Antimicrobianos e função renal

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AV1 – Bases farmacológicas – Prof. Ney – Fernanda Pereira - 5º período – 2021.2 
26/08/2021 
 
 
 
Penicilina: filtração glomerular e secreção tubular, mas não 
tem reabsorção 
Vancomicina: predominantemente sofre filtração 
glomerular e não secreção tubular. 
 
Atividade metabólica no túbulo proximal 
O túbulo proximal tem muitas enzimas do sistema citocromo 
P450 (sistema de oxidação) e sistema de UGT (glucuronil 
transferase) que é responsável pela reação de conjugação. 
 
Tem antibióticos que apresentam toxicidade exatamente 
por inibir essas enzimas. Como por exemplo, o cloranfenicol 
neutraliza a enzima glucuronil transferase, então recém 
natos não conseguem metabolizar o ácido glicurônico 
associando-o à bilirrubina. 
 
Hormônios atuam na parte final do néfron. 
 
Filtração ocorre somente na cápsula. Secreção e reabsorção 
ocorrem nos túbulos proximal e distal, e no ducto coletor. 
Enquanto, na alça de Henle ocorre apenas a reabsorção. 
 
O processo para formar urina depende das forças de 
Starling: pressão hidrostática do glomérulo – (pressão 
oncótica do glomérulo + pressão hidrostática da cápsula). 
 
Pressão efetiva de filtração (PEF) = Pressão hidrostática do 
glomérulo - (Pressão oncótica do glomérulo + Pressão 
hidrostática da cápsula). 
 
Filtração glomerular (FG) – volume de liquido que os 
glomérulos filtram. 
FG = kf x PEF 
 
Constante de permeabilidade 12,5 ml/min x mmhg 
Pressão efetiva de filtração 10 mmhg 
A taxa de filtração glomerular (TFG) é dada em unidade de 
ml/min, normalmente é de 125 ml/min. 
180 litros são filtrados em 24 horas. 
 
Marcador fisiológico para filtração glomerular: creatinina 
 
A creatinina plasmática no sangue tem o valor normal até 1 
mg/dl. 
 
O Clearance da creatinina é igual da filtração glomerular, 
porque ela não sofre reabsorção nem secreção. Assim, toda 
a creatinina filtrada aparece na urina. 
 
Inulina 
 
Cálculo de Clearance = Ux. V/ Px 
 
A função renal é uma equação propriamente dita, por que se 
têm a concentração de uma substância na artéria/veia/urina 
e tenho o fluxo da substância na artéria/veia/urina. Então, 
tudo o que entra no rim é a soma do que saiu na veia e na 
urina. 
 
Pax . FRP = (P . FRPv) + (U . V) 
Pax e Pvx = Concentração da Substância X no Plasma da 
Artéria e Veia Renal. 
FRPa e FRPv = Intensidade do Fluxo de Plasma na Artéria e 
Veia Renal. 
Ux = Concentração de X na Urina. 
V = Intensidade do Fluxo da Urina por Minuto. 
 
 
Exemplo: 
Paciente com filtração glomerular de 120 ml/min. 
Clearance de aminoglicosídeo = 120 ml/min - 
aminoglicosídeo é filtrado, não é absorvido e não é 
secretado, por isso o clearance dele é igual o clearance da 
creatinina 
Clearance da penicilina = 170 ml/min - penicilina é liberada 
por filtração e por secreção. 
Antimicrobianos X Função Renal 
AULA 3 
 
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A fórmula de Cockcoft-Gault, para o sexo masculino é 
apresentada em seguida: 
 
Para o sexo feminino, utiliza-se um fator multiplicativo de 
0,85. 
 
Creatinina - Biomarcador padrão atual 
FALHAS DESCRITAS EM 
Aumento da creatinina sérica após perder > 50% da massa 
renal funcional 
Reanimação com fluidos em doentes graves → diluição da 
creatinina sérica (hemodiluição). 
Menor produção de creatinina na doença grave prolongada 
MARCADOR TARDIO de disfunção renal 
Cálculo da TFG estimada inadequada 
Não reflete a função renal em uso de Dopamina 
 
 
Pode-se perceber que vários fatores podem ser responsáveis 
pela alteração do valor plasmático de creatinina e, 
consequentemente, seu clearance. 
 
 
Penicilina - tem filtração, tem secreção, mas não tem 
reabsorção. 
 
Nefrolitíase 
OBS: Se os dois rins são expostos aos mesmos componentes 
urinários, porque a formação tende a se localizar em apenas 
um deles? 
 
Existem antibióticos que podem levar ao quadro de 
nefrolítiase, o que é chamado de nefropatia de 
cristais. Esse quadro pode ser gerado por sulfas, por 
exemplo. 
 
Teoria da saturação → Quando a urina está saturada dos 
elementos formadores (cálcio, ácido úrico, fosfato de 
magnésio, amônia, cistina) sofre influência do pH, 
concentração, potência iônica e complexação. 
Ex: sódio complexa com oxalato. 
 
Teoria da matriz → Materiais orgânicos como 
mucopolissacarídeos das células epiteliais funcionam como 
núcleo de formação. 
 
