Farmacologia da Contratilidade Cardíaca

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Farmacologia da Contratilidade Cardíaca 
· Fisiologia da contração cardíaca 
· Sarcolema: membrana especializada 
· Túbulo T: canais de cálcio que facilita a entrada na célula de forma mais rápida 
· Retículo sarcoplasmático: armazena o cálcio e o libera quando sofre despolarização 
· A contração cardíaca é regulada pelos: Betarreceptores, fluxo de cálcio e pelas proteínas contrateis (actina e miosina) 
· Regulação por receptores B-adrenérgicos 
· A noradrenalina se liga nos receptores B1 agonistas e, após uma sequência de eventos, ativa a PKA, ela por sua vez ativa os canais de cálcio provocando um influxo para a célula. Além disso, ativa a fosfolambana, que vai permitir o influxo de cálcio para o retículo sarcoplasmático, fazendo o seu armazenamento.
· Assim, aumenta a contratilidade (aumenta influxo de cálcio contração), mas intensifica o relaxamento (devido ao armazenamento) 
· Regulação do fluxo de cálcio no miócito cardíaco 
· Chega o potencial de ação estímulo despolariza. A partir disso, os canais NCX (canal sódio/cálcio) são ativados quando tem alta concentração de Na intracelular, assim, vão jogar sódio para fora e trazer cálcio para dentro. 
· Os canais do tipo L (regulados por voltagem) também serão ativados, promovendo o influxo de cálcio, além disso, ativa-se o transportados RiR2 no reticulo sarcoplasmático, libelando cálcio intracelular
· Para ocorrer o relaxamento, os canais NCX vão detectar as baixas concentrações de sódio na célula, assim, irão liberar cálcio para fora e puxar sódio. Ademais, o transportador CaATPase, reconhece as altas concentrações de cálcio intra e o retira e, por fim, ativa-se a fosfolambana que armazenará o cálcio no retículo. 
· Proteínas contráteis e o ciclo de contração cardíaco 
· A princípio temos o filamento de actina envolto pela tropomiosina (impede que a miosina se ligue no repouso), bem como as troponinas I/C/T.
· Primeiramente, temos a hidrolise do ATP, que se torna um ADP, deixando a cabeça da miosina energizada, e ocorre o afrouxamento da tropomiosina. Após, temos o influxo de cálcio que vai ativar a troponina C que permite a aproximação da actina com a miosina. Posteriormente, ocorre a dissociação do ADP e a contração. Quando chega o ATP a miosina se distancia e se dissocia da actina, momento no qual ativa-se a troponina I, que impede que elas se liguem no repouso
 
· Insuficiência cardíaca 
· É uma síndrome clínica complexa, na qual o coração é incapaz de bombear sangue de forma a tender às necessidades metabólicas tissulares, ou pode fazê-lo somente com elevadas pressões de enchimento
· É a incapacidade dos ventrículos se encherem e esvaziarem de sangue de forma adequada 
· Geralmente, é a consequência de alguma doença 
· Perda de força de contração= baixa perfusão dos tecidos 
· Sinais e sintomas
· Pode ocorrer dispneia, crepitações pulmonares e edema periférico em consequência de uma sobrecarga hídrica intravascular e intersticial (“não consegue circular o sangue”)
· Pode ter também, fadiga, capacidade de exercício diminuída e disfunção renal (órgão muito perfundido) devido a perfusão tissular inadequada 
· Causas (faz diferença o tratamento)
· Aguda:
· IAM extenso
· Miocardite aguda 
· Crônica (consequência de outros distúrbios): 
· IAM
· HAS
· Cardiomiopatias dilatadas
· Valvopatias 
· Classificação 
· Anatômica:
· Direita 
· Esquerda
· Biventricular (congestiva): geralmente é uma consequência da esquerda não tratada
· Funcional 
· Sistólica (baixa fração de ejeção)
· Diastólica 
· Débito 
· Alto (geralmente ocorre quando o coração faz muita força)
· Baixo 
· Estágios 
· Fisiopatologia da IC 
· Podem ocorrer alterações na homeostase do cálcio, nos filamentos contráteis e na via de sinalização da Adenil ciclase 
· Alteração na homeostase do cálcio: no miocárdio em falência, a bomba NCX não funciona corretamente, assim como a fosfolambana que não é ativada impedindo o armazenamento do íon 
· Disfunção dos filamentos contráteis: o ATP não sofre hidrólise em ADP, impossibilitando a sequência de eventos. 
