Toxicologia Social: Fármacos, Drogas e Dependência

Prévia do material em texto

Isabella Cristine 
2° Período- FAMERV 
 
“A Toxicologia Social é uma área da 
toxicologia que estuda os efeitos nocivos 
decorrentes do uso não médico e nem 
terapêutico de fármacos ou drogas, 
causando danos não somente ao 
indivíduo, mas também à sociedade.” 
- Fármaco é uma substância que, quando 
em contato ou introduzida ao sistema 
biológico, modifica uma ou mais de suas 
funções; 
- Droga é a matéria-prima de origem 
mineral, vegetal ou animal, que contém 
um ou mais fármacos. 
- Os fármacos que causam dependência 
são classificados em: 
• Opiáceos: heroína, morfina, 
codeína; 
• Estimulantes: cocaína, 
anfetamina, cafeína: 
• Depressores do SNC: 
barbitúricos, benzodiazepínicos, 
etanol e inalantes: 
• Tabaco: nicotina: 
• Cannabis: Δ9-THC: 
• Psicodélicos (alucinógenos): 
LSD, psilocibina, mescalina. 
 
- Os termos psicotrópicos e substâncias 
psicoativas, etimologicamente 
significam que agem no SNC; 
- A característica em comum entre essas 
substâncias é o fato de todas 
apresentarem um potencial para induzir 
dependência. 
- A abstinência não deve ser confundida 
com o comportamento de dependência, 
pois são fenômenos independentes; 
- Os termos “dependência física” e 
“dependência psíquica” são inadequados 
para expressar o mecanismo envolvido; 
- É possível ser dependente sem haver 
síndrome de abstinência e vice-versa; 
- O cérebro e outros tecidos adaptam-se 
à presença continuada da droga ou 
fármaco, mobilizando progressivamente 
processos fisiológicos opostos às 
alterações causadas por elas, de forma a 
contrabalançar o efeito contra -
adaptação às ações antagonistas de 
drogas ou fármacos; 
- Tolerância farmacodinâmica: 
alterações que tendem a compensar o 
efeito do fármaco e produzir um estado 
Farmacodependência 
Isabella Cristine 
2° Período- FAMERV 
funcional aparentemente normal durante 
a presença do mesmo; 
- Quando um fármaco é retirado, essas 
alterações causam uma 
hiperexcitabilidade (de rebote), pois já 
não são mais equilibradas pelo efeito do 
fármaco; 
- A excitabilidade constitui uma 
síndrome de abstinência, que pode variar 
desde sonolência, tremores e 
irritabilidade até alucinações e 
convulsões tônico-clônicas; 
- As características particulares da 
síndrome de abstinência dependem das 
mudanças adaptativas induzidas pela 
droga ou fármaco; 
-A intensidade da reação de abstinência 
tem relação com o curso temporal da 
ação de droga ou fármaco; 
- A tolerância e a síndrome de 
abstinência são fenômenos resultantes 
de adaptações fisiológicas reversíveis, 
ocorrendo como uma consequência 
natural da exposição a um fármaco/ 
droga e que não implicam dependência; 
 
- O termo “dependência” é definido 
como uma síndrome comportamental, 
caracterizada pela perda de controle 
(compulsão) sobre o consumo do 
fármaco/ droga (fissura); 
 Essa dependência produz 
alterações em sistemas neuronais 
específicos, porém, são mais persistentes 
e na maioria irreversíveis. 
- Nem todo usuário de fármaco se torna 
dependente; 
- Para um indivíduo ser diagnosticado 
como dependente, deve apresentar três 
ou mais dos critérios abaixo, ocorrendo 
a qualquer momento no período de 12 
meses. 
 
