ANATOMIA E FISIOLOGIA DO PÂNCREAS

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T07 – O PANCREAS KAMILA MARAGNO PERUCH
ANATOMIA E HISTOLOGIA:
O pâncreas é uma glândula mista (anfícrina) que apresenta a porção exócrina arranjada em ácinos secretores de enzimas digestivas para o duodeno, e a porção endócrina arranjada em ilhotas pancreáticas (de Langherans) secretoras de hormônios para o sangue. É separado em lóbulos, pois é envolvido por uma cápsula de tecido conjuntivo. 
A secreção exócrina compõe-se de suco pancreático, enquanto a endócrina (nas ilhotas de Langherans) compõe-se de glucagon (células α), insulina e amilina (células β), somatostatina (células ∆) e polipeptídio pancreático (células PP ou F), produzindo diariamente de 1,2 a 1,5L de suco pancreático.
A insulina inibe a secreção de glucagon, a amilina inibe a secreção de insulina e a somatostatina inibe a secreção de insulina e glucagon. 
Esse órgão apresenta duas faces, uma diafragmática, a qual é convexa e lisa, e uma face visceral, que é côncava com presença de impressões viscerais. O pâncreas se divide em cabeça (alojada na curva do duodeno), colo, corpo (dividido nas partes anterior, posterior e inferior) e cauda. 
Os canais excretores dos ácinos reúnem-se para formar tubos calibrosos que desembocam no canal acessório (canal de Santorini) e no canal de Wirsung ou ducto pancreático, que percorre o pâncreas em todo o comprimento e se une ao ducto colédoco e entra do duodeno pela ampola hepatopancreatica (de Vater).
Do canal de Wirsung saem ramos laterais mais delgados, que se dispõem como uma espinha de peixe. E, desses ramos, partem canais ainda mais finos, os canais interlobulares, porque passam entre os lóbulos. Estes ramificam-se nos canais intercalados, que formam os ácinos pancreáticos, os quais obedecem aos sinais vagais. 
As ilhotas de Langherans representam tecido glandular, sendo dispostas irregularmente e em cordões repletos de capilares fenestrados.
FUNÇÃO:
O pâncreas é uma glândula composta de modo semelhante às glândulas salivares. As enzimas digestivas pancreáticas são secretadas nos ácinos pancreáticos, e as soluções de bicarbonato de sódio são secretadas nos ductos acinares. 
A combinação de enzimas e bicarbonato de sódio flui pelo ducto pancreático, o qual drena ao ducto hepático antes de esvaziar-se no duodeno pala papila de Vater, envolta pelo esfíncter de Oddi. 
O suco pancreático é secretado mais em resposta à presença de quimo no intestino delgado, sendo que as suas características são determinadas pelo tipo de alimento no quimo. Em síntese, o pâncreas faz parte da degradação dos:
· Carboidratos (pela amilase pancreática);
· Proteínas (pela tripsina, quimotripsina, carboxipeptidase e elastase);
· Triglicerídeos/gorduras nos adultos (pela lipase pancreática, colesterol esterase e fosfolipase);
· Ácidos Nucleicos (pela ribonuclease e desoxirribonuclease).
Pela alta capacidade digestiva dos sucos pancreáticos, ao abrir-se um cadáver, quase nunca se pode observar bem o pâncreas, porque ele se digere após a morte.
ENZIMAS DIGESTIVAS PANCREÁTICAS
Além de possuir muitas enzimas digestivas, o suco pancreático apresenta uma grande quantidade de íons de bicarbonato, que contribuem para a neutralização da acidez do quimo transportado do estômago ao duodeno. 
Nas enzimas para a digestão proteica, a mais abundante é a tripsina. Ela e a quimotripsina hidrolisam proteínas até que se tornem peptídeos de tamanhos variados, sem levar à liberação de aminoácidos individuais, papel executado pela carboxipolipeptidase, que completa a digestão proteica.
