Farmacogenética e Medicina Personalizada

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FARMACOGENÉTICA
OBJETIVOS
· Compreender a diferença entre o efeito de uma mutação e de um polimorfismo
· Compreender o que são alelos e polialelismo;
· Compreender os problemas e desafios no uso de drogas e a relação com o genoma humano
· Compreender as variações individuais de resposta a drogas decorrentes da farmacogenética/farmacogenômica;
· Compreender papel da etnia e da variação das raças na medicina personalizada;
· Descrever os principais mecanismos de interferência relacionadas à farmacogenética em patologias/eventos humanos: metabolismo do álcool, deficiência de G6PD, drogas anestésicas e miorrelaxantes, drogas quimioterápicas;  
· Reconhecer situações clínicas decorrentes de evento farmacogenético.
EFEITOS ADVERSOS DOS MEDICAMENTOS
· Quando tem o contato com o medicamento e as respostas clínicas não são as desejadas, nem esperadas.
· 15% das drogas utilizadas nos EUA provocam efeitos adversos 
· Alguns desses efeitos podem ser graves
· 2 milhões de pessoas no EUA são hospitalizadas por ano por conta de efeitos adversos dos medicamentos
· Não é caso de iatrogenia (médicos que receitam de forma incorreta), e sim pacientes que tem efeitos adversos mesmo tomando dose correta
· 1 em cada 15 hospitalizações no Reino Unido são por efeitos adversos
· É a 4ª a 6ª causa de mortalidade intra-hospitalar no Reino Unido
· Aproximadamente 100 mil pessoas morrem por ano por uso de medicamento mesmo que a droga seja prescrita adequadamente, nos EUA 
· No Brasil não tem muitos dados sobre isso, mas no Rio de Janeiro tem um estudo que aponta que aproximadamente 5,5 a 15,6% dos pacientes internados tem efeitos adversos por medicamentos
· Isso gera custos, sequelas nos pacientes (podendo levar a morte)
DEFINIÇÕES
· Farmacogenética não é a mesma coisa que farmacogenômica 
· Farmacogenética:
· é um termo relativamente novo (1959)
· está relacionada a variações monogênicas, genes únicos que afetava a resposta à droga
· os estudos são das variações das sequências desse material genético nesse único gene
· a alteração desse material genético vai resultar, geralmente, numa proteína que vai ser diferente. Isso afeta diretamente no metabolismo, na absorção ou excreção da droga
· a maioria dessas proteínas estão relacionadas com enzimas, essas enzimas que fazem o produto final, que é a alteração do metabolismo da droga 
· descreve a influência do gene na resposta da droga no indivíduo (eficácia, efeitos colaterais, reações adversas, toxicidade, etc.)
· Farmacogenetica:
· Estudo das variações das características do DNA e do RNA que estão relacionas a resposta da droga (ICH)
· Estuda como o espectro inteiro de genes (uma grande variedade de genes ou genoma inteiro) pode influenciar a resposta a medicamentos relacionada a eficácia e segurança
· A principal diferença entre farmacogenética e farmacogenômica é a quantidade de genes estudados e como está olhando para a medicação.
· Se olhamos para fase de metabolização = farmacogenética.
· Se olhamos para o contexto geral = farmacogenômica.
· Pensando no ciclo completo de uma droga (absorção, metabolização e excreção) cada passo usa um tipo de proteína. A farmacogenômica pega todas essas proteínas e vê qual é o produto disso. O indivíduo tem uma variação desses genes e o produto da interação disso é o quanto ele tem de nível sérico dessa droga.
MEDICINA PERSONALIZADA 
· Compreensão da interação do genoma com os fármacos melhorará a sua eficácia e reduzirá os efeitos adversos 
· O uso de medicamentos poderá ser mais seguro para cada indivíduo
· Permite ao médico escolher o medicamento ou dose desse medicamento de maneira mais segura 
· Deve-se pesar o custo-benefício, como integrar em um sistema de saúde. É um desafio a se pensar nos próximos anos.