- Estima-se que 40-60% da 
vulnerabilidade à dependência podem 
ser atribuídos a fatores genéticos; 
- Há um alto grau de correlação entre 
traços de personalidade conhecidos 
como de “busca de novidade” e “busca 
de sensação impulsiva”. Esses 
indivíduos buscam novidade, sensações 
intensas, e estão dispostos a correr riscos 
físicos, sociais, legais e financeiros por 
causa dessas experiências, combinando 
com a impulsividade; 
- Indivíduos que sofrem de diversos 
transtornos têm uma probabilidade 
maior de se exporem às drogas/ fármacos 
de abuso e desenvolverem dependência; 
- Usuários de fármacos/drogas de abuso 
e dependentes têm uma maior 
prevalência de doenças mentais do que 
as outras pessoas; 
 Essas comorbidades refletem a 
interação entre fatores ambientais, 
genéticos e neurobiológicos que 
influenciam a exposição a fármacos ou 
drogas de abusos e doenças mentais. 
- Dentre os fatores ambientais que 
influenciam o desenvolvimento da 
Isabella Cristine 
2° Período- FAMERV 
dependência, a disponibilidade do 
fármaco/droga de abuso é o mais 
evidente; 
 Quanto maior a disponibilidade, 
maior o grau de dependência do 
indivíduo. 
 
- Indivíduos podem se auto-
administrar estímulos elétricos a áreas 
específicas no cérebro relacionadas às 
sensações de prazer; 
- As recompensas naturais imprimem 
na memória cerebral como um 
acontecimento feliz, fonte de reforço 
para que o indivíduo repita determinada 
ação; 
 Essas recompensas funcionam como 
reforçadores naturais. 
- O sistema mesolímbico 
dopaminérgico foi identificado como 
um componente chave para o circuito de 
recompensa; 
 Essa via inclui neurônios 
dopaminérgicos na área tegmental 
ventral (ATV) com projeções 
especilamente no núcleo acubens (NAc), 
mas também na amígdala, hipocampo, 
córtex frontal e pallidum ventral; 
 As estruturas que se projeam ao 
NAc formam o núcleo central do 
sistema recompensa. 
- Estimulação elétrica e recompenas 
naturais convergem para um circuito 
comum no sistema límbico cerebral, 
produzindo a liberação de dopamina 
(DA) no NAc; 
- Devido à recompensa, os efeitos de 
drogas/fármacos podem funcionar como 
reforçadores, ou seja, motivar por si 
mesmo um comportamento de auto-
administração desses produtos; 
- As propriedades gratificantes de 
fármacos/drogas facilitam a instalação 
da dependência por duas razões: 
• A recompensa obtida pelo uso de 
fármacos/drogas promove a auto-
administração, uma condição 
necessária para uma exposição 
repetida dos mesmos; 
• As propriedades gratificantes 
são necessárias para aumentar o 
valor motivacional dos 
fármacos/drogas e os estímulos 
associados com estas. 
- As drogas ou fármacos de abuso 
diferem dos reforçadores convencionais; 
 Seus efeitos estimulantes sobre a 
liberação de DA no NAc são 
significativamente maiores do que os 
reforçadores naturais. 
- O sistema mesolímbico dopaminérgico 
reforça o comportamento e sinais 
associados com os estímuos cruciais para 
a sobrevivência (ex: alimentação e 
reprodução); 
 O comportamento de consurmir 
fármacos/drogas e o estímulos 
associados, ficam registrados no cérebro 
como importância crucial. 
- A estimulação repetida e profunda da 
transmissão de dopamina induzida por 
drogas/fármacos de abuso reforçam 
anormalmente as associações estímulo-
droga/fármaco; 
Isabella Cristine 
2° Período- FAMERV 
 
- Esimulantes aumentam diretamente a 
transmissão dopaminérgica no NAc; 
- A cocaína inibe a recaptura de DA, o 
que prolonga os efeitos da DA liberada e 
anfetamina, e aumenta sua liberação no 
terminal sináptico; 
- Opiáceos inibem os interneurônios 
GABérgicos na ATV, que expressam 
receptores opióides µ que, por sua vez, 
desinibem os neurônios dopaminérgicos 
na ATV; 
 Dessa forma, aumentam 
indiretamente a liberação de DA no 
NAc. 
 Opiáceos também estimulam 
diremente os receptores opióides 
expressos pelo NAc, produzindo 
recompensa de uma maneira 
independente de dopamina. 
- A nicotina ativa diretamente os 
recpetores colérgicos nitcotínicos na 
ATV, causando a liberação de dopamina 
e; 
- O etanol, estimulando a função do 
receptor GABAA, pode inibir os 
terminais GABAérgicos na ATV e, 
assim, desinibir os neurônios 
dopaminérgicos na ATV; 
- Os mecanismos para os canabióides 
envolvem a ativação dos receptores CBI 
nas terminações GABAérgicas e 
glutamatérgicas no NAc e nos próprios 
neurônios do NAc; 
 