· Alterações na via de sinalização da Adenil ciclase: a B arrestina (receptor intracelular responsável pela dessensibilização da proteína G) fica mais ativada
· Mecanismos compensatórios 
· Ativação do SNAs 
· Aumenta frequência cardíaca 
· Aumenta vasoconstrição: aumento DC aumenta trabalho do coração= piora a IC a longo prazo 
· Hipertrofia miocárdica 
· Parede grossa= ventrículo não consegue relaxar
· Ventrículo não enche de forma adequada diminui o DC
· Ativação SRAA (não chega sangue no rim ativa esse sistema) 
· Aumenta volemia 
· Edema pulmonar e periférico 
· Peptídeos natriuréticos (função vasodilatadora- promove liberação de sódio): são liberados pelos ventrículos quando estão sob tensão para tentar compensar. 
· Os agentes inotrópicos são usados na insuficiência aguda grave para evitar que ocorra a falência dos cardiomiócitos 
· O tratamento farmacológico é feito com intuito de evitar os mecanismos compensatórios de acontecerem 
· Classificação por fração de ejeção (obtida através do eco) 
· ICFE reduzida <40%: precisa de tratamento XXX
· ICFE intermediária: 40 a 49% XX
· ICFE presenrvada >/= 50% X
· Inibidores da ECA/BRA
· Estágio A
· Impede os mecanismos de compensação a partir do bloqueio da AGT II
· Reverte a vasoconstrição reduz pós carga
· Diminui a retenção do volume (aldosterona) redução pré carga
· Tratamento inicial clássico da ICFEr; prevenção de agravos (reduz número de internação) em pacientes em ICFEpreservada 
· Atenua os efeitos reguladores neuro-humorais 
· Redução da mortalidade por ICC= 30 a 40%
· Ex: enalapril, losartana valsartana
· B bloqueador 
· Evita que o coração se enfraqueça mais 
· Associado com IECA ou BRA (efeito sinérgico)
· Sua utilização na IC se justifica pela inibição da liberação de renina, atenuação dos efeitos citotóxicos e de sinalização das catecolaminas circulantes elevadas e, de modo mais geral, prevenção da isquemia do miocárdio 
· Podem atenuar os efeitos adversos dos reguladores neuro-hormonais em pacientes com insuficiência cardíaca 
· Ex: carvedilol, metoprolol, bisoprolol
 
· Antagonista aldosterona 
· Interrompem a reabsorção de sódio nas células principais do ducto coletor, porem aumentam a reabsorção de potássio no néfron, impedindo sua espoliação (poupadores de potássio)
· Espirinolactona: antagonista do receptor de aldosterona inibe a biossíntese de novos canais de sódio 
· Preservam a função cardíaca 
· Reduzem a mortalidade em até 30%
· Podem ser associados aos IECAs ou BRA
· Cautela no uso com IECA: hiperpotassemia 
· Tratamento inicial ICFEr
· Diuréticos de alça 
· Atuam no RAE da alça de Henle, inibindo transportador NKCC, aumentando a eliminação de eletrólitos e água 
· Efeito secundário: inibe a reabsorção de cálcio e magnésio 
· A alta concentração de sódio no ducto coletor estimula a secreção de potássio
· Aumenta resposta diurética rápida: diurese aguda e sustentada 
· Outro efeito: PGE2 (venodilatação) 
· Ex: furosemida, bumetanida, piretanida
· Podem ser associados aos tiazídicos em pacientes refratários a monoterapia diurética (tratamento sintomático da IC) 
· Indicações terapêuticas:
· Edema agudo de pulmão
· ICC moderada a grave
· Hipertensão severa
· Hipercalcemia
· Cirrose hepática com ascite 
· Reações adversas: 
· Hipocalemia (arritmias) 
· Hiperuricemia 
· Hipotensão arterial e ortostática 
· Ototoxidade
· Choque anafilático 
· Inibidores da neprisilina e AT1-r
· Sacubitril + valsartana 
· Sacubitril inibe a neprisilina, enzima responsável pela degradação dos peptídeos natriuréticos, ou seja, os deixam mais disponíveis 
· Ação vasodilatadora (natriurese importante- eliminação de sódio) 
· Utilizados em pacientes refratários ao tratamento com IECAS ou BRA.
