ANTICONVULSIVANTES E ANTIDEPRESSIVOS - DOR NEUROPÁTICA

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8UC XIII - AULA 2 - 11/02/2021
FARMACOLOGIA I
DOR NEUROPÁTICA
Professora Vânia Noldin 
REFERÊNCIAS PARA AULA
· KATZUNG, Bertram. Farmacologia básica e clínica. 13. Porto Alegre AMGH 2017. 
· Capítulo 30: Agentes antidepressivos e Capítulo 24: Fármacos anticonvulsivantes
· BRUNTON, Laurence L. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman. 13. Porto Alegre AMGH 2018. 
· Capítulo 15: Farmacoterapia dos transtornos depressivos e de ansiedade; Capítulo 17: Farmacoterapia das epilepsias.
· CONCEITO: 
· É uma dor do sistema somatossensorial
· A dor neuropática define-se como a dor causada por uma lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial (tem uma lesão real que perpetua a reação dolorosa, tem neurotransmissores envolvidos, por isso os AINEs não serão empregados aqui, no SNC eles diminuem a produção dos mediadores químicos que aqui não estão aumentados, por que ele tem uma lesão em uma fibra nervosa) 
· As causas comuns que provocam danos neuronais e subsequentemente a dor são variáveis. Doenças metabólicas, trauma, compressão de nervos, infecção, isquemia, cirurgia, inflamação, doenças degenerativas, fármacos, entre outros. 
· Os quadros clínicos mais comuns centram-se na polineuropatia diabética; neuralgia pós-herpética; neuralgia do trigêmeo; neuropatia por HIV; dor neuropática central (pós-AVC, lesão medular ou esclerose múltipla); dor neuropática cancerígena; neuropatías por encarceramento (túnel cárpico e radiculopatias); e neuropatia do membro fantasma. 
· TRATAMENTO
· O tratamento da dor neuropática é fundamentado na eficácia e segurança reportada por diversos estudos controlados randomizados, revisões sistemáticas da literatura e guidelines que evidenciam a superioridade clínica dos fármacos inicialmente utilizados como off label. 
· Não existe um medicamento específico para neuropatia, e sim para distúrbios psicológicos, entretanto viu-se que esses antidepressivos e anticonvulsivantes também servem para dor neuropática.
· Ex. pregabalina (anticonvulsivante)
· É UMA TERAPIA SEMPRE MONOTERÁPICA (SÓ 1 MEDICAMENTO POR VEZ) E NÃO SE DEVE UTILIZAR COM AINES (POIS ESSAS DOENÇAS NÃO SÃO INFLAMATÓRIOS)
· Politerapia apenas em processos agudos raros. 
· O tratamento da dor neuropática tem como objetivo primordial promover a analgesia e aliviar eficazmente a dor, melhorando substancialmente a qualidade de vida do doente. 
· na dor neuropática temos o formigamento e a queimação
· A eficácia do tratamento é determinada pela dose (inicia doses mais baixas e vai crescendo) dos fármacos e consequentes ajustes (por causa dos efeitos colaterais e falta de eficácia-devido a troca de medicamentos), tolerância, condição de dor neuropática manifestada e linhas terapêuticas anteriormente utilizadas. 
· Há casos em que o paciente abandona, pois além do efeito na neuropatia, o medicamento acaba trazendo o efeito real dele. Por ex.
