RESUMO TOXICOCINETICA E TOXICODINAMICA

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Toxicologia
Toxicocinética e toxicodinâmica
Introdução
Os efeitos de um agente tóxico no organismo animal são consequências das suas características toxicocinéticas e toxicodinâmicas.
Toxicocinética – estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de um organismo vivo exposto a um agente tóxico.
Toxicodinâmica – estuda os mecanismos de ação tóxica de uma substância química que leva à lesão das funções bioquímicas ou fisiológicas de um organismo vivo. Ou seja, o que/quais lesões que a substância irá realizar a um determinado tecido/órgão.
Fases da intoxicação
A primeira fase é a exposição, que é a via pela qual a substancia toxica irá entrar no organismo, e isso depende da disponibilidade química daquela substância.
Na segunda fase da intoxicação entra a toxicocinética e os processos de transporte, como a absorção, distribuição, eliminação e biotransformação. 
Na terceira fase da intoxicação entra toxicodinâmica, que irá falar da natureza da ação (o que a substancia provoca no organismo).
A quarta fase da intoxicação é a fase clínica, ou seja, quais são os sinais e sintomas que o animal irá manifestar de acordo com os 3 passos anteriores.
Toxicocinética
· Exposição (vias de introdução)
· Absorção
· Distribuição
· Biotransformação (metabolização)
· Excreção (eliminação)
Fase 1 – EXPOSIÇÃO
Principais vias de introdução presentes em um processo de intoxicação:
· Via respiratória (inalação)
· Via oral (principal)
· Via dérmica (contato direto com a substância)
· Está em ordem de rapidez de resposta
Intravenosa – acidental, por alguma falha na dosagem de algum medicamento, por exemplo. A rapidez da resposta é praticamente imediata pois vai direto para a corrente sanguínea. Porém, da mesma forma que a resposta é rápida, a intensidade de rapidez de excreção também é aumentada.
Respiratória – tem uma absorção extremamente rápida por conta da permeabilidade presente nos alvéolos, ou seja, são extremamente irrigados por vasos sanguíneos, então a substância chegará facilmente à corrente sanguínea.
Intraperitoneal – há uma absorção rápida também por ser extremamente irrigado por vasos sanguíneos.
Dérmica – menor rapidez de resposta porque o contato é na superfície da pele, ou seja, a epiderme tem varias camadas e a mais superficial é composta por células mortas, dificultando a absorção de qualquer tipo de substância tóxica.
Comparação da concentração da substância tóxica no sangue com as vias de exposição 
Fase 2 – processos de transporte
O agente tóxico irá entrar em contato com uma via de exposição, será absorvido (quando a substancia consegue chegar até a corrente sanguínea). Quando a substância cai no sangue ocorre o processo de distribuição (através do sangue a substância chegará ao sítio de ação (receptores), ou seja, terá afinidade por algum tecido ou receptor) e então será distribuída para esses locais, além disso, o agente tóxico só chegará no sítio de ação se estiver livre na corrente sanguínea, pois alguns agentes tem afinidade por algumas proteínas sanguíneas então nesse caso o agente tóxico acaba ficando preso no sangue, tendo sua distribuição diminuída por estar combinado com essas proteínas, não conseguindo chegar ao seu sítio de ação, com isso ele pode sofrer um processo de biotransformação (na maioria das vezes ocorre no fígado) que pode torná-lo livre. Outra parte do agente pode ficar acumulado em algum local, principalmente no próprio sangue quando ele possui afinidade por algumas proteínas plasmáticas, a principal delas é a albumina. O processo de biotransformação tem o objetivo de modificar a formação molecular da substância para favorecer a sua excreção, tornando a molécula menor e mais polar (iônica) pois moléculas iônicas são mais facilmente excretadas pelo corpo do que moléculas apolares (ficam acumuladas nos tecidos). O rim é a principal via de eliminação.
· OBS: O carvão ativado só funciona nos primeiros minutos após a ingestão da substância tóxica.
Absorção – movimento do agente toxico do sitio de administração até a corrente sanguínea.
A velocidade de absorção depende: 
· Da natureza química do agente tóxico. Ou seja, as membranas biológicas são compostas por uma bicamada de lipídios, então se a substância for lipossolúvel ela terá mais facilidade para penetrar nas membranas biológicas e chegar na corrente sanguínea. 