 
 
 
Isabella Cristine 
2° Período- FAMERV 
 
- É a capacidade de um fármaco gerar a 
auto-administração repetida sem a 
necessidade de outros mecanismos 
externosde indução; 
- Os fármacos que produzem efeitos 
gratificantes de maneira mais rápida e 
intensa são maiores reforçadores, pois 
estimulam uma auto-administração 
repetida; 
 Quanto maior a capacidade de 
reforço de um fármaco, maior a 
probabilidade dele ser auto-
administrativo e induzir a dependência. 
- A heroína, cocaína, morfina e nicotina 
são os fármacos com maior potencial de 
reforço, seguido pela anfetamina, etanol, 
solventes e barbitúricos; 
- Quanto mais rapidamente um fármaco 
produzir os seus efeitos reforçadores, 
maiores são as chances de originar um 
comportamento de consumo repetido 
comparado a um outro fármaco que 
apresente um início lento de ação; 
- Potencial de ação secundário: Fatores 
independentes da ação farmacológica 
que são observados exclusivamente na 
auto-administração por seres humanos; 
 
- No reforço positivo, o organismo age 
para obter diretamente uma recompensa, 
ou seja, uma busca por sensações 
prazerosas. Já no reforço negativo, o 
organismo age para evitar um mal-estar 
ou estados desagradáveis. O 
comportamento de dependência é 
mantido pelo desejo de evitar a síndrome 
de abstinência. 
 
- Um fármaco administrado por via 
intravenosa, atinge o cérebro com mais 
rapidez; 
 Pois é injetado diretamente na 
circulação. 
- Fármacos administrados por via 
pulmonar são inalados diretamente para 
os pulmões, alcançando facilmente a 
circulação e o cérebro; 
- O efeito do fármaco quando 
administrado por via intranasal é menos 
intenso que as outras vias; 
 Devido à etapa de absorção nas 
mucosas nasais antes de atingir a 
circulação. 
- A via oral é a mais lenta de todas, pois 
o fármaco começa a ser biotransformado 
pelas enzimas no estômago, intestino e 
fígado antes de ser absorvido. 
- Diminuição no efeito do fármaco/droga 
a despeito da doser ser mantida ou torna-
se necessário um aumento de dose para 
alcançar-se o mesmo grau de efeito; 
1- Tolerância inata ou natural: 
sensibilidade determinada 
geneticamente a um 
fármaco/droga que é observada a 
primeira vez que o mesmo é 
administrado; 
 
2- Tolerância farmacodinâmica: 
é a necessidade de doses maiores 
de fármacos/drogas no sítio de 
ação para obtenção de efeitos de 
mesma intensidade e duração que 
os obtidos originalmente devido 
Isabella Cristine 
2° Período- FAMERV 
às alterações adaptativas dos 
sistemas afetados por esses 
agentes; 
 
3- Tolerância farmacodinâmica 
aguda ou taquifilaxia: é a que se 
desenvolve rapidamente com 
doses repetidas em uma única 
ocasião; 
 
4- Tolerância metabólica, 
farmacocinética ou 
disposicional: resulta de 
alterações nas propriedades 
farmacocinéticas do agente, no 
organismo, após administração 
repetida, de forma que apenas 
concentrações reduzidas estão 
presentes no sangue e, 
subsequentemente, nos sítios de 
ação; 
 Como consequência, torna-se 
necessário administrar uma dose maior 
para mantes a concentração eficaz de 
droga no sangue e cérebro pelo mesmo 
período de tempo. 
 
5- Tolerância reversa ou 
sensibilização: é o aumento da 
resposta ao efeito de um 
fármaco/droga após 
administração repetida ao 
mesmo; 
 A administração intermitente e 
repetida de substâncias estimulantes 
psicomotoras produz um incremento 
progressivo em seus efeitos ativadores 
psicomotores; 
 
6- Tolerância cruzada: fenômeno 
em que um indivíduo tolerante a 
um determinado fármaco/droga 
exibe tolerância a outro; 
 Pode ser farmacodinâmica ou 
metabólica: 
a) Se dois fármacos causam 
efeitos farmacológicos 
devido a mecanismos 
similares, as possíveis 
alterações adaptativas que 
surgem do uso de um deles, 
também irá conferir 
tolerância ao outro. 
 
b) Já a metabólica, a indução 
por um fármaco aumenta a 
velocidade de 
biotransformação de uma 
série de substâncias que 
nunca haviam sido 
administradas. 
 