Teoria da deficiência de inibidores → Diminuição de 
proteínas inibidoras da formação de cálculos. (Nefrocalcina-
oxalato de cálcio) 
Uropontina (relacionado a inibição dos cálculos de 
ácido úrico) e mucoproteína 
 
 
Ao alcalinizar a urina é diminuída a possibilidade de 
formação de cristais de ácido úrico, em contra partida pode 
ser aumentada a possibilidade de formação de cristais de 
cálcio. 
 
Glomerulonefrite 
Proliferativa → Aumento dos componentes glomerulares 
independente de sua origem. 
Esclerótica → Aumento dos componentes não celulares do 
glomérulo. 
Membranosa → Aumentar a espessura da parede capilar 
glomerular. 
Em todos esses casos há possibilidade de evolução para uma 
síndrome nefrótica. 
 
O glomérulo é formado por capilares fenestrados que estão 
inseridos na membrana do néfron, os pequenos orifícios dos 
pedicelos dos podócitos é o que permite a saída de liquido 
do glomérulo para a capsula. 
 
 
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Pode-se observar o acúmulo de antígenos interagindo com 
anticorpos na membrana basal, interferindo com a filtração 
glomerular (destrói a camada, compromete a filtração uma 
vez que a seletividade é perdida. Assim, há proteínas 
atravessando a membrana capilar, levando à proteinúria). A 
proteinúria leva a perda de proteína sanguínea, diminuindo 
a pressão oncótica, assim o líquido escapa para o tecido, 
tendo o edema. 
Tudo isso é possível ser observado no esquema abaixo: 
 
 
 
Nefropatia diabética 
Complicação tardia do diabetes mellitus, é a lesão mais 
comum dentre as glomerulopatias secundárias 
 
Necrose tubular aguda 
Principal causa de insuficiência renal aguda, caracterizada 
por necrose das células tubulares renais, especialmente do 
túbulo proximal. 
85% dos casos de Insuficiência Renal Intrínseca 
Duração: de 1-3 semanas podendo durar vários meses 
Mortalidade: Causas clínicas: 25- 50% 
Causas Cirúrgicas: até 70% 
 
Causas principais da necrose tubular aguda 
Associação de vários mecanismos 
Isquemia: é precedida por Insuficiência Pré Renal. → O 
antibiótico pode desencadear vasoconstrição na arteríola 
aferente, diminuindo o aporte sanguíneo renal. O antibiótico 
faz a vasoconstrição da arteríola aferente, diminuindo a 
filtração glomerular podendo gerar o aumento da 
concentração plasmática de creatinina, além de causar 
isquemia renal. 
Complicações cirúrgicas, hemorragias, 
traumatismo, rabdomiólise, septicemia por Gram 
negativos, pancreatite etc. 
Diarreia, vômitos, febre 
Nefrotoxinas: Exógenas e Endógenas 
Necrose Cortical Bilateral: Ofidismo, complicações 
obstétricas, S. Hemolítico urêmico - Irreversível 
 
Doenças renais induzidas por fármacos: lesão renal aguda, 
alteração glomerular, alteração tubular ou ainda 
nefrolítiase/cristalúria. 
 
 
Drogas que causam impacto renal 
Anfotericina B é um antifúngico capaz de promover 
alteração hemodinâmica. 
Aciclovir, aminoglicosídeos, Vancomicina causam lesão do 
tubulo proximal. 
Nefrite intersticial aguda (NIA) pode ser causado por 
cefalosporinas, quinolonas, rifampicina, penicilina, 
macrolídeos. 
 
Marcadores para função glomerular: cistatina C, creatinina, 
colágeno IV, proteínas totais. 
 
Nefropatias relacionadas ao uso de fármacos 
Fisiopatologia de LRA 
 
 
Nefropatias relacionadas ao uso de antibióticos 
Aminoglicosídeos - Toxicidade tubular 
Anfotericina B - Toxicidade tubular 
Beta-lactâmicos - Nefrite intersticial aguda, glomerulonefrite 
(ampicilina, penicilina) 
Foscarnet - Nefropatia de cristais, toxicidade tubular 
Ganciclovir - Nefropatia de cristais 
Pentamidina - Toxicidade tubular 
Quinolonas- Nefrite intersticial aguda, nefropatia de cristais 
(ciprofloxacina) 
Rifampicina - Nefrite intersticial aguda 
Sulfonamidas - Nefrite intersticial aguda 
Vancomicina - Nefrite intersticial aguda 
Fármacos que promovem a formação de cálculos 
Antivirais 
 
 
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Atazanavir e Indinavir- Inibidores das proteases 
 
Risco aumentado 8% a 19% de desenvolverem nefrolitíase 
com episódios sintomáticos. 
Risco maior com utilização de doses mais altas, pela baixa 
ingestão hídrica, pelo baixo peso, pela coinfecção com o 
vírus da hepatite C e pela exposição a climas quentes. 
Metabolizados no fígado eliminado essencialmente nas 
fezes, contudo uma parte dos mesmos não é metabolizada e 
sofre excreção renal na sua forma inalterada. Essa excreção 
renal dependendo do pH ele precipita. Devido à sua 
diminuída solubilidade (especialmente a pH superior a 5,5) 
ocorre a sua precipitação na urina, dando origem a cálculos 
renais. 
 
