AULA FISIOLOGIA DA DOR

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AULA FISIOLOGIA DA DOR 19/02
MECANISMO DA DOR
PERIFERIA
	Essa imagem mostra uma situação na qual o indivíduo “toma uma facada” e esse estímulo ativa o terminal nociceptivo que vai deflagrar um potencial de ação até o corno dorsal da medula.
	Além desse estímulo desencadear um potencial, vai também desencadear uma resposta inflamatória, sendo composta por uma série de substâncias, fazendo uma “sopa de citocinas”, tanto inflamatórias como anti-inflamatórias, nessa situação predominando as inflamatórias. Assim, o local vai ficar inflamado, resultando nas manifestações clínicas clássicas da inflamação: dor, calor, rubor, edema e, em longo prazo, perda da função.
	Essa “sopa de citocinas” é composta de substâncias algogênicas, ou seja, que ativam o terminal nervoso, fazendo com que transmita um impulso.
	Esse neurônio também apresenta projeções para mastócitos, vasos sanguíneos e para seu próprio terminal, onde ele vai liberar outras substâncias (substância P, PRGC), gerando uma resposta inflamatória nos vasos e mastócitos, e uma resposta algogênica no seu próprio terminal.
*OBS: No SNC, além dessas substâncias, existe uma importante que é a neurocinina A. (prof só joga essa informação sem maiores explicações)
	Essa liberação de substâncias do próprio terminal faz uma mudança na nossa sensação da dor. No começo, o indivíduo apresentava dor apenas na região da facada (vermelha) e depois, começa a apresentar dor em uma região um pouco maior (laranja escura). Esse fenômeno é chamado de sensibilização primária.
	Além disso, essa região sensibilizada (laranja escura) passa a apresentar dor a estímulos que antes não eram nocivos (alodinia) e também há o aumento da sensação da dor (hiperalgesia).
	Terminais nociceptivos
	Nesses slides o professor comenta que é só um esquema para termos noção da quantidade de substâncias que interagem com os terminais nociceptivos, tanto para ativá-los quanto para inibi-los. Chamando atenção para PRGC, substância P, neurocinina (no SNC) e prostaglandina.
	Via metabólica – Prostaglandina
	A prostaglandina tem importância fisiológica, fisiopatológica e farmacológica importante.
	Ela é produzida tanto fisiologicamente quanto em uma lesão. A prostaglandina fisiológica é produzida pela COX-1, a patológica é produzida pela COX-2, sendo pró-inflamatória e algogênica. 
	A prostaglandina tem varias funções no organismo, dependendo do órgão que se encontra. (Ex: no estômago a prostaglandina é responsável pela produção de muco [COX-1]). 
	Sua produção é bem intensiva diante de uma lesão e advém principalmente da COX-2. Então, depois de uma lesão, o Ác. Araquidônico presente nos fosfolipídeos da membrana celular é convertido em leucotrienos (LOX), tromboxano (COX) ou prostaglandina (COX), dependendo da enzima ativada.
	Fibras nociceptivas
	Depois que o terminal é ativado, o impulso corre pelos nervos até o corno dorsal da medula. As fibras que transmitem esse impulso são as Adelta e C, sendo pouco mielinizadas e tendo uma menor velocidade em comparação com as motoras.
RESUMINDO A PRIMEIRA PARTE (Periferia até chegar no corno dorsal da medula)
· O neurônio periférico é passivo e ativo na gênese e manutenção da dor.
· O neurônio periférico é responsável pela sensibilização primária (aumento da área da dor e manifestação clínica de alodinia e hiperalgesia).
· Substâncias pró-inflamatórias atuam sensibilizando os nociceptores: prostaglandina, bradicinina, potássio, hidrogênio, etc. (Chamando atenção especial para prostaglandina, substância P, PRGC e neurocinina [no SNC]).