7- Tolerância condicionada ou 
ambiente-específica: 
mecanismo que se desenvolve se 
o fármaco/droga é sempre 
administrado na presença de um 
estímulo ambiental específico. 
 Esses estímulos sinalizam a 
presença do fármaco/droga e as 
adaptações fisiológicas no organismo do 
usuário começam a ocorrer mesmo antes 
da substância alcaçar o seu sítio de ação; 
 Princípio de Pavlov: uma 
tolerância ao fármaco/droga nas 
circunstâncias onde a substância é 
“esperada”. Quando a mesma é recebida 
em uma situação “inesperada”, a 
tolerância é reduzida e os efeitos 
aumentados. 
 
Isabella Cristine 
2° Período- FAMERV 
- As anormalidades caracterizadas pela 
dependência desenvolvem-se gradual e 
progressivamente durante o decurso de 
exposições repetidas a uma 
droga/fármaco de abuso, e podem 
persistir por meses ou anos após a 
descontinuação do uso; 
- A exposição repetida de droga/fármaco 
de abuso altera a quantidade e mesmos 
tipos de genes expressos em 
determinadas regiões do cérebro, com 
consequentes mudanças nas proteínas 
sintetizadas; 
 Quando essas proteínas afetam a 
função dos neurônios, essas 
modificações se manifestam em 
alterações de comportamento de um 
indivíduo. 
- A transcrição e expressão de genes 
nos neurônios são regulados por muitos 
fatores de transcrição, que são proteínas 
nucleares que se ligam a regiões de 
certos genes para aumentar ou diminuir 
sua expressão; 
- Os genes CREB e ΔFosB estão 
particularmente implicados na 
dependência. 
 
- É um fator de transcrição que se liga 
a uma região CRE (elemento de resposta 
ao AMPc) no DNA, promovendo 
aumento ou diminuição na velocidade de 
algumas transcrições gênicas; 
- Eventos: 
• Chega um sinal à superfície da 
célula; 
• Ativa o correspondente receptor; 
• Produção de um segundo 
menssageiro (AMPc ou Ca+); 
• Esse menssageiro ativa a 
proteína quinase; 
• A quinase se mobiliza até o 
núcleo da célula, onde ativa a 
proteína CREB por fosforilação; 
• CREB fosforilada se liga nos 
sítios CRE e interage com a 
proteína CBP; 
• CBP estimula o complexo de 
transcrição basal. 
- A administração de fármacos/drogas de 
abuso estimua a via do AMPc, que ativa 
a CREB no NAc; 
 Os efeitos dessa estimulação são 
mediados parcialmente pelo peptídeo 
opióde dinorfina, que é expresso no 
NAc. 
- A dinorfina diminui a liberação de 
dopamina no NAc, causando disforia; 
 A ativação da CREB induzida pelo 
fármaco/droga no NAc representa uma 
adaptação homeostática negativa, 
onde há uma diminuição da sensibilidade 
individual a uma subsequente exposição 
à substância. 
- A regulação da via do AMPc, CREB e 
dinorfina são relativamente de curta 
duração e revertem ao normal dentro de 
dias ou uma semana após a interrupção 
de uso do fármaco/droga; 
 Essas alterações contribuem com o 
estado emocional negativo durante a 
primeira fase de abstinência. 
 
Δ
- A administração aguda de alguns tipos 
de fármacos/drogas de abuso causam 
uma rápida indução de vários membros 
da família Fos no NAc; 
 Essa indução é temporária (4 a 
12h) após a administração da 
Isabella Cristine 
2° Período- FAMERV 
droga/fármaco, devido à instabilidade 
dessas proteínas e seus RNAsm. 
- As isoformas de ΔFosB começam a se 
acumular com repetidas exposições à 
droga/fármaco devido à sua alta 
estabilidade; 
 A ΔFosB persiste no cérebro por 
longo período de tempo.