Anemias

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ANEMIAS
	Quando você se depara com um quadro de anemia, você deve esquematizar o seu raciocínio, primeiro tentando identificar a causa (diminuição de produção, aumento de destruição ou perda sanguínea) através da contagem de reticulócitos, diminuição da produção está associada a anemia hipoproliferativa, e aumento da destruição e perda sanguínea estão associados a anemia hiperproliferativa, depois você vai passar para as evidências laboratoriais/morfológicas, onde a anemia pode ser normocítica normocrômica (não está faltando nenhum nutriente nem há defeito genético que cause alteração morfológica, como em anemias hemolíticas e doenças crônicas), microcíticas hipocrômicas (ou ta faltando alguma coisa ou tem algum defeito genético, pode ser deficiência de ferro, talassemia, anemia falciforme...) ou macrocíticas (ta faltando alguma coisa, macrocitose é muito associada à deficiência de B12, ácido fólico). Depois você associa isso com os sintomas do paciente, como fraqueza, cansaço, palpitações aos pequenos esforços, palidez, icterícia (indica aumento de destruição periférica dessas hemácias), hemoglobinúria. Por último você vai avaliar a velocidade de instalação dessa anemia, se foi rápida e repentina (agudas, como anemias hemolíticas, alguns casos de aplasia gerada por subst. tóxicas) ou de longa duração (crônicas, que estão muito associadas a anemias carenciais).
*tríade da anemia por deficiência de B12: fraqueza, dor na língua e parestesia
Etapas de investigação das anemias:
· Etapa I: anamnese, screening (histórico, exame clínico...) e diagnóstico presuntivo
· Etapa II: avaliação específica pelo bioquímico, análise do sangue feita no laboratório 
· Etapa III: estudos adicionais (estudo do hemograma e possíveis exames que podem ser solicitados), classifica a anemia
- Anamnese: história clínica (idade, sexo, etnia, dieta, período neonatal, herança, uso de drogas, infecções, sintomas sistêmicos), exame físico (peso, estatura, fáscies, icterícia, pele, mucosa oral, olhos, gânglios, hepatomegalia, esplenomegalia, extremidades), doenças não hematológicas (renal, tireoide, metabólica e outras)
- Classificação: fisiológica (pelos reticulócitos vemos se é hipo ou hiperproliferativa) e morfológica (VCM; pode ser microcítica, normocítica ou macrocítica)
	As anemias hipoproliferativas (menor que 3) cursam com uma redução medular na produção dessas hemácias, algumas coisas que podem levar a essa redução é deficiência de nutrientes, falência medular, hipoplasias eritróides, aplasias, substituição medular, diminuição na produção de eritropoetina, infiltração medular, doença crônica, infecções, doenças endócrinas (hipo e hipertireoidismo, alterações na pituitária...).
	As anemias hiperproliferativas (maior que 5) estão muito associadas à destruição das hemácias, que pode ser extracorpuscular, quando é gerada por anticorpos, infecções (ex: malária), drogas, agentes químicos e físicos, destruição esplênica, ou intracorpuscular, quando é hereditária ou adquirida.
	Quando pensamos na morfologia, iremos avaliar o VCM, que pode se apresentar diminuído (hemácias microcíticas), normal (hemácias normocíticas) ou aumentado (macrocíticas). Algumas condições que levam esse VCM a estar diminuído é a deficiência de ferro, talassemias, anemias sideroblásticas, doenças que deixam a hemoglobina instável (ex: anemia falciforme), inflamação crônica, intoxicação por chumbo. Quando o VCM está noral, isso é associado à anemias hemolíticas congênitas ou adquiridas, perda aguda de sangue, doença renal crônica. O VCM ta muito relacionado à produção das hemácias, por exemplo, se ta faltando ferro, as hemácias vão sair pequenas, já no VCM normal você não tem implicações diretas na produção, o problema é o que ta acontecendo lá fora, o indivíduo pode estar perdendo sangue, as hemácias podem estar sendo atacadas. A anemia macrocítica (VCM alto) é hipoproliferativa, no caso da deficiência de B12 ou folato, está faltando algo p a formação das hemácias, o que acontece é que essas duas substâncias são essências p a formação de timina, que é um ácido nucleico, se falta timina pra formar o DNA, não vai fazer replicação celular, e apesar disso as células se preparam pra dividir, e nesse processo de preparo elas aumentam de tamanho, pois irão descondensar toda a cromatina, o núcleo e o citoplasma vão ficar grandes, e como não chegou o ácido nucleico pra dividir o DNA, ela se divide do jeito que dá, nesse processo muitas hemácias morrem, e a que conseguiu se diferenciar e produzir hemoglobina vai se preencher toda de hemoglobina e vai ficar uma hemácia grande.
ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS:
	São associadas a deficiências carenciais. Temos 4 principais tipos: anemia de doença crônica, anemia de doente renal crônico, anemia megaloblástica e anemia ferropriva.
· Anemia associada a doenças crônicas:
Normocítica e normocrômica, geralmente de 1 a 2 meses após a instalação da doença de base, ele pode vir a apresentar uma microcitose se você tiver um quadro inflamatório associado, observamos que pacientes em doença reumatológica e pacientes com câncer podem desenvolver esse quadro. Doenças reumatológicas têm um componente inflamatório muito forte, e a inflamação por si só pode gerar um quadro anêmico, e o tratamento das doenças reumatológicas, com AINEs, pode induzir uma deficiência de ferro, e seu uso prolongado pode causar úlceras (AINEs inibe COX1 e COX2, e a COX2 é responsável pela camada que protege o estômago, então a pepsina começa a digerir as células que formam esse epitélio, pode também causar deficiência na produção do fator intrínseco, importante p absorção da B12).
O estado inflamatório também contribui para o desenvolvimento de um quadro anêmico. Quando estamos num estado inflamatório, o fígado aumenta a produção da lactoferrina (transportador de ferro), e esse estado também induz o aumento da ferritina (armazena o ferro nos hepatócitos e a nível intestinal, é a reserva de ferro), a lactoferrina tem mais afinidade pelo ferro da ferritina do que a transferrina, mas ela leva o ferro p os macrófagos e não p as hemácias, para que eles possam aumentar seu metabolismo e destruir o microrganismo ou gerar o processo inflamatório. Inicialmente ela pode ser normocrômica e normocítica, mas costuma evoluir pra uma anemia microcítica. Outro ponto que vai contribuir para a redução dessa disponibilidade de ferro é a ação da IL-1 e TNF (citocinas pró-inflamatórias), que irão interferir na hematopoese, o excesso de IL-1 fruto do processo inflamatório vai impedir a liberação de ferro dos macrófagos para os eritroblastos, vai ter uma retenção de ferro inclusive o ferro que está sendo captado no baço pela destruição das hemácias, e a IL-1 junto com o TNF e o IFN irão atuar inibindo o crescimento das CFU-E, diminuindo a síntese de eritropoetina e, consequentemente, reduzindo a eritropoiese, então você acaba reduzindo a produção de hemácias e polarizando a hematopoese para a leucopoese para a formação de leucócitos.
Durante o processo inflamatório temos o aumento de produção da hepcidina, que é um peptídeo produzido pelo fígado que apresenta um papel antibiótico, e seu aumento no organismo tem grande efeito no metabolismo do ferro. Indivíduos com esse aumento de hepcidina cursam com uma inibição da absorção de ferro pelo intestino, a hepcidina também impede que os macrófagos liberem o ferro.
*A coagulação intravascular disseminada, muito falada agora no covid, é uma consequência da hiperativação do sist. imune, o sistema imunológico pensa que se o vírus ta no sangue, ele coagula tudo pra impedir que ele chegue em outros órgãos, mas ele acaba coagulando demais. Em casos de sepse, o sist. imunológico reduz o DC, então diminui a pressão pra o microrg não se espalhar, mas acaba reduzindo demais, todas essas são boas intenções do sist. imunológico, mas nem sempre acabam sendo benéficas para o indivíduo.