· Da via de exposição (oral, dérmica, inalatória e injetável).
Passos da absorção:
O agente tem que sair do meio exterior e enfrentar a primeira membrana (pele) e então irá cair no meio intersticial da pele, após isso ele cai dentro do sangue (absorção) e para causar a lesão no tecido alvo esse agente deve sair no sangue, para isso ele irá enfrentar outra barreira para sair de dentro do vaso sanguíneo e vai cair no meio intersticial do tecido pelo qual ele tem afinidade, nesse tecido ele terá que enfrentar mais uma membrana para entrar na célula do sitio de ação.
Tipos de transporte pela membrana:
Algumas substâncias, ou seja, o toxicante (dependendo de sua natureza) tem a passagem para o meio intracelular facilitada pelas proteínas transmembrana e normalmente sem consumo de energia (processo passivo, com uma velocidade rápida, não há gasto energético). Outras formas de transporte podem ser pela bomba de sódio e potássio (processo ativo, há gasto energético por ir contra o gradiente de concentração) e pela proteína transportadora (não é facilitada), a proteína pega a molécula e joga para dentro da célula (difusão facilitada, não há gasto de energia e a velocidade é ainda maior na absorção). 
Distribuição – transferência reversível do agente tóxico de um local a outro dentro do organismo (tecidos).
Quanto mais irrigação sanguínea tiver em um determinado órgão ou tecido, mais rápida será a distribuição. Em animais com sobrepeso (muito tecido adiposo) existe a dificuldade para realizar a indução anestésica pois a distribuição é demorada e na volta da anestesia porque os anestésicos ficam impregnados no tecido adiposo, havendo dificuldade para excreção.
Fatores determinantes para a distribuição:
Substâncias hidrossolúveis ficam pouco disponíveis no tecido (pela característica da membrana celular ter uma bicamada lipídica e em células adiposas)
Ligação às proteínas plasmáticas – devem estar livres na circulação para chegar ao alvo (ser distribuído).
Ligação às proteínas teciduais – a distribuição aumenta, fica mais fácil de chegar ao alvo, ou seja, ao órgão/tecido.
Competição pelo sítio alvo – dependendo de quem chega primeiro, a molécula que chegar por último se tornará mais tóxica pois terá uma tendencia maior em chegar no tecido pelo seu receptor estar ocupado pela molécula que chegou primeiro.
Fatores ligados ao agente tóxico
Lipossolubilidade – quanto maior a lipossolubilidade mais rápida é a chegada aos órgãos-alvo. Concentra em SNC e tecido adiposo.
Grau de ionização – quanto menor a ionização maior é a absorção/distribuição.
Afinidade com moléculas orgânicas – quanto maior a afinidade mais lenta é a distribuição aos órgãos-alvo. Ex.: ligação entre CO (monóxido de carbono) e hemoglobina. O CO tem uma ligação mais estável (irreversível) com a hemoglobina do que o CO2 e o oxigênio, então ao inalar o CO, ao chegar aos alvéolos se liga na hemoglobina e compete com o oxigênio (tem uma ligação instável/reversível com a hb), por ter uma ligação estável com ela.
Biotransformação – transformação química de substâncias visando favorecer sua eliminação. Formação de metabólitos mais polares e menos lipossolúveis que a molécula original (moléculas polares (iônicas) e menos lipossolúveis são mais facilmente excretadas do que moléculas apolares e mais lipossolúveis, essas ficam acumuladas nos tecidos). O fígado é o principal órgão de biotransformação.
· OBS: O paracetamol não é indicado para gatos porque no processo de biotransformação, a segunda molécula que é formada (visando a eliminação) é tóxica para o animal.
Excreção – processo de remoção do agente tóxico do organismo. Os rins são o principal órgão de excreção porquea maioria dos agentes tóxicos são eliminados através da urina.