· Paciente com neuropatia que não tem epilepsia, excitabilidade neural dele é reduzida, comparado com o normal dele, está baixa por que ele não era um paciente epiléptico
· Paciente com neuropatia, migra de médicos devido aos efeitos colaterais, por isso é interessante saber sobre o que ele tomava
· O tratamento da dor neuropática considera oito classes de fármacos: Os principais: 
· antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina);
· primeiros usados para dor neuropática
· medicamento com muito relato de eficácia, mas tem muitos efeitos colaterais que o abandono da terapêutica é muito alto 
· anticonvulsivantes (carbamazepina, pregabalina, gabapentina);
· carbamazepina: mecanismo de ação muito amplo. Efeitos colaterais: mais significativos e tem interação medicamentosa. Tem na atenção básica
· pregabalina e gabapentina: 1º linha de tratamento para quase todas as neuropatias. Não tem na atenção básica. Maioria é judicializado
· inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (venlafaxina, duloxetina);
· antidepressivos mais novos e caro, não tem na Atenção básica
· paciente tem que passar pelo especialista, preencher toda aquela papelada para seguir com o tratamento
· inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina, citalopram, sertralina);
· Antidepressivos 
· opióides (morfina, fentanila, tramadol codeína); 
· se usa bastante para o tratamento inicial (agudo) da dor neuropática para depois introduzir outros fármacos. Uso ela e logo em seguida já retiro do tratamento
· cuidar da dependência química - que forma a tolerância
· Principalmente em pacientes com membro amputado. 
· Utilizado em processo agudo intenso, pois ele causa dependência. 
· Outros: 
· agentes tópicos (capsaicina, lidocaína); Anestésicos locais
· antagonistas dos receptores NMDA (memantina)
· geralmente na 3º linha, para pessoas que não respondem aos medicamentos
· memantina: para doenças neurodegenerativas (parkinson..)
· agonistas específicos do receptor GABA (baclofeno)
· usado para cefaleias, mas tem muitos efeitos colaterais. 
· mtos efeitos colaterais
THAMI SE DÉR DEPOIS TRADUZ ESSA TABELA 
** para neuralgia do trigêmio: utilizado a carbamazepina como 1º indicação
** para fibromialgia: utiliza-se anticonvulsivantes (pregabalina). Entretanto, em mulheres que apresentam transtorno de humor acaba-se utilizando a fluoxetina. 
Terapias para dores neuropáticas são com um único fármaco (monoterapia) e não se associa com AINES. Por que os AINES, vão mexer com a produção de mediadores inflamatórios e essas doenças não são de caráter inflamatório
Imagem de cima:
· tenho um estímulo potencial ex: amputou a perna esquerda na altura da coxa, então tem a lesão aqui. A fibra nervosa ascendente vai levar a posição da dor, ela sofreu a lesão, ela vai liberar neurotransmissores de 1º ordem (neurônio aferente com as fibras nervosas aqui da medula espinhal e vai ocorrer a primeira sinapse). Essa fibra aferente vai liberar neurotransmissores estimulando essa fibra que vai fazer sinapse lá no córtex cerebral no neurônio de 3º ordem para nossa percepção de estímulo doloroso e da intensidade desse estímulo. Então, essa fibra aferente aqui vai liberar neurotransmissores lá na fenda sináptica, esses neurotransmissores dependendo da quantidade liberada vai estimular a fibra, essa quantidade liberada vai me dar a intensidade.
· Como regulo essa quantidade liberada?
· Tenho algumas fibras nervosas modulatórias, ou seja, que regulam essa fibra (tanto estimulam quanto inibim). Nessa fibra de 1º ordem, eu tenho receptores opióides que é onde atuam nossas encefalinas. Nós produzimos encefalinas que são nossos opióides endógenos. Sempre que a gente tem sensação de bom humor ou fez coisas prazerosas nós produzimos encefalinas. Quanto mais encefalinas nós tivermos maior vai ser a ação delas sobre essas fibras
· O que essas encefalinas fazem?
· elas vão inibir essa condutância, é isso que a morfina faz. Ao invés de liberar vários neurotransmissores a gente vai liberar uma menor quantidade, menor quantidade de neurotransmissores menor é a intensidade do estímulo e menor vai ser a percepção lá no córtex desse processo doloroso
· Ex: pessoas viciadas em exercício físico. Por que as encefalinas também atuam no circuito de recompensa (liberam dopamina), isso mostra o quanto o componente emocional, estado de prazer e euforia regula a dor
· Uma outra via que regular a dor é a via descendente que é regulada pela liberação tanto de noradrenalina quanto de serotonina, também modulam essa neurotransmissão, só que eu tenho um problema relacionado com os receptores serotoninérgicos, tenho tanto receptores serotoninérgicos inibitórios quanto excitatórios, então quanto melhor meu estado de humor maior é a minha concentração dessas monoaminas, só que dependendo do tipo de receptor que ela se ligar vai me dar respostas diferentes, por que tem esse efeito de percepção?