A amilase pancreática é a enzima que digere carboidratos, exceto a celulose, formando dissacarídeos e alguns trissacarídeos. 
A lipase pancreática, a colesterol esterase e a fosfolipase são as enzimas responsáveis pela digestão das gorduras/triglicerídeos. A primeira hidrolisa gorduras neutras a ácidos graxos e monoglicerídeos, a segunda hidrolisa ésteres de colesterol e a terceira cliva os ácidos graxos dos fosfolipídios. 
As enzimas proteolíticas são sintetizadas nas formas inativas, que são o tripsinogênio, o quimotripsinogênio e a procarboxipolipeptidase, que só se ativam após serem secretadas no TGI. O tripsinogênio é ativado pela enterocinase secretada quando o quimo entra em contato com a mucosa intestinal, além de ser ativado também pela própria tripsina já formada. O quimotripsinogênio e a procarboxipolipeptidase são também ativados pela tripsina.
As mesmas células que secretam essas enzimas também produzem o inibidor da tripsina, que evita as ativações de todas as enzimas proteolíticas. O que é importante para que as enzimas proteolíticas não se ativem antes de chegarem ao intestino para não digerirem o próprio pâncreas.
SECREÇÃO DE ÍONS DE BICARBONATO: ainda que as enzimas sejam secretadas nos ácinos serosos, os outros dois principais componentes do suco pancreático (água e bicarbonato) são secretados pelas células epiteliais dos ductos. 
Se houver estimulação pancreática, a concentração de bicarbonato pode atingir 145mEq/L, valor 5x maior que a concentração plasmática dele. Isso alcaliniza o suco, neutralizando o HCl estomacal que está chegando ao duodeno. 
O CO2 se difunde para as células, vindo do sangue. Com a anidrase carbônica, ele se combina com a água, formando ácido carbônico (H2CO3), que se dissocia em íons bicarbonato e íons hidrogênio (HCO3- e H+). Os íons bicarbonato são transportados para o lúmen ductal associados aos íons sódio (Na+).
Os H+ formados na dissociação são trocados por Na+, por transporte ativo secundário, na membrana sanguínea da célula. Os Na+ são transportados para dentro do lúmen do ducto pancreático para neutralizar os íons bicarbonato.
O movimento de Na+ e bicarbonato do sangue para o lúmen ductal cria um gradiente de pressão osmótica causadora também de um fluxo de água para o ducto pancreático, formando uma solução de bicarbonato quase isosmótica.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO PANCREÁTICA: 
Três estímulos são importantes na secreção pancreática:
Acetilcolina: é liberada pelas terminações vagais parassimpáticas e por outros nervos colinérgicos para o sistema nervoso entérico;
Colecistocinina: é secretada pela mucosa jejunoduodenal, quando o alimento entra no intestino delgado;
Secretina: é secretada pela mucosa jejunoduodenal, quando alimento muito ácido entra no intestino delgado.
Os dois primeiros estimulam as células acinares, levando à produção de muitas enzimas, mas pouca água e eletrólitos, os quais acompanham as enzimas para formar o suco pancreático. Sem a água, a maior parte das enzimas fica armazenada nos ácinos e nos ductos até que uma secreção mais fluida passe para transportá-las ao duodeno. A secretina estimula a secreção de solução aquosa de bicarbonato de sódio no epitélio dos ductos pancreáticos.
- quando todos os estímulos à secreção agem juntos, a secreção total é maior que as secreções estimuladas separadamente. Assim, os diversos estímulos se multiplicam, potencializando a secreção pancreática.
FASES: 
Cefálica: os sinais nervosos cerebrais que causam a secreção estomacal também liberam acetilcolina pelas terminações vagais pancreáticas. Isso gera a secreção moderada de enzimas nos ácinos. Ainda assim, pouca secreção flui imediatamente dos ductos ao intestino, porque pouca água e eletrólitos foi secretada junto às enzimas.