MEDULA
	O impulso nociceptivo chega até medula dorsal, fazendo sinapse nos segundos neurônios. As fibras Ad fazem sinapse com segundos neurônios das lâminas I e V de Rexed e as C com os da lâmina II de Rexed e assim cruzando para o outro lado da medula e subindo para as vias superiores.
	Essa foto mostra a sinapse dos neurônios periféricos com os da medula. Vários neurotransmissores agem nessa sinapse, mas o foco vai ser no glutamato.
	O glutamato age em receptores NMDA, AMPAR e cainato, ativando esses receptores, fazendo a entrada de íons na célula e sua despolarização.
	Em primeiro momento cada impulso periférico que chega ao segundo neurônio causa apenas um impulso, mas com o passar do tempo, os receptores de glutamato nesse segundo neurônio, principalmente o NMDA, faz um fenômeno chamado de somação temporal, ou seja, para cada impulso que chega do primeiro neurônio, o segundo neurônio vai disparar mais de uma vez em resposta.
	A imagem esquematiza apenas um neurônio primário chegando em um neurônio secundário, mas no nosso corpo existem milhões de neurônios primários e milhões de neurônios secundários fazendo sinapse. Por isso, outro fenômeno acontece, a sensibilização secundária.
	Nesse fenômeno, neurônios que estão ao redor dos esquematizados na imagem podem captar esses neurotransmissores, fazendo uma sensibilização secundária de uma área ainda maior da dor (naquela primeira imagem da aula), ou seja, neurônios ao redor dessa sinapse captam os neurotransmissores e são ativados, levando o sinal de dor para áreas do córtex que não deviam estar ativadas, aumentando a área de sensação da dor.
	Essas alterações (sinapses) ao decorrer do tempo podem se tornar permanentes, ao ponto de que mesmo que se remova o primeiro neurônio, o segundo continua fazendo disparos de dor. Esse mecanismo é chamado de memória da dor.
*OBS: Na dor crônica os mecanismos mais importantes são esses 3: somação temporal, sensibilização secundária e memória da dor, pois na dor crônica, muitas vezes a lesão primária já nem existe mais, o que acontece são esses 3 mecanismos, mesmo sem o estímulo primário. (Ex.: Um paciente com artrose no joelho teve que colocar prótese, mesmo com o tecido cicatrizado, prótese funcionando e tudo certo, ainda existe a dor no joelho, sendo que esse estímulo primário [do joelho] não existe mais, visto que ele foi retirado e substituído pela prótese).
	
	Portão da dor
	As fibras de dor (Ad e C) e do tato (Aalfa e Abeta) fazem conexões com interneurônios inibitórios. Quando a via da dor (a de baixo na imagem) é ativada, ela faz a inibição desses interneurônios inibitórios, fazendo com que o impulso da dor seja transmitido normalmente. Quando a via do tato (a de cima) é ativada ao mesmo tempo que a via da dor, ela ativa esses interneurônios inibitórios, fazendo com que a transmissão da dor seja inibida enquanto a via do tato esteja ativada. (Ex.: Quando batemos a canela em uma quina e passamos a mão em cima da batida várias vezes, a dor diminui por causa desse mecanismo).
SUPRAMEDULAR
	Já vimos que a via da dor sobe e faz conexões com estruturas do tronco, tálamo e córtex, dando a sensação da dor.
	O que vamos ver aqui é um controle da dor muito importante, que é feito pela substância cinzenta periaquedutal (setado em preto na imagem [PAG]).
	Essa área recebe influência de diversas outras áreas do córtex, tálamo e tronco, e todas essas áreas vão fazer parte do mecanismo de controle da dor, influenciando a PAG.
	Conceitos
	-A PAG faz conexões com 2 áreas mais importantes para o controle eferente da dor: o núcleo da rafe (NR) que secreta serotonina e o locus ceruleus (LC) que secreta noradrenalina, ambas fazendo conexões até os segundos neurônios no corno dorsal da medula, onde ocorre a transmissão aferente da dor. 
