose Terapêutica Dose Tóxica
Aspirina 100 – 1.000 mg > 1.000 mg
Vitamina A 5.000 unidades/dia 50.000 unidades/dia
Oxigênio 20% (Ar) 50 – 80% (Ar)
FarmacodinFarmacodinââmicamica::
¾ Estuda como as moléculas de um fármaco/droga ou
seus metabólitos interagem com outras moléculas
(receptores) originando uma resposta farmacológica ou
tóxica. 
¾ Substâncias endógenas
¾ Seletividade
DefiniDefiniççõõeses
• As substâncias que interagem com os receptores e 
desencadeiam uma resposta → AGONISTAS
• Substâncias que apesar de se ligarem ao receptor não 
são capazes de ativá-lo → ANTAGONISTAS
• Substâncias que se ligam ao receptor e produzem uma 
resposta oposta à do agonista → AGONISTA INVERSO
• Substâncias que atuam no mesmo receptor que o 
agonista, porém, NÃO produz efeito máximo (0<α<1) e 
ainda ocupa os receptores tornando-os indisponíveis à
ligação do agonista → AGONISTA PARCIAL
Resposta 
Biológica
Suposições:
a. interação do agente com um sítio molecular ou receptor
b. grau do efeito tem relação com a concentração do 
agente no sítio
c. a concentração no sítio está relacionada com a dose 
administrada
Receptores e a Resposta BiolReceptores e a Resposta Biolóógicagica
Agonista versus Antagonista
RelaRelaççããoo Dose Dose RespostaResposta
A relaA relaçção doseão dose--resposta resposta 
descreve a reladescreve a relaçção entre a ão entre a 
intensidade de exposiintensidade de exposiçção e ão e 
o efeitoo efeito
RelaRelaççããoo Dose Dose RespostaResposta
A relação entre amplitude da resposta de um A relação entre amplitude da resposta de um 
sistema biológico e o logarsistema biológico e o logaríítimo da timo da 
quantidade de fquantidade de fáármaco administrado, rmaco administrado, 
assume, habitualmente, a forma sigmóide assume, habitualmente, a forma sigmóide 
considerada clássica e fundamental da considerada clássica e fundamental da 
relação doserelação dose--respostaresposta
Relação Dose 
Resposta
Mensurável
RelaRelaççããoo Dose Dose RespostaResposta
Construção da CurvaConstrução da Curva
Se um grande número de Se um grande número de 
doses crescentes forem doses crescentes forem 
testadas, em grupos de testadas, em grupos de 
animais divididos por animais divididos por 
dose, obtemdose, obtem--se uma se uma 
curva dosecurva dose--efeito de efeito de 
forma sigmóide
Forma da CurvaForma da Curva
forma sigmóide
Relação Dose 
Resposta
Quantal
dose log freq Freq. ac.
10 1.00 5 5
20 1.30 7.5 12.5
50 1.70 15 27.5
100 2.00 20 47.5
150 2.18 20 67.5
200 2.30 15 82.5
400 2.60 7.5 90
800 2.90 5 95
RelaRelaççããoo Dose Dose RespostaResposta
•• Dose Dose mmíínimanima efetivaefetiva::
Dose Dose queque produzproduz algumalgum efeitoefeito
detectdetectáávelvel..
•• Dose Dose mmááximaxima efetivaefetiva : Dose : Dose 
acimaacima dada qualqual nnããoo se se obtobtéémm
aumentoaumento do do efeitoefeito..
•• EDED5050 (50% (50% dada doses doses efetivaefetiva):):
•• ÁÁrearea sob a sob a curvacurva::
EstimarEstimar a a faixafaixa de de 
concentraconcentraççããoo nana qualqual o o 
ffáármaco/drogarmaco/droga produzproduz um um 
efeitoefeito
1
E
f
e
i
t
o
(
%
 
d
a
r
e
s
p
o
s
t
a
m
á
x
i
m
a
)
10 102 103 104
[Concentração]
Dose * 
Máxima
efetiva
ED50
Área
sob a 
curva
Dose * 
Mínima
Efetiva
Taylor AA, Pool JL. Semin Nephrol. 2005;25:215-226.
CurvaCurva Dose Dose RespostaResposta
•• EfeitoEfeito adversoadverso
normalmentenormalmente ocorreocorre a a 
doses doses maioresmaiores do do queque a a 
dose dose mmíínimanima efetivaefetiva e e 
aumentaaumenta emem frequfrequêênciancia
e/oue/ou severidadeseveridade com o com o 
aumentoaumento dada dose.dose.
•• TratarTratar com a dose com a dose queque
fornecefornece o o maiormaior efeitoefeito
terapterapêêuticoutico com a com a menormenor
incidincidêênciancia de de efeitosefeitos
adversosadversos..
1
E
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/
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%
 
