11 - Cloranfenicol Tiafenicol Sulfonamidas - CARLOS

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Princípios Gerais para o uso racional dos antimicrobianos:
Cloranfenicol, Tiafenicol e Sulfonamidas 
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI
Campus de Divinópolis
Professor: Carlos A C Dias Junior
Graduação em Farmácia – 7º Período
Farmacologia Clínica II
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 	Entender como os antibióticos derivados do propanodiol (1 - Cloranfenicol e Tianfenicol) ou derivados do Enxofre (2 - Sulfonamidas) produzem os seus efeitos farmacológicos.
Objetivo: 
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Introdução
Características Gerais e Espectro de Ação 
Mecanismo de Ação
Possível mecanismo de Resistência Bacteriana
Principais Indicações Clínicas e Posologia
Farmacocinética e Metabolismo
Principais Efeitos Colaterais 
Interações Medicamentosas
Sumário :
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1 - Antibióticos derivados do propanodiol (Cloranfenicol e Tianfenicol) 
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Introdução
Cloranfenicol 
Cloromicetina
	Um antibiótico natural produzido por fungos no solo da Venezuela, Ehrlich e Gottlieb (1947-1948), 
Yale e Illinois
EUA
Cloranfenicol 
Controulis e col.
1949
Tianfenicol
Cutler e col.
1952
Tianfenicol apresenta um radical meilsulfonílico em lugar do nitro ligado ao anel benzênico do Cloranfenicol.
	Não causa aplasia (disfunção) da medula óssea:
	Hemácias – Anemia
	Leucócitos – Infecções contínuas
	Plaquetas - Hemorragia mucosas 
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Espectro de Ação	
	Atividade contra aeróbias
Estreptococos (viridans), Enterococos, pneumococos, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Listéria, Bacilo difitérico, treponemas, leptospiras, Enterobactérias (Salmonella, Shigella, E. Coli, Proteus)	
	Atividade contra anaeróbias
Clostrídios e Bacteroides fragilis, clamidia, riquétsia e bartonela
Campylobacter jejuni e C. fetus.
Cloranfenicol
Bactericida / Bacteriostático
Gram (+) – C.I.M. inferior a 2,5 mcg/mL
Gram (–) – C.I.M. entre 5 e 10 mcg/mL
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Espectro de Ação	
Tianfenicola 
Bactericida / Bacteriostático
Maior espectro vs. Cloranfenicol
	G. Vaginalis e Clamydia trachomatis, H. ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis
	Atividade contra aeróbias
Estreptococos (viridans), Enterococos, pneumococos, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Listéria, Bacilo difitérico, treponemas, leptospiras, Enterobactérias (Salmonella, Shigella, E. Coli, Proteus)	
	Atividade contra anaeróbias
Clostrídios e Bacteroides fragilis, clamidia, riquétsia e bartonela
Campylobacter jejuni e C. fetus.
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Cloranfenicol e Tianfenicol
Formas de apresentação
Palmitato de Cloranfenicol – via oral 
Succinato de Cloranfenicol – via I.V. 
Hemissuccinato de Cloranfenicol– oral e I.V.
Éster glicinato de tianfenicol – I.V.
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Locais de Ação dos Antibióticos
Mecanismo de Ação do Cloranfenicol e Tianfenicol
ATHF = ácido tetraidrofólico
PABA = ácido p-aminobenzóico
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Mecanismo de Ação da Cloranfenicol e Tianfenicol
	3 – Penetra (fármaco hidrofílico) por canais de porina Gram (–)
	6 – Difusão ou transporte através da membrana Gram (+)
	7 – Ligação com o alvo ribossômico (sub-unidade 50S) impedindo a transferência dos aminoácidos conduzidos pelo RNA para a cadeia de polipeptídica em formação... 
inibição da síntese protéica
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Mecanismos de Resistência de Bacteriana a Cloranfenicol e Tianfenicol
Resistência adquirida
Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, 
Providencia e Proteus rettgeri
Enterobactérias, hemófilos, estreptococos, estafilococos e Bacteroides fragilis
1 – Inativação enzimática (por acetilação)
Germes resistentes com cloranfenicol acetil-transferase, catalisa a acetilação para transferir dois grupos acetil para os grupos hidróxido do cloranfenicol, impedindo-o de se ligar ao ribossomo (neutralizando a sua ação antibiótica).