· Nitratos orgânicos 
· Efeito vasodilatador pela liberação de óxido nítrico 
· Aumenta capacitância venosa reduz retorno de sangue (ventrículo direito) reduz pré-carga reduz demanda de O2
· Em doses mais altas: venodilatação arterial: reduz RVP reduz pós carga reduz demandade O2
· Indicações terapêuticas de acordo com a farmacocinética
· NTG (EV) e dinitrato de isossorbida (sublingual): nitratos ativos ação rápida- Insuficiência cardíaca GRAVE (aguda)
· Sofrem extenso metabolismo de 1º passagem
· Mononitrato de isossorbida (oral): tratamento CRÔNICO da ICC (é utilizado quando a tríade principal não e suficiente)
· Não sofre metabolismo de 1º passagem: efeito prolongado
· Efeitos adversos: vasodilatação excessiva: rubor e cefaleia 
· Contraindicações: hipotensão, hipertensão intracraniana 
· Nitroprussiato de sódio 
· Não precisa ser ativado por enzimas
· Liberam NO por processos não enzimáticos: dilatação de artérias e veias 
· É administrado IV para controle hemodinâmico; potente em emergências hipertensivas e insuficiência cardíaca GRAVE
· Início de ação rápido e duração cura infusão venosa monitorada 
· Decomposição espontânea: NO + cianeto (muito tóxico) 
· No fígado o cianeto é convertido em tiocianato por um composto que realiza a conjugação para ser eliminado, assim, pacientes com prejuízo renal pode levar a uma toxicidade 
· Em hepatopatas ocorre uma dificuldade em processar o cianeto 
· Tolerância fisiológica 
· Ativação do SNS (para compensar a perda de eficiência do fármaco) 
· Aumento do tônus vascular
· Aumento da retenção de sódio e água
· Tolerância farmacológica 
· Depleção de mediadores (sulfidrila-NO): acúmulo
· Utilizar n-acetilcisteina sequestra esses radicais 
· Formação de radicais livres: inativa o NO: fraciona as doses ao longo do dia 
· Vasodilatador- Hidralazina 
· Em associação com isossorbida é utilizado no tratamento da insuficiência cardíaca (quadro mais evoluído)
· Mecanismo de ação incerto
· Uso clínico limitado devido aos seus efeitos adversos: indução de taquicardia reflexa durante administração IV; desenvolvimento de taquifilaxia e ocorrência de síndrome de lúpus induzida por fármaco durante uso crônico 
· Digitálicos- DIGOXINA 
· Agente inotrópico: atuam diretamente na etiologia da doença
· Aumentam a força de contração 
· Inibem a NaKATPase do sarcolema nos miócitos cardíacos. Aumenta o Na intracelular, altera o equilíbrio do trocador Na/Ca; o efluxo de cálcio diminui. Aumenta o cálcio intracelular, incluindo as reservas no retículo aumenta contratilidade cardíaca 
· Efeitos autonômicos: 
· Inibição do efluxo nervoso simpático (deixa ativo por mais tempo)
· Sensibilização dos barorreceptores (aumenta força de contração)
· Estímulo do SNP (estímulos vagais)
· Eletrofisiologia 
· Diminui a automotacidade do nó AV 
· Prolonga período refratário e diminui velocidade de condçao do Nó
· Intensifica a automaticidade do sistema his-purkinge 
· Indicação: fibrilação atrial
· Bradicardia associada 
· Janela terapêutica estreita: esquemas posológicos ajustados 