Ganciclovir e Aciclovir- Inibição da DNApol, por competição. 
 
Silva, JDRP . NEFROLITÍASE INDUZIDA POR FÁRMACOS 
Tese de Mestrado Integrado em Medicina / 2014/2015. 
 
Ceftriaxona - cefalosporina 
 
Em circunstâncias favoráveis pode originar litíase urinária 
em níveis terapêuticos. 
 
Apesar de raros, estão relacionados com o tempo de 
tratamento, com a dose utilizada e consequentemente com 
a sua concentração urinária. 
 
Durante a filtração do ceftriaxona pelo rim, ocorre a 
formação de complexos entre o cálcio e o fármaco, 
originando sais insolúveis e formação de cálculos renais, 
especialmente em situações de hipercalciúria e de 
concentrações elevadas do fármaco na urina. 
 
O aumento do pH urinário e a citratúria são outros fatores 
relacionados com a nefrolitíase induzida pelo ceftriaxone. 
 
Ciprofloxacina 
 
 
 
Sulfadiazina e Sulfametoxazol/Trimetoprim 
Foram dos primeiros fármacos associados à urolitíase. 
Dada a sua fraca solubilidade na urina, especialmente em pH 
ácido, pode ocorrer nefrolitíase e obstrução ureteral por 
cálculos constituídos por estes fármacos. 
Silva, JDRP . NEFROLITÍASE INDUZIDA POR FÁRMACOS 
Tese de Mestrado Integrado em Medicina / 2014/2015 
 
A sulfa causa cristal se o pH estiver baixo. 
 
 
 
Eritromicina é um macrolídeo 
Canamicina, Estreptomicina e Gentamicina são 
aminoglicosídeas. A queda do pH promove o aumento da 
taxa de reabsorção tubular via membrana apical. 
 
Drogas com pK ácido. 
pK ácido 
pH básico 
Droga é mais 
excretada 
pH básico 
Droga é mais 
reabsorvida pela 
membrana 
apical 
 
Antimicrobianos que podem induzir ao aparecimento de 
Necrose Tubular Aguda 
Os aminoglicosídeos: Classes de antibióticos mais 
frequentemente associada a NTA. 
Gentamicina 3 a 6 mg/kg 
Tobramicina 
Amicacina 
Neomicina (mais nefrotóxico) 
Estreptomicina (menos nefrotóxico) 
 
 
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Para o uso tópico é muito comum a prescrição de 
aminoglicosídeo. O aminoglicosídeo segue o clearance da 
creatinina, ou seja, só sofre filtração glomerular. 
 
Drogas como o aminoglicosídeo, como a vancomicina, que 
seguem o clearance da creatinina quando prescrever tem 
que olhar o valor de creatinina. 
 
O valor normal de creatinina é 1. 
 
 
O aminoglicosídeo se liga a transportadores e interage com 
proteínas transportadores da membrana apical, e acaba 
entrando na célula tubular, mas não consegue sair pela 
membrana basal. Esse excesso de aminoglicosídeo no 
interior da célula tubular acaba interagindo com a síntese 
proteica da própria célula tubular, levando à necrose da 
célula tubular. 
 
 
Polimixinas são medicamentos ainda que atuam na 
membrana da célula bacteriana. As Polimixinas tiveram sua 
utilidade reduzida e agora estão voltando a serem utilizadas, 
de maneira gradativa, basicamente pela falta de novos 
antibióticos. 
As Polimixinas são filtradas e reabsorvidas pela membrana 
apical, levando a necrose tubular, assim como os 
aminoglicosídeos. Embora, as Polimixinas causam lesões 
mais severas. 
 
 
 
A vancomina atua no complexo I da mitocôndria, e 
citocromo c, levando a apoptose. 
 
O tenofovir é secretado pela membrana basal, uma parte é 
metabolizada e outra parte não é metabolizada, a parte 
metabolizada pode gerar compostos intermediários tóxicos, 
causando a necrose. 
 
A anfotericina B é capaz de causar lesão renal por alterações 
hemodinâmicas, e tudo indica que a anfotericina B também 
interfere com as aquaporinas, alterando a permeabilidade 
da lesão tubular a água, aumentando o volume de urina. A 
partir desse momento é modificada a função da 
vasopressina (ADH), levando a alteração da taxa de 
reabsorção de potássio e de sódio. 
 
Trimetoprim é uma droga geralmente associada a sulfa. A 
Trimetoprim, anfotericina B, e penicilinas, podem causar 
alteração da função tubular. 
 
A vasoconstrição da arteríola aferente diminui a filtração 
daquele glomérulo, e caso essa vasoconstrição seja muito 
intensa poderia levar a necrose desse nefron. 
 
Liberação de vasopressina, aldosterona, modulam a 
vasoconstrição renal. 
 
Rifampicina, droga usada para o tratamento de tuberculose 
e hanseníase, principalmente, também está envolvida com 
lesão renal. 
 
 
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Imipenem