Gástrica: a estimulação à secreção enzimática continua, mas pequena quantidade de suco pancreático chega ao duodeno pela falta de secreção de líquidos significativa.
Intestinal: depois que o quimo entra no duodeno, a secreção pancreática fica abundante em resposta a secretina.
SECRETINA como estimulante: a secretina estimula maior secreção de bicarbonato pela neutralização sobre o quimo ácido que vem do estômago. 
A secretina está presente em forma inativa (pró-secretina) nas células S, na mucosa jejunoduodenal. Quando o quimo ácido entra no duodeno, ocorre a ativação e a liberação de secretina pela mucosa para o sangue. Ela, por sua vez, estimula a secreçãopancreática de grandes quantidades de líquido com muito bicarbonato e pouco cloreto. 
O mecanismo da secretina é importante, pois ela começa a ser liberada pela mucosa do intestino delgado quando o pH do quimo cai abaixo de 4,5 ou 5, e eleva a secreção de suco pancreático com muito bicarbonato, gerando no duodeno a reação HCl + NaHCO3 → NaCl + H2CO3, sendo que o H2CO3 se dissocia em H2O e CO2 (liberado na expiração, deixando a solução neutra de NaCl no duodeno). 
Assim, o conteúdo ácido estomacal é neutralizado e o pH da secreção pancreática fica por volta de 8.
CCK no controle da secreção: a presença de alimento no intestino delgado faz com que a CCK seja liberada pelas células I da mucosa jejunoduodenal. 
Essa liberação é estimulada pela presença de produtos da digestão de proteínas e ácidos graxos no quimo estomacal. 
A CCK chega ao pâncreas pela circulação e provoca a secreção de mais enzimas digestivas pancreáticas pelas células serosas acinares, com um efeito semelhante ao causado pela estimulação vagal, mas ainda mais intenso.
INSULINA, GLUCAGON E REGULAÇÃO DA GLICOSE SANGUÍNEA
Além da secreção de enzimas digestivas no pâncreas, há a secreção da insulina e glucagon, os quais são cruciais à regulação do metabolismo da glicose, dos lipídeos e das proteínas.
INSULINA: hormônio peptídico de duas cadeias lineares, A (21 aminoácidos) e B (30). O RNAm orienta a síntese ribossômica de pré-pró-insulina, com quatro peptídeos: o peptídeo de sinalização, as cadeias A e B e o peptídeo de conexão (peptídeo C). O peptídeo de sinalização é clivado, produzindo a pró-insulina, que é levada para o retículo endoplasmático onde se produz a forma “dobrada” de insulina. A pró-insulina é concentrada em grânulos no complexo de Golgi. Durante esse processo, proteases clivam o peptídeo de conexão, produzindo a insulina.
A membrana da célula β contém GLUT 2, transportador da glicose, que a move do sangue para a célula. 
Uma vez na célula, a glicose é fosforilada a glicose-6-fosfato, que é oxidada, liberando ATP. 
Os canais de K+, na membrana da célula β, são regulados por variações de ATP. Quando os níveis deste aumentam, os canais de K+ se fecham e despolariza a membrana da célula β. Os canais de Ca2+, regulados por variações da voltagem; se abrem por essa despolarização, e Ca2+ flui para dentro da célula β.
O aumento da concentração intracelular de Ca2+ provoca exocitose dos grânulos secretores contendo insulina, que é secretada para o sangue venoso do pâncreas e distribuída para a circulação sistêmica. 
Mecanismo de ação: a insulina se liga a uma das subunidades α do receptor tetramérico de insulina, produzindo alteração conformacional que ativa a tirosinocinase na subunidade β, que se fosforila em presença de ATP. 
A tirosinocinase ativada fosforila diversas outras proteínas envolvidas nas ações fisiológicas, como proteinocinases, fosfatases, fosfolipases e proteínas G. 