d
o
 
M
á
x
i
m
o
)
10 102 103 104
[Concentração do fármaco] 
Dose com o 
mínimo efeito
adverso
Efeito
adverso
Taylor AA, Pool JL. Semin Nephrol. 2005;25:215-226.
ParâmetrosParâmetros dada CurvaCurva DoseDose--RespostaResposta
• Potência: série de doses em que
um composto produz respostas
progressivamente maiores.
•Eficácia: reflete o limite da
relação dose-resposta no eixo das
respostas.. Produz efeito máximo
na curva.
• Slope : é relativo à faixa de dose.
• Responsividade Individual 
(variabilidade) : Depende da
idade, genética, doença e efeitos
da droga na função do receptor.
•EC50: Conc que produz 50% 
efeito
CurvaCurva DoseDose--RespostaResposta
RelaRelaççããoo Dose Dose RespostaResposta
ÍÍndicendice TerapTerapêêuticoutico
A
n i
m
a l
s 
S l
e e
p i
n g
 ( %
)
A
n i
m
a l
s 
K
i l l
e d
 ( %
)
Phenobarbital (mg/kg) Log Scale
ED50 LD50
Effective Dose Lethal Dose100
60
80
40
20
100
60
80
40
20
10 20 30 50 1001 2 3 5 7 10
IT = LD50/ED50 ; IT = 48/5 = 9,6; MS= TD1/ED99; MS=20/10=2
IP = ED50(tontura) /ED 50(proteção) = 3
Para Para PensarPensar
E se a margem de segurança for < 1?
E se o índice de proteção for igual a 1?
RelaRelaççããoo Dose Dose RespostaResposta
Agonista Parcial
VantagensVantagens
Um agonista parcial pode gerar uma resposta terapêutica
adequada, ao passo que a resposta do agonista
pode estar numa faixa tóxica
Efeitos
adversos
Faixa
terapêutica
Exemplo de Vantagem de Agonistas Parciais
• Atividade agonista parcial
• Evitam a bradicardia excessiva
Pindolol
Practolol
Acebutolol
Propranolol
Atenolol
Agonistas
Parciais
Antagonistas
Estes fármacos se ligam ao receptor ativando-o 
parcialmente apenas.
Arq Bras Cardiologia, 2001
RelaRelaççããoo Dose Dose RespostaResposta
Antagonismo
Químico: 
Funcional:
Competitivo:
Não competitivo:
NNããoo confundirconfundir agonistaagonista inversoinverso com com antagonistaantagonista funcionalfuncional
InibiInibiççããoo
CompetitivaCompetitiva
InibiInibiççããoo NNããoo
CompetitivaCompetitiva
Comparação de toxicidade entre dois 
compostos
B A
2 3 4 5 dose (mg/kg)
4 0
 
 5
0 
 6
0
mortalidade
(%)
Qual a 
substância 
mais 
potente?
R: O composto A
Equações Derivadas da Interação 
Fármaco-Receptor
Formação do Complexo Fármaco (F) - Receptor (R)
K1
F + R FR
K2 K3
K1 = Constante de associação
K2 = Constante de Dissociação
Alteração das funções
pré-existentes
EquaEquaççãão de Langmuiro de Langmuir
[ ]
[ ]FKd
Fr +=
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡
+== FK
Fef
R
FR
E
E
dTotalMax
A .
EA = Resposta
EMax = Resposta máxima
FR = complexo farmaco-receptor
RTotal = Receptor
e = eficácia
F = Fármaco
Kd = constante de dissociação
R = fração do receptor ocupado
Para dois agonista que
atuam no mesmo
receptor, aquele que
com menor valor de r
para um mesmo nível
de resposta será o mais
eficaz
QuantificaQuantificaççããoo
CEC
CEE
50
max
+
⋅=
E = intensidade do efeito
Emax = efeito máximo
C =concentração
EC50 = concentração a 0.5 Emax
Forma da Curva DoseForma da Curva Dose--RespostaResposta
•• Para substâncias que são necessárias para as funções Para substâncias que são necessárias para as funções 
fisiológicas normais (ex. vitaminas e elementos essenciais fisiológicas normais (ex. vitaminas e elementos essenciais 
como cromio, selênio) a curva apresentacomo cromio, selênio) a curva apresenta--se em forma de U. se em forma de U. 
•• Em doses muito baixas há efeitos adversos, que diminui Em doses muito baixas há efeitos adversos, que diminui 
com o aumento da dose. A medida que aumenta, para um com o aumento da dose. A medida que aumenta, para um 
valor onde não existe a deficiência, já não se detecta efeito valor onde não existe a deficiência, já não se detecta efeito 
adverso e o organismo atinge a homeostase.adverso e o organismo atinge a homeostase.
•• Quando a dose aumenta para níveis anormalmente Quando a dose aumenta para níveis anormalmente 
elevados, uma resposta adversa aparece e aumenta em elevados, uma resposta adversa aparece e aumenta em 
magnitude com o aumento da dose.magnitude com o aumento da dose.
Too high: Anorexia, 
anemia, nose bleeds, 
muscle and joint pain
Alguns Agentes Químicos tem ambos 
efeitos terapêutico e tóxico: Vitamina A
A
d
v
e
r
s
e
 