· Anemia do doente renal:
A eritropoetina é produzida pelos rins, e quando você tem uma morte dessas células, não vai ter eritropoetina, então a produção da hemácia nãovai ser estimulada, logo, você desenvolve uma anemia normocítica, normocrômica e sem anisocitose (sem diferença no tamanho das hemácias, vê no RDW), você produz hemácias morfologicamente normais porque tem todos os elementos nutricionais, mas não tem o estímulo adequado, sendo assim, há uma redução da eritropoese, produzindo poucas hemácias, mas essas poucas hemácias que estão sendo produzidas são normais. O tratamento é feito com eritropoetina recombinante que, até chegar na dose certa, pode estimular o aumento de eritrócitos, policromasia (eritrócitos com excesso de hemoglobina) e anisocitose, isso pode acontecer até você conseguir regular a dose da EPO.
· Anemias carenciais:
Anemias megaloblásticas
	Vamos ter hemácias grandes/macrocíticas que surgem em consequência de uma deficiência de vitamina B12 e ácido fólico. Esse nome surgiu devido à presença de megaloblastos eritroides na medula óssea, que são eritroblastos com o tamanho aumentado. Nesse tipo de anemia existe uma deficiência de vit B12 e/ou ácido fólico, que são essenciais para a formação da timina, o que acontece é que os eritroblastos se preparam pra se dividir, aumentam seu tamanho, descondensam a cromatina, mas essa fase S da divisão acaba sendo interrompida, e nessa interrupção esse eritroblasto pode entrar em apoptose ou seguir como uma célula grande, se diferenciando e sendo liberadas na corrente sanguínea como hemácias grandes/macrócitos, e as vezes são tão grandes que chamamos de ovalócitos, ou seja, é um tipo de anemia caracterizada por defeito na síntese do DNA. Os precursores eritroides são os pró-megaloblastos. É uma anemia hipoproliferativa, pois à medida que os eritrócitos saem da circulação, não tem reposição adequada das hemácias, então chega um momento que vai faltar.
	Várias coisas podem levar a uma deficiência de vit B12, dentre elas dieta inadequada (é a menos comum, pois temos uma grande reserva de B12. É muito comum observar essa carência na dieta em vegetarianos, pois a vit B12 é encontrada em carnes), situações que levam à má absorção gástrica, como anemia perniciosa (produzimos anticorpos contra o fator intrínseco, essencial p a absorção da B12), gastrectomia adquirida/autoimune, total ou parcial (bariátrica), e situações que levam à má absorção intestinal, como a Doença de Crohn, síndrome de paralisia da alça, infestações parasitárias, síndrome de Zollinger Elison, insuficiência pancreática (falta as proteases pancreáticas para a absorção de B12), além disso tem as anormalidades do metabolismo de vit B12, que pode ser congênita, como deficiência de transcobalamina II (principal transportador da B12) e homocistinúria com acidúria metilmalônica, e pode ser adquirida, como anestesia com óxido nitroso.
	A deficiência do ácido fólico pode ser causada por dieta inadequada, perdas excessivas (por hemodiálise e IC congestiva), aumento de necessidade de folato (gravidez, anemia hemolítica crônica – estão em alta taxa de produção medular mas em dado momento acaba o ácido fólico e ele sai de uma anemia hiper p hipoproliferativa, renovação da medula óssea, doença neoplásica associada alta proliferação...), situações de má absorção, alcoolismo, hepatopatias, e por deficiência no metabolismo, que pode ser congênita ou adquirida.