O complexo insulina-receptor é captado por sua célula-alvo por endocitose. O receptor é degradado pelas proteases intracelulares e armazendo para que a membrana celular seja novamente usada. A insulina regula para baixo seu próprio receptor, diminuindo sua síntese e aumentando a degradação, sendo responsável pela diminuição da sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo, na obesidade e no diabetes mellitus tipo II.
Ações: Quando a disponibilidade de nutrientes excede as demandas do organismo, a insulina assegura que o excesso seja armazenado como glicogênio no fígado, como gordura no tecido adiposo, e como proteína no músculo. Esses nutrientes armazenados ficam disponíveis durante os períodos subsequentes de jejum para manter a distribuição da glicose para o cérebro, músculos e outros órgãos.
A insulina provoca diminuição da concentração sanguínea de glicose e limita o aumento da glicemia que ocorre após a ingestão de carboidratos. A ação hipoglicemiante é resultado de respostas que estimulam a oxidação da glicose e inibem a gliconeogênese. Isso por que a insulina:
· Aumenta o transporte da glicose para as células-alvo, provocando a inserção de transportadores de glicose nas membranas celulares. À medida que a glicose entra nas células, a concentração desta, no sangue, diminui. 
· Promove a formação de glicogênio a partir da glicose no fígado e músculo, e inibe a glicogenólise (quebra).
· Inibe a gliconeogênese (síntese de glicose), aumentando a produção de frutose 2,6-bifosfato, que aumenta a atividade da fosfofructocinase. Com efeito, os substratos são dirigidos para longe da formação de glicose. 
O efeito global de insulina, no metabolismo de gordura, é o de inibir a mobilização e a oxidação dos ácidos graxos e aumentar seu armazenamento, o que diminui os níveis circulantes de ácidos graxos e cetoácidos. No tecido adiposo, estimula a deposição de gordura e inibe a lipólise. Simultaneamente, inibe a formação de cetoácido no fígado, porque a menor degradação dos ácidos graxos significa que menos acetil coenzima A estará disponível para a formação deste. 
No metabolismo da proteína, a insulina aumenta a captação de aminoácidos e proteínas pelos tecidos, diminuindo os níveis sanguíneos destes. Ela estimula a captação de aminoácidos pelas células-alvo, aumenta a síntese e inibe a degradação proteica. 
A insulina promove a captação de K+ pelas células, aumentando a atividade da Na+-K+ ATPase. Quando K+ é ingerido na dieta, a insulina garante que o K+ será levado para as células com glicose e outros nutrientes. 
GLUCAGON:
É sintetizado e secretado pelas células α das ilhotas pancreáticas. Ao contrário da insulina, promove mobilização e utilização da glicose. É um polipeptídeo com 29 aminoácidos, e é sintetizado como pré-pró-glucagon. O peptídeo de sinalização e outras sequências peptídicas são removidos, para a produção do glucagon que depois é armazenado em grânulos densos, até ser secretado pelas células α. 
Tanto a glicose como a insulina inibem a síntese do glucagon; elementos sensíveis à insulina e ao AMPc estão presentes no gene para o pré-pró-glucagon.
O principal fator estimulante é a diminuição de glicose no sangue. A presença de insulina diminui o efeito da baixa concentração de glicose no sangue, estimulando a secreção do glucagon. A secreção de glucagon também é estimulada pela ingestão de proteínas, especificamente, a arginina e alanina, mas a resposta das células α aos aminoácidos é amortecida, caso a glicose seja administrada simultaneamente (mediada pelo efeito inibitório da insulina sobre a secreção de glucagon), tendo efeitos compensadores, ou opostos. Outros fatores estimulantes da secreção de glucagon são a CCK, secretada pelo trato gastrointestinal, quando proteína ou gordura é ingerida, e jejum e esforço intenso. Alguns dos efeitos da estimulação sobre a secreção de glucagon são mediados pela ativação de receptores α-adrenérgicos simpáticos.