	-A serotonina pode inibir ou estimular a dor. 
	-A noradrenalina inibe a dor. 
	-O neurotransmissor que a PAG usa para estimular o LC e o NR é chamado de opióide endógeno (o primeiro descoberto foi a encefalina).
	-Os neurônios das diversas áreas que influenciam a PAG podem ser neurônios ON (estimulam a dor) ou OFF (inibem a dor).
	-A PAG é influenciada pelo sistema límbico, ou seja, as emoções modulam a dor.
	-A PAG é influenciada pelos núcleos VLPO (núcleo pré-óptico ventro-lateral) e supra-quiasmático do hipotálamo que regulam o ciclo circadiano, ou seja, o sono influencia a dor.
O QUE DEVEMOS FIXAR SOBRE O CONTROLE EFERENTE DA DOR: A área central desse controle é feito indiretamente pela substânciacinzenta periaquedutal (PAG) que vai influenciar o núcleo da rafe (NR) e locus ceruleus (LC) a secretarem serotonina ou noradrenalina nos segundos neurônios do corno dorsal da medula. 
	Esse controle pela PAG é influenciado pelos neurônios ON e OFF que se encontram em diversas áreas do córtex, tálamo e tronco cerebral, ou seja, se mais neurônios ON estiverem influenciando a PAG, a dor vai ser estimulada e se mais neurônios OFF estiverem influenciando a PAG, a dor vai ser inibida.
TIPOS DE DOR
DOR AGUDA
· Origem e manutenção dada pela lesão tecidual. Ou seja, dói pq “cortou o dedo”.
· Tem menos mecanismos centrais de manutenção (os vistos anteriormente: sensibilização central, somação temporal e memória da dor).
· Sua localização é bem definida.
DOR CRÔNICA
· A lesão tecidual tem menor relevância na manutenção.
· Os mecanismos centrais são os mais importantes que a lesão periférica.
· A localização é mal definida.
RESUMO DA PARTE CENTRAL DA DOR:
· O estímulo para o segundo neurônio é modulado pelos neurônios periféricos, a medula espinal e estruturas supra-medulares.
· Vias neuronais envolvidas no sono também agem no controle rostro caudal da dor.
· PAG é a estrutura central na modulação supraespinal (age por meio de opióides endógenos).
· A via final comum tem sobretudo a serotonina (NR) e a norepinefrina (LC) como neurotransmissores.
· Não se sabe como se dá o controle dos neurônios ON e OFF.
CLASSIFICAÇÃO FISIOPATOLÓGICA DA DOR
DOR NEUROPÁTICA
· A dor neuropática é uma dor que por definição possui origem a partir de lesão no sistema nociceptivo periférico ou central. O primeiro neurônio, que faz sinapse na medula, onde sai o segundo neurônio, e ia até o tálamo e depois ia para o córtex, fazia aquelas conexões todas com o córtex. Então, a dor neuropática é uma dor que pode surgir por lesão de qualquer um desses neurônios, qualquer ponto da via, periférico ou central. Essa é a definição clássica de dor neuropática.
 
· ETIOLOGIAS: são das mais variadas, diabetes, HIV, isso será tratado no próximo ano 
· FISOPATOLOGIA: Tudo começa com uma injúria nervosa que faz uma lesão tecidual, e essa lesão faz modificações celulares, canais iônicos e neuromas. 
· Estima-se que surja na membrana do neurônio nociceptivo mais de 10 tipos diferentes de canais de sódio que antes não haviam, canais que vão se comportar de maneira diferente. Os neuromas são processos de desaferentação, então surge um broto de nervos que estará repleto de canais de sódio, que também ficam disparando de maneira diferente do habitual, essa diferença é, sobretudo, baseada na atividade ectópica autônoma, ou seja, esses canais de sódio ficam disparando de maneira autônoma, sozinho, sem que haja estímulo.