*mulheres que querem engravidar tomam ácido fólico para preparar o útero pra receber o embrião de maneira adequada, pois a taxa de multiplicação de lá é muito grande, e até durante a gravidez elas podem continuar essa suplementação, pois vai ter que demandar esse ácido fólico também pro bebê
	Absorção da vit B12: ingerimos a cobalamina/vit B12 que está ligada à proteína animal, ela chega ao estômago, onde o pH é ácido, e o ácido clorídrico e a pepsina vão quebrar essa ligação, e para que ela não seja degradada lá, a mucosa gástrica produz a proteína R, que se liga à B12, e produz o fator intrínseco, todos vão ser levados em direção ao duodeno, onde as pancreases pancreáticas (liberadas com o suco pancreático) irão atacar a proteína R e o pH é neutro e levemente alcalino, nesse momento a cobalamina é liberada e se liga ao fator intrínseco, sendo transportada até a porção íleo-terminal. Temos algumas condições que podem interferir nessa absorção, como a acloria (redução na produção de ácido clorídrico pelo estômago, como pessoas que tomam muito omeprazol, que tem ulcerações gástricas) que reduz a digestão proteica, dificultando a quebra das proteínas que estão ligadas à cobalamina; gastrectomia (bariátrica) que acaba reduzindo o número de células que produzem fator intrínseco; anemia perniciosa, que é gerada pela produção de anticorpos contra o fator intrínseco; se eu tenho algum comprometimento do pâncreas na produção do suco pancreático, não vou ter a liberação das enzimas que irão digerir o fator R, então a cobalamina fica ligada a ele e não se liga ao fator intrínseco. Os efeitos da deficiência da cobalamina são rapidamente resolvidos com a aplicação intravascular de cobalamina.
A cobalamina entra no enterócito com o fator intrínseco, uma vez dentro do enterócito, eu separo o fator intrínseco da cobalamina, o fator intrínseco vai ser digerido e a cobalamina fica livre, então ela se liga na transcobalamina II, que sai do enterócito, cai na circulação entero-hepática e vai pro fígado fazer suas funções e pode ser armazenada de maneira a suprir a deficiência de 3 a 4 anos. Sua carência pode causar anemia perniciosa. 
· Transcobalamina I é liberada pelos granulócitos (neutrófilo, eosinófilos...), mas a sua deficiência não leva a manifestações características da deficiência de vit B12, pois sua afinidade é muito grande, e essa B12 ligada à Tc I é utilizada pelos granulócitos. 
· Transcobalamina II é produzida pelo fígado, macrófagos e enterócitos, ela faz transporte preferencialmente para a medula óssea vermelha, onde os eritroblastos vão utilizar essa molécula p produção da timina que vai formar a nova hemácia, sua diminuição pode causar má absorção, depleção das reservas, danos hepáticos e renais e deficiência congênita. 
· Transcobalamina III tem síntese e liberação por fibroblastos, macrófagos, enterócitos, células renais, hepatócitos, mucosa gástrica e endotélio, e tem transporte de entrega de cobalamina exclusivo para o fígado.
**obs: deficiência de Tc II pode causar anemia megaloblástica severa na infância, podendo ser encontrado níveis séricos de vitamina B12 normais
	Outra consequência da falta de vitamina B12 é uma desmielinização dos neurônios, gerando déficit motor, pois se eu não tenho vitamina B12, a hemocisteina não será convertida em metionina, a metionina não vai sofrer conversão pra adenosil metionina, que não vai ser desmetilado para a formação da adenosil hemocisteina. A timina também é importante para a proliferação do oligodendrócito. O ácido fólico anda junto com a B12, então se tem deficiência de um dos dois, pode ter um comprometimento de toda essa via metabólica, então quando há um comprometimento da via metabólica pela deficiência de B12 e/ou ácido fólico, essa hemocisteina, que é tóxica, passa a se acumular no organismo, e gera lesão principalmente no endotélio do vaso (hemocisteina é marcador de risco pra IAM), mas nesse caso o organismo tem uma via alternativa usando a vit B6 pra converter hemocisteina em cisteina. Ao final do processo é formado o ácido metilmalônico, que é dosado p identificação de deficiência de vit B12 (quando tem aumento de hemocisteina e de ácido metilmalônico, é indicativo de redução da vit B12). Hemocisteína é fator de riso para aterosclerose, doenças cerebrovasculares, doença vascular prematura em adultos, demência, transtornos depressivos e outros, estudos sugerem que ela promova a síntese de várias citocinas pró-inflamatórias na parede arterial.