			2 – Impermeabilidade (hemófilos e 				coliformes)
			Impedindo que atinga o seu 
			alvo na 50S ribossômica
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Principais Indicações Clínicas do Cloranfenicol
Infecções abdominais por Bacteroides fragilis
Abscesso cerebral
Febre tifóide (10 -14 dias com 50/mg/kg 48h e 25mg/kg)
Meingite por hemófilos
Riquetsioses (semelhante a Tetraciclina)
Bartonelose (verruga peruana)
Meningites (pacientes alérgicos aos beta-lactâmicos)
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Principais Indicações Clínicas do Tianfenicol
Infecções respiratórias, urinárias, biliares, osteoarticulares e meníngeas.
Uretrite gonocócica (90% dos casos são curados)
Linfogranuloma venéreo (por clamídia)
Infecções sexualmente transmissíveis 
	(500 – 800mg 8/8 horas):
Vulvo-vaginites (por G vaginalis e Clamydia trachomatis)
Cancro mole (H. ducreyi)
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Farmacocinética e Metabolismo do Cloranfenicol e do Tianfenicol
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Cloranfenicol
 Anemia, agranulocitose, trombocitopenia
(supressão respiratória mitocondrial = compromete a síntese e proliferação celular na medula óssea)
Relacionados à dose e o tempo de uso (superior a 10 dias)
São revertidos com a suspensão da medicação
Diminuição da acuidade visual e fotofobia
Sindrome cinzenta em recén-nascidos
Náuseas, vômitos, confusão mental, perda de memória, 
Tianfenicol
Náuses, vômitos, diarréia, dor no local da injeção.
Provoca depressão medular só em doses altas.
Principais Efeitos Colaterais a serem relatados com o uso Cloranfenicol e do Tianfenicol
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Fenobarbital acelera sua metabolização
Inibe enzimas hepáticas: Aumenta o efeito de anticoagulantes orais (warfarina, hidroxicumarina).
Interfere no aproveitamento do ácido fólico, ferro e vitamina B12 em pacientes com anemia com carência destes.
Ação antagônica aos beta-lactâmicos e aminoglicosídeos
Principais Interações Medicamentosas entre o Cloranfenicol ou Tianfenicol e os:
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Obtenha as avaliações inicias dos sintomas presentes
Registre a temperatura, pulso, P.A., as respirações e o estado de hidratação
Avalie e registre qualquer história de alergia
Avalie os exames laboratoriais basais requisitados (leucócitos / plaquetas / hemácias)
Considerações Importantes para Cloranfenicol ou Tianfenicol na etapa pré-medicação
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2 - Antibióticos derivados do derivados do Enxofre (Sulfonamidas) 
1 - Sulfonamidas
		
Uso restrito 
		2 – Sulfonas
		3 - Outros Derivados Sulfurados
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Introdução - Sulfonamidas
	1 - 1º antibiótico derivado do enxofre, Domagk tratou a própria filha com infecção grave por estreptococus (Patente: “Prontosil Rubrum”, 1932).
	2 - Trefouel e col. (França, 1935), o grupamento azóico (-N=N) não era importante para ação do fármaco.
1 - Königsfeld
Alemanha
2 - França
Gerhardt Domagk 
1895-1964
Nobel - 1939
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Espectro de Ação	
	Bactérias, fungos e protozoários:
Estreptococos, estafilococos, neissérias, hemófilos, brucelas, vibriões, salmonela, shigelas e coliformes.