· Por que, fisiologicamente e geneticamente temos algumas diferenças. Pode ser que uns tenham uma expressão maior de receptores inibitórios e outros maior de receptores excitatórios, por isso que os antidepressivos tendema ter menor eficácia no tratamento das neuropatias comparado com os anticonvulsivantes, por que? Por que os antidepressivos, eles vão aumentar a concentração de serotonina e adrenalina só que a resposta final vai ser dependente do tipo de receptor que está sendo ativado e isso pode ser diferente para cada um de nós, pequenas alterações já mostram resultados diferentes
· Normalmente, quando que o médico vai prescrever o antidepressivo para tratar dor neuropática e não um anticonvulsivante? Quando lá na anamnese clínica eu detectar que ele traz um transtorno de humor, que ele é uma pessoa ansiosa e está com um humor depressivo, se ele estiver assim essa via modulatória da dor dele não está sendo efetiva, provavelmente o antidepressivo para ele vai ajudar muito. Nesse caso estou diante de um paciente amputado, que está bem, mas tem um incômodo, prurido e formigamento, então a via modulatória dele de serotonina e noradrenalina tá funcionando e dentro do seu limite, ou seja, eu preciso diminuir a transmissão dessa fibra mas via essa modulação não está sendo suficiente, então aqui que vai basear a escolha do médico entre migrar para o tratamento da dor neuropática usando antidepressivo ou migrar para o tratamento da dor neuropática usando anticonvulsivante, por isso que não nos cabe julgamento.
· Geralmente o medicamento usado nessas terapêutica, foi utilizado para outros tratamentos e a prática clínica fez com que eles fossem utilizados para essa finalidade
· OBS: antidepressivo em geral têm chance de eu ter mais falha comparado na terapêutica com a dor com anticonvulsivantes
Olhar para a questão das sinapses para entender os mecanismos
· Quando eu olho para essa neurotransmissão a gente tem uma fibra pré (fibra que libera neurotransmissores) que contém vesículas com neurotransmissores que vão ser liberados no espaço sináptico que vão encontrar receptores presentes no dendrito da outra fibra, da fibra pós vão ativar e dar sequência a esse estímulo. O neurotransmissor principal envolvido nesse processo de estímulo, condução e excitação é o GLUTAMATO. Então a ideia geral, normalmente, é nesse primeiro momento tenho um botão axônico da fibra pré e os receptores e dendritos da fibra pós. Esse botão axônico ele tem várias vesículas contendo os neurotransmissores, nesse caso a fibra excitatória (GLUTAMATÉRGICA), como que esses neurotransmissores vão ser liberados aqui na fenda sináptica?
· Isso ocorre com um processo de despolarização dessa célula nervosa. E como isso é? Essa célula nervosa ela tem um canal de Na, ocorre um influxo de Na para dentro da célula, essa célula que tem carga negativa passa a ficar positiva (portanto, despolarizou), uma vez despolarizada abrissem os canais de Ca voltados independentes, ocorre o influxo de Ca e o Ca faz com que essas vesículas se fundam na membrana desse botão axônico e portanto o neurotransmissor vai ser liberado nessa fenda sináptica. Esse neurotransmissor pode ser recaptado, pode ser degradado e uma pequena parte dele tem que interagir com os receptores que estão no dendrito do outro neurônio, há uma média de 50 a 60% de ativação dos receptores, nunca se ativa todos, por isso que a gente precisa de muito neurotransmissor na fenda sináptica para que alguns desses sejam ativados e isso vai desencadear a resposta, por que não é fácil interagir com receptor, pois é um espaço intercelular e o neurotransmissor não é jogado em cima do receptor ele fica “boiando” aqui e algumas encontrar o receptor, encontrando o receptor elas interagem e a resposta celular acontece, ou seja a condutância nervosa acontece
· Então qual a importância de usar os anticonvulsivantes nesse momento?