PROBLEMAS E DESAFIOS FRENTE AO USO DE UMA DROGA 
· Índice de resposta das drogas: 25-75%
· Isso significa que quase 50% dos pacientes podem não responder ou responder de uma maneira adversa
· Grupo de pacientes com mesmo diagnóstico e mesma prescrição pode ter essas respostas:
· Droga não tóxica e benéfica: situação ideal 
· Droga tóxica e não benéfica: pior cenário
· Droga tóxica, mas benéfica: cenário ruim, mas ainda usam algumas drogas assim, dentro do limite suportável 
· Droga não tóxica e não benéfica: não faz diferença para o paciente, então ele não está sendo tratado 
· Hoje é dado o mesmo tipo de medicamento para o mesmo tipo de população, mesmo tipo de doença, tendo essas 4 possibilidades de respostas 
· A indústria farmacêutica está tentando chegar na situação ideal (droga não tóxica e benéfica), ela até suporta a droga tóxica, mas benéfica. A droga não tóxica e não benéfica ela não aceita. E tenta escapar do pior cenário (droga tóxica e não benéfica).
· Esse melhor cenário depende de como o paciente metaboliza a droga, e isso depende de seu perfil genético
MANEIRAS PARA TENTAR MINIMIZAR O DANO
· Entender como a droga vai percorrer o corpo do ser humano, como vai ser metabolizada, como vai ter a droga circulando dentro do indivíduo e quais são as consequências disso.
· Para isso deve-se pensar em farmacocinética e farmacodinâmica
· O genoma humano influencia diretamente essas duas situações 
· Farmacocinética
· É o metabolismo da droga no corpo- o que o corpo faz com a droga para que ela chegue até o local onde vai atuar
· Absorção, ativação (pró-droga), metabolismo (quebrar, colocar ou tirar radicais) e excreção
· Obs.: normalmente quando fala de farmacogenética fala de farmacocinética 
· Farmacodinâmica 
· A variação genética interfere nos alvos depois da droga: receptores, enzimas ou vias metabólicas
· O que a droga faz com o corpo- qual a consequência da droga interagindo no corpo
FARMACOGENÉTICA
· Há 4 estágios principais nos quais a variação genética pode afetar a resposta do paciente a um medicamento:
· Absorção: habilidade de transportar um medicamento oral para dentro da corrente sanguínea 
· Ativação: precisa ativar um pró-fármaco e para isso precisa de enzima 
· Resposta ao alvo: o processo tem que acontecer para que consiga ter uma concentração suficiente do medicamento no local necessário (alvo)
· Catabolismo e excreção: existem pessoas que metabolizam drogas muito rapidamente (metabolizadores rápidos) e tem pessoas que são metabolizadores muito lentos. Se eles demoram muito para metabolizar, a concentração de fármaco fica alta, e se o medicamento for tóxico, os pacientes intoxicam mais rápido. O metabolizador rápido pode não ficar com o fármaco o tempo suficiente para que ele faça efeito.
· Todos esses estágios são dependentes de proteínas e, portanto, dependentes de variações genéticas do indivíduo
· Imagem:
· Reação de metabolização é uma reação química, as enzimas servem para acelerar essas reações. Então tudo que é metabolismo é dependente de enzimas, pois sem elas não atingiria a velocidade necessária para a célula funcionar. 
· Se a enzima for lenta ou não estiver funcionando direito o metabolismo desacelera, isso traz consequências imediatas, como:
· Os produtos da reação vão começar a diminuir
· Pode ter uma concentração aumentada de substrato, produtos se acumulando antes da reação enzimática e produtos reduzindo depois da reação enzimática 
· Imagem:
· Esses são exemplos de proteínas/genes importantes para o metabolismo
· Citocromo P450:
- São as principais enzimas da espécie humana que são importantes para o metabolismo.