· Então, com os disparos do neurônio, o estímulo vai até a medula, no corno dorsal, estruturas supra medulares, e sobe até o córtex, daí em diante o caminho é normal. Portanto, um ponto particular da dor neuropática, é a alteração nos canais de sódio e a atividade ectópica que esse nervo tem. 
· Outra coisa que acontece é em relação ao sistema nervoso autônomo: Em geral, um nervo tem uma fibra motora, sensitiva e autonômica e, quando ocorre uma lesão, as fibras autonômicas começam a liberar noraepinefrina nos terminais nociceptivos desses neurônios, e no gânglio da raiz dorsal, eles desaferentam, abraçam o gânglio da raiz dorsal e liberam noraepinefrina. Essa duas respostas resultam em ativação do neurônio. Então, além dele ficar disparando autonomicamente por conta das alterações dos canais de sódio, também tem esse mecanismo da participação do autônomo na gênese e manutenção da dor neuropática.
· QUADRO CLÍNICO: tem sintomas positivos e negativos:
· Positivos: dor espontânea, alodinia, hiperalgesia, parestesia (formigamento), disestesia (sensação estranha, mal definida).
· Negativos: hipoestesia, hipoalgesia.
	Também pode haver dor em queimação, choque, pontada.
· Sinais autonômicos: vermelhidão, edema, calor, sudorese, trofismo. A lesão do autônomo é muito variável.
· DIAGNÓSTICO: Em geral, é feito pelas características clínicas da doença, ou seja, quando se tem um quadro sugestivo de neuropatia, com esses sintomas todos. Um quadro bem típico é a polineuropatia diabética, onde o paciente é diabético descontrolado há décadas, então em um determinado momento ele começa a desenvolver queimação na planta dos pés e mãos (chamado de padrão bota e luva), onde também apresenta queimação, formigamento, de vez em quando pontada, agulhada. Esse é um quadro bem típico de dor neuropática.
· Existem também questionários, o mais famoso é o DN4, em que você faz várias perguntas em relação ao quadro clínico, e se tiver quatro ou mais dos 10 sintomas do teste, o paciente tem dor neuropática, com uma sensibilidade e especificidade em torno de 84% a 86%. Mas em geral, o diagnóstico é clinico.
· Pergunta: existe dor neuropática apenas nos casos de injúria nervosa direta? 
· Resposta: Não, porque dores crônicas possuem componente neuropático seja qual for a origem da lesão. 
· A dor crônica é caracterizada pela sensibilização central, somação temporal e pela memória de dor. São mecanismos patológicos neuropáticos, sem lesão direta. Então, esses mecanismos são neuropáticos, não há uma lesão direta. 
· Um paciente com artrose no joelho, as terminações nervosas que estão ali no periósteo, circundando a cápsula articular também têm lesão, então há lesão periférica, a nível de sistema nervoso periférico, e tem lesão central por conta de sensibilização central, somação temporal e memória de dor. Tudo isso existe no doente de dor crônica, logo, podemos concluir que todo paciente com dor crônica tem um componente neuropático. 
*Professor lembra que a classificação das dores em neuropática, nociceptiva, visceral e psicogênica não é mais levada em conta, uma vez que toda dor crônica tem um componente neuropático, e a maioria é de caráter misto.
DOR VISCERAL
· A dor visceral é uma dor advinda de estímulos que ocorrem em órgãos viscerais. 
· PARTICULARIDADES: comumente é referida para a região parietal correspondente (exemplo: infarto do miocárdio, vai doer a parede torácica, não o coração, o paciente chega com dor no peito e não dizendo que dói o coração, então ela é referida para a região parietal. 
· Existem poucos nociceptores nos órgãos, por isso a dor é mal localizada e mais difusa, as fibras sensitivas de dor correm junto com as fibras autonômicas, então o sistema nervoso autônomo tem uma participação maior ainda. 