· A proposta dos anticonvulsivantes é bloquear canais de Na por ex. Caso da carbamazepina que bloqueia os canais de Na, então bloqueando os canais de Na não ocorre a despolarização momentaneamente, se não ocorrer a despolarização não vai ter neurotransmissores no espaço intercelular, se não tem neurotransmissores, não tem condutância e não chega a percepção da dor lá no cérebro. Então por milissegundos que uma fibra foi inibida qual a problemática disso? Que os canais de Na, estão em todos as fibras nervosas, então não é só nas fibras nervosas relacionadas com o processo doloroso é em todas aquelas que liberam neurotransmissores (que fazem a coordenação motora..) então, todas as outras neurotransmissões também estão reduzidas.
· São anticonvulsivantes, são medicamentos usados para reduzir a excitação cerebral para o paciente epiléptico que era aquele que tinha uma superexcitabilidade, então ele tinha que reduzir. Só que com um paciente com neuropatia, ele tem uma excitabilidade normal e quando eu reduzo isso fica abaixo, então esse é um mecanismo extremamente drástico
· Por isso, que hoje carbamazepina é usado em poucos casos, com destaque para 1º linha para neuralgia do trigêmeo. Tem muito efeito colateral: sonolência, apatia, incordenação motora..
· Qual a outra proposta para o mecanismo de ação?
· Usar gabapentina e pregabalina. Elas bloqueiam os canais de Ca. Se o canal de sódio ainda estiver funcionando, tem a despolarização da célula, só que se eu estiver utilizando pregabalina/gabapentina o canal de Ca que estará bloqueado. Então, não vai ter o influxo de Ca para a célula, vai estar reduzido. Ocorreu a despolarização, vai ter liberação de neurotransmissores só que vai ser poucos, sabe o por que? Devido que dentro do retículo endoplasmático dessa célula tem Ca, então se ocorreu despolarização o Ca intracelular vai fazer com que haja a liberação de neurotransmissores só que vai ser menos, mas vai ter a liberação. Então a despolarização acontece vai liberar os neurotransmissores em menor quantidade, logo tem menor estímulo dos receptores, vai ter a condutância, porém bem mais leve e menos intensa, por isso que diminui a percepção dolorosa, logo todas as outras percepções diminuem: coordenação motora, excitabilidade neuronal e dessa forma o paciente então vou ajustando a dose até a hora que tenha um equilíbrio, por que eu preciso ajustar a dose?
· por que, esse paciente no primeiro momento quando eu diminuo essa excitabilidade ele já vai ter aquele “back” de efeitos colaterais, então para ele suportar passando algumas semanas a gente progride e vai vendo a resposta dele.
· Qual a problemática do uso de gabapentina/pregabalina?
· como eu vou ter uma diminuição da quantidade disponível de neurotransmissores, o nosso cérebro tem uma capacidade de fibras nervosas de fazer neuroadaptação
· Essa neuroadaptação ela pode ser tanto a up-regulation quanto a down-regulation
· Nesse caso, vou ter uma diminuição no número de neurotransmissores na fenda sináptica, e a gente sempre precisa de sempre de muitos neurotransmissores para atingir alguns receptores. Como o bloqueio com os canais de Ca fez com que o número de receptores diminuíssem, essa fibra pós os seus dendritos estão percebendo que o estímulo está baixo, o que que elas vão fazer?
· elas vão expressar mais receptores, por que o estímulo está sendo baixo→ chamado de up-regulation
· up-regulation: aumento de expressão desses receptores, por que há uma deficiência desses neurotransmissores. 