Ação: O mecanismo de ação do glucagon sobre as células-alvo começa com o hormônio se ligando a receptor da membrana celular, acoplado a adenilil ciclase por uma proteína G. O segundo mensageiro é o AMPc, que ativa proteinocinases que fosforilam várias enzimas, e estas medeiam as ações fisiológicas do glucagon. 
Como o hormônio da fome, o glucagon promove a mobilização e a utilização dos nutrientes armazenados, para manter a glicemia em jejum. As principais ações são no fígado, aumentando a concentração de glicose no sangue, pois: 
· Estimula a glicogenólise e inibe a formação de glicogênio; 
· Aumenta a gliconeogênese, diminuindo a produção de frutose 2,6bifosfato que diminui a atividade da fosfofructocinase. Assim, o substrato é direcionado para a formação de glicose. Os aminoácidos são utilizados para a gliconeogênese, e os grupos amino resultantes são incorporados à ureia. 
· Aumenta a lipólise e inibe a síntese dos ácidos graxos, o que desvia substratos para a gliconeogênese. Os cetoácidos, ácido β hidroxibutírico e ácido acetoacético são produzidos a partir dos ácidos graxos. 
SOMATOSTATINA: polipeptídeo com 14 aminoácidos, é secretada pelas células δ das ilhotas. A secreção de somatostatinaé estimulada pela ingestão de todas as formas de nutrientes, por vários hormônios gastrointestinais, pelo glucagon e pelos agonistas β-adrenérgicos. A secreção é inibida pela insulina por mecanismo parácrino intrailhota. 
Ela inibe a secreção de gastrina, ácido gástrico e pepsina, diminui as secreções endócrinas e exócrinas do pâncreas e reduz a secreção de hormônio do crescimento. A ação favorável da somatostatina no tratamento da cetoacidose diabética é atribuída à sua atividade inibitória sobre a secreção do glucagon.
SOBRE A GLICOSE: A glicose sanguínea fica entre 80 a 90mg/100mL de sangue numa pessoa em jejum matinal, aumentando na alimentação. Na ausência alimentar, a função de gliconeogênese hepática produz a glicose necessária para manter o nível sérico. O controle:
O fígado funciona como um tampão da glicose sanguínea, já que quando ela sobe depois de uma refeição e a secreção de insulina aumenta, elas são quase imediatamente armazenadas pelo fígado como glicogênio. Do mesmo modo, quando as concentrações de glicose e secreções de insulina baixarem, o fígado libera a glicose de volta ao sangue.
Tanto a insulina como o glucagon funcionam como sistemas de controle por feedback para manterem a concentração de glicose sanguínea normal. Se ela estiver muito elevada, a secreção maior de insulina faz com que ela diminua. Inversamente, se ela estiver muito diminuída, a secreção maior de glucagon faz com que ela aumente. 
De modo geral, o feedback da insulina é mais importante que o do glucagon, o qual é mais valioso em casos de falta de ingestão de alimento ou de utilização excessiva de glicose no exercício físico e em situações de estresse.
Na hipoglicemia, o efeito direto dos baixos níveis de glicose sanguínea no hipotálamo estimula o sistema nervoso simpático. A epinefrina secretada nas glândulas adrenais aumenta a liberação de glicose pelo fígado.
Durante horas ou dias, o hormônio de crescimento e cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia para diminuir a utilização da glicose e aumentar a utilização de gorduras, para normalizar a concentração de glicose sanguínea.
IMPORTÂNCIA DA REGULAÇÃO 
A glicose é o único nutriente que pode ser utilizado normalmente pelo encéfalo, retina e epitélio germinativo das gônadas. A maioria dela é formada por gliconeogênese no período interdigestivo é empregada no metabolismo neural. 