· Há muitas conexões pré-vertebrais entre as fibras sensitivas antes de chegar na medula, então os neurônios fazem muitas conexões antes de chegar, e é muito comum eles chegarem no mesmo nível da região somática. Por exemplo, em nível torácico, as fibras que saem do miocárdio e chegam na medula, em 25%, e a da parede torácica é 75%, então ativa o segundo neurônio da fibra somática daquela sinapse, acabam se misturando um pouco.
· A interação com o sistema límbico é importante: A interação do sistema límbico é mais intensa, alterando a qualidade e intensidade da dor dependendo da carga emocional.
DOR CRANIOFASCIAL 
· Os neurônios sensitivos são os nervos trigêmeo e occipital, os quais se comunicam no complexo trigeminocervical.
· Lembrar que a susbstância P, CGRP e neuroquininas são algogênicos, e a sensibilização central ocorre em horas, aquela definição de 3 meses para a dor aguda e crônica aqui já não cabe, porque uma crise de enxaqueca já gera uma sensibilização central, uma crise de enxaqueca de passar a mão já pode doer o couro cabeludo.
· O núcleo do trigêmeo exerce o papel do corno dorsal e a atividade autonômica é realizada por uma via que é modulada pelo gânglio esfenopalatino.
· QUANDO CLÍNICO: vermelhidão ocular, lacrimejamento, ptose, miose. O tratamento também é diferente das dores somáticas.
· Tem-se o sistema trigeminal na frente, atrás tem os occipitais, e eles se conectam no núcleo trigeminocervical.
· A segunda foto é do gânglio esfenopalatino que, entre ele e a cavidade nasal não tem osso, só uma mucosa quesepara, permitindo acessar com facilidade esse gânglio para fazer determinados bloqueios. Então, o gânglio esfenopalatino é que modula a atividade autonômica na face, e dá aquele quadro clínico da cefaleia em salvas (ptose, miose, lacrimejamento, rubor) -- lembrar que a cefaleia em salvas é sempre unilateral, e a verdade oposta é que a cefaleia do tipo tensional sempre é bilateral.
 
PROCEDIMENTOS INTERVENCIONISTAS
· Em clínica de dor, os procedimentos são basicamente os bloqueios nervosos, as infusões e o emprego de toxina botulínica. Os fármacos tem eficácia limitada e deixam a desejar na maioria dos casos.
BLOQUEIOS
· Os bloqueios nervosos são técnicas que consistem em se bloquear transitoriamente o impulso nervoso utilizando anestésicos locais, esses promovem uma importante neuromodulação.
· INDICADO PARA DORES CRÔNICAS E SEMPRE REGIONAIS.
· Ex: um paciente com dor em queimação, na planta e no dorso do pé, nesse é feita anestesia dos nervos responsáveis pela inervação, que nesse caso seria o tibial e o fibular profundo, a nível de tornozelo. 
· A finalidade é tirar o impulso periférico, assim, quando você remove o impulso periférico aqueles mecanismos que foram apresentados: somação central, somação temporal e memória de dor, tendem a ser revertidos. Também há uma mudança na regulação rostrocaudal. 
· A duração do efeito depende do anestésico aplicado, por isso há preferencia por anestésicos de longa duração, como bupivacaína e levobupivacaina (duração de cerca de 8h), pois quanto mais tempo você tirar o impulso periférico, melhor. Depois desse tempo o anestésico é depurado e assim, a pessoa volta a sentir sensibilidade e tato na região, porém a analgesia tende a ficar. 
· A resposta é variável: pode ser desde não sentir dor nunca mais, ou não sentir melhora. No caso dos pacientes que melhoram (totalmente ou parcialmente) pode-se utilizar novamente a técnica. Nos pacientes que não responderam ao tratamento não se deve repetir a tentativa (naqueles que a dor melhora no período antes da depuração, mas volta a doer 100%, pós depuração também não). 