· utilizando a gabapentina diminuo a quantidade de neurotransmissores, só que agora tem mais receptores, e isso quer dizer que mesmo tendo poucos neurotransmissores há uma chance deles se ligarem e ter um estímulo. Então esse up-regulation ele leva ao fenômeno que conhecemos como tolerância (fenômeno em que o paciente no começo relata que estava bom o tratamento mas que a 3 meses perdeu o efeito, tudo aquilo que eu sentia lá no início eu to sentindo denovo). Bom, vou ter que aumentar a dose, porém se eu aumentar a dose, vou ter menos neurotransmissores, e quanto menos neurotransmissores mais receptores e isso vai chegar num momento em que não tem o que fazer, por que conforme vou aumentando outras vias vão sendo afetadas e os efeitos colaterais vão ser muitos grandes. Por isso, tenho que conversar com o paciente, para ele entender que vou até um certo pontocom o medicamento, mas ele vai precisar realmente entender que não tem cura, que estou dando para ele o alívio. Tratamento das dores neuropáticas eu preciso buscar o que desencadeou, preciso de outros suportes além do farmacológico, até por que os efeitos adversos vão se sobresair dos terapêuticos.
EX: Esse paciente está usando gabapentina e pregabalina e foi aumentando a dose e ele está com 1800 mg por dia, não está resolvendo, está com dor e cheio de efeitos adversos que não consegue nem dirigir. O paciente largou tudo e não quer mais saber de tomar o medicamento, não conversa com o médico, não foi orientado sobre o desmame e ele vai tirar a gabapentina. 2 a 3 dias ele consegue se livrar de todo o resíduo do medicamento que ele tinha no corpo, a transmissão volta ao normal, se volta ao normal tem influxo de Ca e o canal voltou a ficar liberado, ele vai ter a liberação normal de neurotransmissores, só que agora ele tem muito neurotransmissor e muito receptor para encontrar, então ele vai ter um superestímulo. Logo, vai ter muita dor intensa sem falar das outras áreas cerebrais superestimuladas (pode ter convulsão).
Quando eu uso medicamento psicotrópico que faz algum tipo de neuroadaptação eu nunca posso retirar a medicação instantaneamente, preciso retirar gradualmente por que e trabalhar com comprimido e não cápsula?
· por que dai eu consigo cortar o medicamento e diminuir a dose gradualmente, vai tendo certo sofrimento aqui, mas o paciente vai percebendo o aumento gradual de neurotransmissor e ele vai invaginando os receptores. Tudo aquilo que é expresso pode voltar a ser invaginado, essa é a importância do desmame
· DESMAME: se faz retirando uma droga, e se precisar repõe com outra depois
· não posso fazer o desmame utilizando uma droga que faça o oposto. Ex: se eu tinha uma droga inibitória ir colocando uma excitatória, NÃO POSSO FAZER
Utilizar a carbamazepina para tratar uma neuropatia de qualquer tipo, ela vai ser muito mais drástica o efeito, por que eu bloqueio a despolarização completamente, ainda que transitório, mas representa uma redução da excitabilidade neural significativa.
Bloquear canais de Ca, diminui, mas não tão intenso e drástico
· Carbamazepina e oxcarbazepina (2 tem na UBS)
· Usado no tratamento da dor neuropática. 
· O que muda da outra é os efeitos colaterais. Tem o mesmo princípio de ação.
· São medicamentos que bloqueiam os canais de Na. Portanto, diminuem a despolarização e a condutância daquele impulso doloroso tanto na sinapse de 1º ordem quanto na sinapse de 2º ordem.
· Efeitos: irritação do trato digestivo bem significativa, geralmente tem que ser tomado junto da alimentação para diminuir a sensibilidade visceral.
· Efeitos adversos: todos relacionados com a diminuição da excitabilidade (visão borrada, sonolência, cansaço, apatia..)