- Existem muitas delas, elas têm um ramo comum (citocromo), mas elas têm sequências genéticas diferentes e atuam em drogas diferentes
- CYP2D6 metaboliza codeína (opioide muito usado para a dor). Algumas situações de perfil genético dessa proteína podem alterar a resposta da codeína [explicado na imagem]. O que acontece muito é aumentar a dose para tentar atingir o efeito analgésico, só que ela atua como depressor de SNC e por isso o paciente pode acabar tendo uma parada respiratória. 
- CYP2C9 (varfarina): o paciente tem mutação em 1 dos alelos ele necessita de menor dose, se der dose habitual ele tem hemorragia
MUTAÇÃO X POLIMORFISMO
· As duas são variaçõesde sequência de material genético
· Mutação: alterações estão relacionadas a doença, são raras (aparece em menos de 1% da população humana)
· Polimorfismo: variações de sequência de DNA dentro do limite suportado, está na população geral e não causa doença, mas o indivíduo responde de forma diferente, ocorre de forma estável (mais de 1% da população)
· A maioria das situações clínicas da farmacogenética são polimorfismos que fazem com que a enzima se comporte diferente, podendo ser mais ativa ou menos ativa (que deixa o metabolismo mais rápido ou mais lento)
· Todo mundo tem polimorfismo diferente para drogas. 
· Do ponto de vista genotípico: os indivíduos têm alelos diferentes.
ALELOS
· Definição: versões de um mesmo gene, pode ser homozigoto ou heterozigoto. Afetam a mesma característica de modo diferente.
FARMACOCINÉTICA FASE I
· Metabolismo pela via do citocromo P450
· Proteína citocromo P450:
· Tem 57 genes codificando ele (CYP)
· Responsável pela metabolização de mais de 90% das drogas 
· Se expressa no fígado, por isso temos muitas drogas hepatotóxicas. Também podem estar presentes no intestino delgado
· Dividido em superfamílias (genes diferentes que tem variações dentro dos genes). Responsável pelo metabolismo de diversas drogas. Se tem um monte de gene vai ter um monte de polimorfismo 
· Atividade metabólica CYP450:
- Depende de idade
- Metabolismo do RN é reduzida em 50 a 70% de um adulto 
- Aumento gradativo de atividade: com 2-3 anos de vida já é superior a do adulto, mantendo-se até a puberdade, depois da uma estacionada e vai caindo
FENÓTIPOS X COMBINAÇÕES ALÉLICAS
EXERCÍCIO
· Aplicar isso no quadro de cima
· Qual desses indivíduos vai intoxicar mais rápido?
- Resposta: Indivíduo C, pois vai ser um metabolizador lento.
· O que fazer com esse paciente?
- Resposta: Reduzir ou parcelar a dose.
FASE II
· Reações de conjugação da fase 2 produzem derivados excretáveis hidrossolúveis 
· Dessas reações a mais importante é o processo de acetilação
· Conjugação
· Acetilação- acrescentar o radical acetil na molécula
· Glucotonidação
· Sulfatação
· Metilação- acrescentar o radical metil na molécula
Obs.: nem todas as drogas precisam passar por todos esses processos, mas boa parte passa pelo processo de acetilação
· Acetiladores rápidos e lentos:
· Os acetiladores lentos eliminam fármacos e outros xenobióticos de forma mais lenta, demonstrando sensibilidade aumentada aos efeitos. Indivíduos ficam muito tempo no nível sérico podendo atingir níveis tóxicos.
· Acetiladores rápidos eliminam a droga mais rápido. Atinge o nível sérico muito rapidamente, mas não consegue atingir o nível adequado, tem redução da quantidade sérica da droga antes de fazer o efeito
Obs.: nem sempre o metabolizador lento ou o aceitaldor lento que vai causar toxicidade, depende de qual é a pró-droga e a droga e quais seus efeitos 
O que é produto na fase I é substrato na fase II. Entre a fase I e a fase II é a droga ativa. Vai depender de qual é a função dessa droga ativa e se ela é tóxica. Se tiver um acetilador lento e a droga for tóxica a fase II é que vai acumular e causar toxicidade. É preciso entender em qual fase a droga é tóxica 
FARMACOGENÉTICA E CÂNCER
· Algumas drogas já se sabem que possuem variações dentro do gene que pode levar a efeito adverso. Uns tipos de sequência gênica estão sendo avaliadas antes de começar a fazer o tratamento, pois os efeitos adversos são muito graves. Isso já é feito pelo SUS e rede privada. 