	Paracoccidiodes braziliensis, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii e plasmódios da malária
Sulfanilamidas + trimetoprima = bactericida
Sulfanilamidas
Bacteriostático
Gram (+) – C.I.M. inferior a 2,5 mcg/mL
Gram (–) – C.I.M. entre 5 e 10 mcg/mL
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Locais de Ação dos Antibióticos
Mecanismo de Ação das sulfanilamidas:
Inibidores da síntese protéica e ácidos nucléicos
ATHF = ácido tetraidrofólico
PABA = ácido p-aminobenzóico
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Mecanismo de Ação das sulfanilamidas:
Inibidores da síntese protéica e ácidos nucléicos
Sulfonilamidas: competem com o PABA, impedindo a biossíntese do ácido fólico
Trimetoprima inibe a diidrofolato-redutase, 
Trimetoprima + sulfonilamida = bactericida
Especificidade das Sulfonilamidas para bactérias se dá porque em mamíferos utilizam ácido fólico pré-formado nos alimentos e nas bactérias necessitam sintetizar ácido fólico a partir do PABA.
PABA 	– Ácido paraminobenzóico
– Tetraidrofolatos (precursores)
– Diidrofolato
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Possível mecanismo de Resistência Bacteriana às Sulfonilamidas
É imprevisível e depende de país, de acordo com a origem urbana ou rural do microorganismo
Exemplos relatados:
Alta resistência de Salmonelas e shigelas
 Meningococo e gonococo
 Estafilococos (principalmente os hospitalares)
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Todas as sulfas apresentam a mesma estrutura básica derivada da sulfanilamida
Há uma classificação de acordo com sua absorção oral e sua excreção
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Classificação de acordo com aspectos farmacocinéticos
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Principais Indicações
Clínicas e Posologia
	Doses variam de acordo com a sulfanilamida e a finalidade terapêutica
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Principais Efeitos Colaterais e reações relatados com o uso de sulfonilamidas
Natureza tóxica
 Lesões celulares
Natureza alérgica
 Sensibilização do sistema imunológico
 Hipersensibilidade da IgE
 Lesões produzidas por anticorpos citotóxicos
 Via de administração
Oral
	Náuseas, vômitos, dor abdominal, anorexia, boca 	amarga
I.M.
Dor no local (frequente o uso I.V.
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Interações Medicamentosas
 Sulfas + derivados pirimidínicos = efeitos sinérgicos
	(Ex: trimoxazol e trimetoprima
 Sulfas + macrolídeos = efeito sinérgico
	Pneumococo e hemófilo
Sulfa inibe o metabolismo do álcool 
	(prolongando e aumenta seu efeito de bebidas)
Sulfa aumenta efeito dos
	anticoagulantes orais (fenitoina e metotrexato)
	hipoglicemiantes orais e 	tiopental
Sulfa reduz efeito de (não esclarecido)
	anticoncepcionais orais 
	imuno-supressor (ciclosporina)
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3 – Outros antimicrobianos derivados do Enxofre
1 – Sulfonamidas
Uso mais restrito
2 – Sulfonas
		DDS ou sulfona-mãe 
		Associação Dapsona + rifampicina = hanseníase 
3 - Outros Derivados Sulfurados
		Ictiossulfato de amônio (Ictiol ) = pomada acne
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1 – FAUCI, A. S; BRAUNWALD, E.; ISSELBACHER, K. J. et al. Harrison – Principios de Medicina Interna. 16 ed. Madri:McGraw Hill. 2v. 2006.
2 - GOODMAN, L. S., GILMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. New York: McGraw Hill. 2002
3 - TAVARES, W. Manual de antibióticos e quimioterápicos e antiinfecciosos. 2a ed. São Paulo: Atheneu, 1999.
4 – DIPIRO, J. T.; TALBERT, R. L.; YEE, G. C; MATZKE, G. R.; WELLS, B. G.; POSEY, L. M. Pharmacotherapy – a patohphysiologic approach. 6a ed. New York: Appleton & Lange. 2005, 2440p.
5- RANG, H. P., DALE, M. M., RITTER, J. M., GARDEN. P. Farmacologia. 4 ed. Editora Guanabara. 2001.
6 - USP DI - Drug information for the heath care professional. 27a ed. Massachucetts: Micromedex, 2007
Referências Bibliográficas:
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