· Importante classificação de doente respondedor, semi-respondedor e não respondedor.
· O emprego de substâncias como opioides, corticoides e clonidina é duvidoso, porém quando utilizados são nomeados como adjuvantes, sendo combinadas com os anestésicos. De um modo geral a utilização desses adjuvantes melhora a dor, mas a resposta é bem variável. Já os anestésicos são as substâncias centrais.
· Ex: bloqueio buscando melhorar a enxaqueca (suas crises ocorrem por uma inflamação da parede dos vasos leptomeningeos), a qual é uma cefaleia caracterizada por uma dor uni ou bilateral, acompanhada de foto e fonofobia, náusea e vômito, essa dor dura de 4h a 72h, que piora com o exercício, com ou sem aura. O doente com o passar dos anos vai tendo crises, as quais vão se tornando mais intensas, frequentes e duradouras, até que haja a cronificação. A cronificação ocorre quando se torna uma cefaleia diária, durando mais de três meses e cada um dos meses pelo menos 15 dias terá dor (a maior parte dos dias a pessoa apresenta dor). 
· Assim, no primeiro momento ela é episódica, ocorre antecipação (mais frequente e duradoura) e depois cronifica. É nessa fase que costumamos utilizar o bloqueio, além dos remédios preventivos, como o topiramato via oral, o qual começa a agir em duas semanas e o pico do efeito é em 3 meses, porém só funciona em 40% dos pacientes. Nos pacientes crônicos nos utilizamos o bloqueio buscando a analgesia dos nervos superficiais de onde se encontra a dor, o nervo troclear, supra orbitário e suborbital maior e menor. Mas seu mecanismo é retrógrado, depois de um tempo da aplicação do medicamento a dor retorna. 
· Técnica trans-nasal: essa ocorre porque não existe osso entre o esfenopalatino e a mucosa nasal, então você banha uma gaze ou cotonete, com anestésico e vai até o gânglio esfenopalatino onde você irá encostar na mucosa, o anestésico irá se difundir nela e atingirá o gânglio. Essa técnica é utilizada também na enxaqueca pois ela tem um componente nasal, gerando até sintomas autonômicos muito semelhante à cefaleia em salvas (ptose, lacrimejamento, etc).
INFUSÃO
· Consiste em administrar a medicação intravenosa com objetivo de analgesia
· A mais utilizada é a lidocaína (também pode ser utilizada a ketamina), a qual age sobre o mecanismo rostrocaudal da dor, modificando de ON para OFF. 
· Indicação: fibromialgia, dor neuropática, dor central.
· Alguns tipos de dor, como dor central pós AVC irão ser tratados de primeira com a infusão.
· Usado principalmente em dores difusas. Pode ser utilizado junto com os adjuvantes (corticoides e opioides). A dose e duração não serão cobrados. Porém o tratamento é sempre monitorado.
· Efeitos colaterais da lidocaína: gosto ruim/metálico na boca, tremor, tontura, cefaleia (efeitos menores), convulsão, arritmia cardíaca e morte (efeitos maiores). Por isso antes do procedimento é necessário que se realize um eletro ou um ecocardio (os resultados devem ser normais), e deve-se alertar o paciente dos possíveis efeitos.
· Quando qualquer um desses efeitos colaterais for sentido, deve-se diminuir a velocidade da infusão.
TOXINA BOTULÍNICA
· A maior indicação é dor craniofacial localizada, como por exemplo a neuralgia do trigêmeo. 
· O mecanismo é a eliminação das sinapses centrais, pois inibe a liberação de CGRP nas sinapses centrais.
· A técnica não é muito eficiente, deixando como último tratamento, pois é caro e na maioria dos casos não tem efeito. 40% de eficácia pra enxaqueca (15% sem e dor 25% com dor episódica).
· São 31 pontos do couro cabeludo, em que cada ponto é aplicado 5 unidades da toxina.