	O folato precisa doar seu grupo metil p a formação da metionina, e ao doar ele forma o metilenofolato, que é o substrato essencial p a formação da timidina, que vai gerar a timina. Se falta vit B12 ou folato, não tem formação da timina, essencial p a formação do DNA.
Anemias ferroprivas
	Outro tipode anemia hipoproliferativa, deficiência de ferro é a causa mais comum em anemia no mundo. Essa anemia é causada pela deficiência do ferro, que seria usado p a síntese de hemoglobina nos eritroblastos medulares, e se você não tem o ferro, essa síntese de hemoglobina fica comprometida. As principais causas da deficiência de ferro é dieta inadequada, parasitoses, sangramentos crônicos, necessidades aumentadas de ferro (crescimento, gestação, anemias hemolíticas crônicas), defeitos de absorção.
	A anemia ferropriva se apresenta como uma redução da hemoglobina, a mitose dos eritroblastos não é comprometida, o problema é na formação das hemácias. Nós observamos um aumento no número de eritrócitos microcíticos/pequenos e hipocrômicos (porque o conteúdo de hemoglobina neles é muito pouco), aumento do RDW (tem uma anisocitose no contexto de uma microcitose heterogênea, ou seja, tem hemácias pequenas, mas ainda tem outras menores), e diminuição do VCM e CHCM, que vai gerar microcitose e hipocromia. Na persistência do estímulo ou na falta de tratamento, poderá haver poiquilocitose (variação na forma da hemácia): eliptócitos hipocrômicos.
	A anemia ferropriva é dividida laboratorialmente em 3 fases: depleção do estoque de ferro, da ferritina; eritropoiese deficiente de ferro; a terceira é quando tem de fato a anemia ferropriva. Na primeira fase tem a redução da ferritina, lembrando que nessa fase ele ainda não tem anemia instalada, pois tem apenas a depleção do estoque, mas se isso não for resolvido, isso evolui p segunda fase. Na segunda fase começa a ter uma deficiência de ferro, reduz VCM, hemoglobina, ferro livre, e aumenta o TIBC (TIBC é o aumento da capacidade total de ligação do ferro à transferrina) e a transferrina, pois quando começa a reduzir ferro plasmático, aumenta a capacidade que a transferrina tem em se ligar ao ferro. Vai ter diminuição da saturação da transferrina pela falta de ferro. O sTfR (receptor solúvel da transferrina) aumenta, ele é solúvel, e quando ativado, induz o fígado a aumentar a produção de transferrina para que ela possa tentar compensar essa deficiência aumentando o transporte de possíveis moléculas de ferro que ela encontre. Se na fase II não há reposição de ferro, o paciente evolui p fase III, onde observamos de maneira mais acentuada uma redução da hemoglobina e VCM, e aumento do RDW.
**em doença hepática a ferritina cai, e em processos infecciosos e inflamatórios a ferritina aumenta. Em processos inflamatórios crônicos ou agudos recorrentes o indivíduo pode desenvolver um quadro anêmico mesmo com a ferritina normal ou elevada, isso acontece por conta daquele mecanismo da inflamação que reduz a eritropoiese, polariza a hematopoese pra leucopoese, reduz a absorção de ferro pela epsidina, gera uma retenção de ferro pelos macrófagos.
**ferritina < 12ug/L é forte indicador de depleção das reservas de ferro em crianças menores de 5 anos, e nas crianças entre 5 e 12 anos o indicador é ferritina < 15ug/L 
**a redução de ferro disponível resulta no excesso de portoporfirina livre dentro da célula, então o nosso corpo começa a produzir hemácias usando o zinco no lugar do ferro, o zinco vai substituir o ferro no anel de portoporfirina IX, formando o ZPP