r
e
s
p
o
n
s
e
Threshold
Too low: 
Blindness, 
dry skin, 
increased 
infections
Dose
RelaRelaççããoo Dose Dose RespostaResposta
Como determinar um efeito
¾ Organismo
¾ Fisiológicas
¾Comportamentais
¾ Órgãos isolados
¾Contração/relaxamento muscular
¾ Secreções
¾ Eletrofisiologia
¾ Bioquímica celular
¾ Enzimas
¾Canais de íons
¾ Transportadores
¾ Transcrição
Animais
Considerações
¾ Apresentar os mesmos receptores encontrados em
humanos
¾ A localização dos receptores no mesmo tipo de células
¾ Deve produzir o mesmo tipo de resposta
¾ O animal deve apresentar uma fisiologia similar de modo
a evitar interferências de diferentes via de transdução de 
sinais
DerteminaDerteminaççããoo do do efeitoefeito emem óórgrgããoo isoladoisolado
DerteminaDerteminaççããoo do do efeitoefeito emem óórgrgããoo isoladoisolado
Vantagens
¾ A concentração no tecido é conhecida
¾ Reduzida complexidade e facilidade de relacionar estímulo
e efeito
¾ É possível evitar respostas compensatórias. Ex: aumento
dos batimentos cardíacos pela norepinefrina
¾ Capacidade de examinar o efeito em um ampla faixa de 
resposta
Desvantagens
¾ Injúria tecidual durante a dessecação
¾ Perda de regulação fisiológica da função no tecido isolado
¾ O órgão fica mantido em um ambiente artificial
LigaLigaççããoo com com receptoresreceptores
Considerações:
• Os sítios de ligações
permanecem inalterados
• Saturabilidade
• Especificidade
• Afinidade esta correla-
cionada com a potência
• Meia-vida elevada
LigaLigaççããoo com com receptoresreceptores
DKC
CBB +•= max
KD = 1/KA
LigaLigaççããoo com com receptoresreceptores
Vantagens
¾ Determinar a afinidade do ligante
¾ Avaliar a cinética de ligação
¾ As características do sítio de ligacao
Desvantagens
¾ Não é possível determinar se o ligante é um agonista ou
antagonista
¾ Utilização de substâncias radioativas
Relevância da Curva Dose Resposta
¾ Determinação da potência e a eficácia. 
¾ Permite comparar as diferenças entre duas ou mais
substâncias ativas.
¾ Dose terapêutica e tóxica
¾ Conhecer a variabilidade da resposta em uma população
Relevância da Curva Dose Resposta
100
50
0
Concentração plasmática
(unidade arbitrária)
P
o
r
c
e
n
t
a
g
e
m
 
d
e
 
P
a
c
i
e
n
t
e
s
 
Efeito terapêutico
desejado Efeito tóxico
não desejado
Faixa terapêutica
Exercício
Agonistas A e B atuam em um mesmo receptor em um 
modelo celular e estimulam a mesma enzima. A concentração 
de A que promove metade da estimulação máxima (EC50) é
10nM, ao passo que, para B é 100nM. Os valores de Kd para 
A e B, determinados por ligação com ligantes marcados, são 
50nM e 200nM, respectivamente.
A)Qual a fração do receptor ocupado para cada agonista para
uma estimulação da enzima igual a metade da estimulação
máxima?
B) De acordo com a teoria da ocupação de receptores, qual
agonista tem maior eficácia? Porque?
	Relação Dose-Resposta
	Dose
	Farmacodinâmica:
	Definições
	Resposta Biológica
	Relação Dose Resposta
	Relação Dose Resposta
	Curva Dose Resposta
	Curva Dose-Resposta
	Índice Terapêutico
	Para Pensar
	Relação Dose Resposta
	Derteminação do efeito em órgão isolado
	Derteminação do efeito em órgão isolado
	Ligação com receptores