Assim, é importante que o pâncreas não secrete insulina nesse período, para que as escassas reservas de glicose não sigam aos músculos e outros tecidos periféricos e deixem o cérebro sem nutrição. Também é importante que a concentração de glicose não aumente demais porque:
A glicose contribui para a pressão osmótica do líquido extracelular, e se essa concentração aumentar muito, pode desidratar a célula de maneira considerável;
Um nível muito elevado da concentração de glicose sanguínea provoca a perda dela pela urina, o que provoca diurese osmótica pelos rins, podendo diminuir muito acentuadamente os líquidos e eletrólitos do organismo;
O duradouro aumento de glicose sanguínea pode lesar diversos tecidos, especialmente os vasos, levando a um maior risco de ataques cardíacos, derrames, doença renal e cegueira.
FISIOPATOLOGIA: 
Diabetes mellitus insulino-dependente - tipo I, é causado pela destruição das células β, como resultado de processo autoimune. Quando as células β do pâncreas não secretam quantidades suficientes de insulina, o metabolismo dos carboidratos, da gordura e das proteínas será perturbado. 
Ocorre aumento de glicose no sangue, decorrente de diminuição da absorção de glicose nas células, da utilização de glicose e aumento da gliconeogênese; Aumento da concentração de ácidos graxos no sangue e de cetoácidos, pelo aumento da lipólise de gordura, aumento da conversão de ácidos graxos em cetoácidos e menor utilização dos cetoácidos pelos tecidos; Aumento da concentração sanguínea de aminoácidos, decorrente do aumento da degradação das proteínas em aminoácidos. Ocorre, também, perda de massa magra e perda de tecido adiposo. O aumento da concentração de glicose, no sangue, resulta em aumento da carga filtrada de glicose, que excede a capacidade de reabsorção do túbulo proximal. A glicose não reabsorvida age como soluto osmótico na urina, produzindo uma diurese osmótica, poliúria e sede. A poliúria produz contração do volume do LEC e hipotensão.
Causa sede, fome, cansaço e visão turva 
Diabetes mellitus não insulino-dependente - tipo II, é associado à obesidade. Exibe algumas alterações metabólicas observadas no tipo I. É causado pela regulação para baixo dos receptores de insulina nos tecidos alvo, e resistência à insulina. A insulina é secretada pelas células β, mas não pode ativar seus receptores no músculo, no fígado e no tecido adiposo; assim, a insulina é incapaz de produzir seus efeitos metabólicos habituais. 
Tipicamente, a concentração de glicose no sangue está elevada, tanto no jejum, como nos estados pós-prandiais. O tratamento inclui restrição calórica e redução de peso, tratamento com fármacos que estimulam a secreção pancreática de insulina, e com fármacos que regulam para cima os receptores de insulina nos tecidos-alvo.
UMA VIDA SEM PANCREAS:
Em uma pancreatectomia total, há remoção do pâncreas inteiro. Neste caso, os pacientes ficam sem qualquer célula que produza a insulina. Por conta disso, muitos desenvolvem diabetes, que pode ser mais difícil de controlar, pois o organismo já não conseguirá combater os altos níveis de açúcar no sangue.
Indivíduos não conseguem produzir insulina suficiente, e por isso após pancreatectomia a pessoa vai ter diabetes. Como resultado, é forçada a alterar a sua dieta alimentar e estilo de vida e necessitam de tratamento com insulina para o resto da vida.
A remoção do pâncreas também pode limitar a capacidade do corpo para absorver dos alimentos. Sem injeções enzimas digestivas, uma pessoa sem pâncreas não poderia sobreviver.
Os pacientes devem tomar suplementos de enzimas pancreáticas, geralmente lipases, amilases e proteases; e insulina para o resto da vida.Algumas pessoas relatam dificuldade na vida cotidiana, como diarreia, dor após as refeições e náusea. Nesses casos, o transplante do pâncreas é uma opção. Em alguns pacientes, é possível o transplante das ilhotas que produzem a insulina. Um paciente com essas células transplantadas para o fígado não precisa tomar insulina, apenas as enzimas pancreáticas.