· Se acumula em tecidos com bomba de Na/K cardiotixicidade bradicardia
· Excretados pelos rins: DRC (ajustar dose de ataque e manutenção) 
· Hipotassemia aumenta a ligação da digoxina no miocárdio: aumenta a fosforilação da bomba Na e da fosfolemana 
· Intoxicação digitálica: efeitos TGI e SNC (confusão mental) 
· Interações medicamentosas farmacodinâmicas (alteram o efeito do fármaco)
· B-bloq e BCC: diminuem os efeitos inotrópicos 
· Poupadores K: aumenta risco de toxicidade 
· Interações farmacocinéticas 
· Eritromicina (antibiótico): aumenta absorção: mata bactéria que degrada a digoxina toxicidade
· Verapamil e quinidina e amiodarona: volume de distribuição diminui e aumenta excreção 
· Agonista B adrenérgico 
· A ativação diferencial dos subtipos de receptores é influenciada tanto pelo agente selecionado quanto pela dose administrada
· Ação direta em aumentar a força de contração
· Sua utilização varia com a especificidade pelo receptor beta
· Utilizados para suporte a curto prazo da falência cardíaca (estágio 4)
· Mais usados: dopamina e dobutamina (mais ação em B1)
· Dopamina 
· Catecolamina endógena precursora de noradrenalina e adrenalina 
· Utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo débito cardíaco (tratamento da IC)
· A dopamina deve ser administrada por via intravenosa com rigoroso monitoramento (não atravessa barreia hematoencefálica) 
· Efeito vasodilatador pouco previsível na periferia e tendência a induzir taquicardia e arritmia ventricular substituído por outros agentes inotrópicos 
· Baixas doses: vasodilatação
· Doses intermediarias: B1 + débito cardíaco e força de contração 
· Doses >10 g/kg por min alfa1 (vasos) vasoconstrição 
· Dobutamina 
· Droga de escolha no tratamento da insuficiência aguda com baixo débito cardíaco 
· Agonista B1 seletivo
· Administração por via IV por infusão continua 
· Potencial de induzir arritmias cardíacas 
· Milrinona
· Inodilatadores (agente inotrópico +vasodilatador) 
· Inibidores seletivos da isoenzima presente no músculo cardíaco 
· Manejo terapêutico da IC
· Paciente que acabou de ser diagnosticado: IECA ou BRA + B bloqueador + espirinolactona 
· Avaliar se precisa adicionar mais algum 
· Se tiver edema pulmonar tratar o edema (furosemida) 
· Caso clínico
Paciente do sexo masculino, 68 anos, com história prévia de hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia e tabagismo em tratamento com Captopril 25mg; hidroclorotiazida 25 mg e Sinvastatina 40mg. Procura atendimento médico apresentando mal estado geral, dispneico aos mínimos esforços, com sudorese fria.
- Ao exame físico: estase jugular presente; Murmúrio vesicular presente, com estertores crepitantes em terço inferior, bilateralmente.
- ECG: evidenciou sobrecarga ventricular esquerda.
- Ecocardiograma: dilatação importante das quatro câmaras com Fração de Ejeção de 22% e hipocontratilidade global de grau importante
· Classificação: esquerdo, sistólico, baixo débito
· Estágio C
· Tira captopril e adiciona enalapril, substitui a HCTZ pela espirinolactona, mantém a sinvastatina e adiciona B bloqueador