· Irinotecan: interage com a enzima UDP-glucoronosiltransferase- tratamento de câncer colorretal, de pulmão e de outros tumores sólidos
METABOLISMO E ÁLCOOL
· Etanol (molécula pequena e por isso passa rapidamente por barreiras) é metabolizado pelo álcool desidrogenase -> acetaldeído, que é metabolizado pela acetaldeído-desidrogenase -> acetato
· Quando ingere grande concentração de etanol rapidamente gera acetaldeído, que causa os sintomas do álcool (vasodilatação com rubor facial, hipertensão, náuseas, taquicardia) 
· Algumas pessoas têm polimorfismo para acetaldeído-desidrogenase.
· Acetaldeído-desidrogenase tem 2 formas: ALDH1 (citosol) e ALDH2 (mitocôndria) 
· Quando tem a falta da atividade da ALDH2 acontece intensificação de rubor, reação desagradável
· Algumas populações (como asiática) toleram menos álcool pela baixa atividade da ALDH2. 
DEFICIÊNCIA DE G6PD (FAVISMO)
· A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma enzima que fica na membrana das hemácias e é a deficiência enzimática mais comum no mundo. 
· É muito variável entre populações
· Geralmente em meninos, pois é ligado ao X recessivo
· O paciente só tem os sintomas quando se expõe a uma determinados tipos de substâncias
· Quadro clínico: anemia hemolítica, icterícia, hepatoesplenomegalia, dores musculares e urina escura 
· Toda vez que tem exposição a uma droga que rouba H, e a G6PD não funciona muito bem e causa um problema na redução de radicais livres 
DROGAS ANESTÉSICAS E MIORRELAXANTES 
· Hipertermia maligna
· Autossômica dominante 
· Reação hipermetabólica anormal quando paciente é exposto a anestésicos inalatórios do grupo dos halogenados (ex.: halotano)
· Crises típicas: taquicardia, taquipneia, hipercarbia, hipertonia (rigidez muscular) por causa do cálcio que vai ser liberado dentro do músculo faz contração muscular grave que libera calor -> hipertermia, acidose metabólica e rabdomiólise.
· Grande variabilidade clínica: formas fulminantes, frustras, atípicas e mesmo o espasmo de masseter isolado 
· Tem mais de um gene ligado à hipertermia maligna, mas o principal é o receptor da rianodina
· gene da rianodina: é um canal de liberação de cálcio, quando está mutado é como se o canal ficasse aberto, então o cálcio entra o tempo todo para o músculo e não sai. O músculo fica se contraindo e o paciente fica rígido e começa a fazer hipertermia maligna
· Tratamento: para reverter esse quase é feito o uso do Dantrolene= relaxante muscular que inibe a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático durante o acoplamento excitação-contração
· Aconselhamento genético: quando for fazer a avaliação pré-anestésica sempre perguntar se alguém da família já teve um evento adverso 
· Diagnóstico: padrão-ouro= biópsia muscular com teste de contração muscular por halotano-cafeína
· Teste molecular
· Sensibilidade a succinilcolina 
· Droga anestésica que produz relaxamento muscular, causa apneia 
· Ação de curta duração (2 a 3 minutos)
· Quando o paciente tem a mutação (1:2000) ao invés de durar 2 a 3 minutos a apneia dura mais de 1 hora
· Paciente altamente sensíveis à succinilcolina, a degradação da droga é muito mais lenta que o normal, prolongando o efeito
· Depois que ele sai da apneia o paciente volta bem