Formas de excreção:
· Renal (principal)
· Biliar (eliminação através das fezes)
· Pulmonar (eliminação através da expiração)
· Leite
· Saliva
· Lágrima
· Suor
O que vai favorecer a excreção:
Quando a molécula chega ao túbulo renal na sua forma molecular (apolar) a tendencia é ser reabsorvida e voltar para a corrente sanguínea, quando a molécula chega ao túbulo na sua forma iônica ela vai para o meio externo por meio da urina. Então, uma das formas de facilitar a excreção é tornar a molécula mais iônica (polar), sendo uma das maneiras que o fígado utiliza no processo de biotransformação.
O pH da urina irá interferir diretamente no processo de excreção. Um exemplo é se o animal foi intoxicado por uma substancia de natureza alcalina (básica) o que pode ser feito para facilitar a sua excreção é tentar acidificar o pH da urina, acidificando o sangue, pois a urina é proveniente do filtrado glomerular, ou seja, a partir de componentes do sangue, o sangue é acidificado administrando substâncias ácidas, a concentração da substância ficará aumentada na urina e irá acidificar o pH da urina e favorecer a eliminação de moléculas de natureza alcalina. O contrário também é verdadeiro, ou seja, se houver intoxicação por uma substância de natureza ácida, o que pode ser feito para facilitar a sua excreção é alcalinizar o pH da urina.
Toxicodinâmica
Irá falar quais são as ações do agente dentro do organismo.
Podemos classificar os mecanismos de ação tóxica em:
Inespecíficos – capaz de causar lesão em qualquer célula do organismo. Ex.: ácidos e bases fortes, fenóis, aldeídos, destilados de petróleo, álcoois (irritação ou corrosão).
Específicos – ação seletiva em determinado órgão ou tecido.
Mecanismos específicos
Enzimas como alvo de toxicantes
Toxicantes interagindo e inibindo enzimas 
· Carbamatos e organofosforados – inibição da acetilcolinesterase (faz a captação da acetilcolina na sinapse). Se essa enzima for inibida não há a captação da acetilcolina. Animais intoxicados por essas substâncias que inibem a acetilcolinesterase ficam com os músculos enrijecidos.
· Ácido monofluoracético (usada em rodenticidas) – inibe a aconitase (ácidos tricarboxílicos) que faz parte da cadeia respiratória, ou seja, inibe a cadeia respiratória, a morte é extremamente rápida, é uma substância de toxicidade alta. 
· Cianeto – inibe a citoctomo oxidase (enzima presente no ciclo de Krebs), há uma interferência na cadeia respiratória também e o animal morre por asfixia (falta de oxigenação dos tecidos).
Inibição de proteínas transportadoras celulares
Alguns agentes interagem com proteínas responsáveis pelo carreamento de substancias para o interior das células.
Ex.: A cocaína ao chegar até essas proteínas irá se ligar a elas e impedir a recaptação de dopamina e serotonina.
Ação como agonista ou antagonista de receptor
Agentes tóxicos estimulando ou bloqueando receptores
Ex.: Bloqueio neuromuscular através da toxina botulínica (impede a contração muscular) bloqueando a liberação da acetilcolina e consequentemente a contração muscular.
Inibição da fosforilação oxidativa (ATP)
Interferem na síntese do ATP:
Bloqueio do fornecimento de oxigênio
Nitritos – agentes metahemoglobinizantes.
Íons cianeto – cianoemoglobina 
· Atuam em uma enzima e o fornecimento de oxigênio porque compete com o oxigênio na molécula de hemoglobina.
Inibição de enzimas da cadeia respiratória
Cianeto – citocromo oxidase
Fluoracetato – inibe a aconitase (enzima presente do ciclo respiratório)
Fatores relacionados à substância química
pKa – é um valor/número. Significa se jogar uma substância x no mesmo valor de pH, metade da substancia irá ionizar e metade irá ficar na forma molecular.
Ex.: A substância x tem um pKa 8,5 – isso significa que se pegar essa substância e jogá-la em um pH de 8,5, metade dela ficará em sua forma ionizada e a outra metade ficará na sua forma molecular.
Se tiver uma substância Y com pKa de 4,0 significa que pegar essa substância e jogá-la em um pH de 4,0, metade irá ionizar e a outra ficará na forma molecular.
Isso é importante porque terá um favorecimento na excreção de moléculas ionizadas, então pensando na questão do pKa pode-se pensar em alterar o pH favorecendo uma maior ou menor ionização das substâncias.