· Problemas da carbamazepina
· Não bastasse ela produzir uma diminuição muito acentuada da excitabilidade neural, ele tem interação medicamentosa significativas, por que esses fármacos alteram o funcionamento das enzimas metabolizadoras lá do fígado. Então, se esse paciente utiliza outra medicação tenho que verificar se esse outro fármaco é metabolizado pela CYP pode ser que esteja sendo eliminado mais rápido e esteja diminuindo a eficácia
· EX: nenhuma mulher que utiliza pílula oral combinada pode usar carbamazepina, se não ela vai engravidar, por que o estrógeno também é metabolizado pela CYP que tem a função alterada pela carbamazepina. Pode usar uma só de progesterona que não sofre metabolização pela CYP
· 1: efeito do medicamento que é muito potente inibidor canal de Na e outra que tem a interação medicamentosa
· Por isso que se utiliza muito gabapentina e pregabalina: são medicamentos anticonvulsivantes, mas que a principal ação é bloquear canais de Ca. Também interferem na liberação sináptica e não sináptica de GABA
· GABA: neurotransmissor inibitório que reduz a excitabilidade
· Ao utilizar gabapentina, bloqueio canal de Ca e diminui a liberação Glutamato, mas eu também estou potencializando GABA e potencializando as vias inibitórias, deixando ainda menos excitado aquela fibra nervosa, porém predomina o bloqueio dos canais de Ca e reduzem a excitabilidade (sonolência, apatia), mas com intensidade menor quando comparado ao canal de Ca
· não tem interação medicamentosa com a CYP
· Efeitos adversos: apatia, visão dupla...
UP REGULATION E DOWN REGULATION
· o grau que isso ocorre é de acordo com a intensidade que foram afetados a quantidade de neurotransmissor na fenda sináptica
· Bloqueadores de canais de Na vou ter uma up-regulation ainda mais acentuada
· Up regulation: pensando nos anticonvulsivantes vai ser tão mais intenso quanto maior a inibição da excitabilidade 
· MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICONVULSIVANTES:
· Os principais mecanismos de ação das drogas anticonvulsivantes ou antiepilépticas são:
· Potencialização de ação do gaba;
· Inibição da função dos canais de sódio e cálcio;
· Ações antagonistas em receptores excitatórios. 
· Carbamazepina (Tegretol ®), Oxcarbazepina (Trileptal ®, Auran ®) 
· Diferença de oxcarbazepina para carbamazepina: são os efeitos colaterais
· Modo de Ação: bloqueia os canais de Na+ em concentrações terapêuticas e inibe o disparo repetitivo de alta frequência. Atua também em nível pré-sináptico, reduzindo a transmissão sináptica. Também é descrito a potencialização de uma corrente de K + regulada por voltagem. 
· Farmacocinética: Administrar com alimentos – aumento da absorção. Pode causar perda de apetite.
· Efeitos Adversos: Todos que alteram a excitabilidade neural: diplopia, ataxia, desconforto gastrintestinal discreto, e com doses muito mais altas, sonolência, agride bastante o trato digestivo. Raros: hiponatremia e intoxicação hídrica, as quais podem estar relacionadas com a dose. Potente indutor P450. 
· Gabapentina (Neurotin ®; Progresse®), Pregabalina (Lyrica®) 
· Gaba e pregabalina: anticonvulsivantes
· Modo de ação: Modificam a liberação sináptica ou não-sináptica do GABA (neurotransmissor inibitório). Observa-se um aumento na concentração cerebral de GABA em pacientes em uso de gabapentina. 
· bloqueio canal de Ca e estímulo glutamato, potencializo GABA e deixo a fibra nervosa menos excitada. O principal é o bloqueio do canal de CA. 
· A gabapentina e a pregabalina ligam-se intensamente à subunidade α2δ dos canais de Ca++ regulados por voltagem. Isso parece constituir a base do principal mecanismo de ação, que consiste em diminuir a entrada de Ca++ com efeito predominante sobre os canais de tipo Na+ pré sinápticos. A diminuição da liberação sináptica de glutamato proporciona um efeito antiepiléptico. 
· Lamotrigina (Lamictal, Neurim ®) 
· Opção: quando os bloqueadores de canais de Ca não fazem efeito (está tendo uma percepção dolorosa muito intensa) e preciso bloquear os de Na, aí uso esses remédios.
· Lamotrigina faz o mesmo efeito que a carbamazepina, só que não traz interação medicamentosa. Bloqueia canal de Na e bloqueia de forma significativa a liberação sináptica
· Modo de ação: Suprime o disparo rápido sustentado dos neurônios e produz bloqueio dos canais de Na+ dependente da voltagem. Inibição dos canais de Ca++ regulados por voltagem, particularmente os canais do tipo N e P/Q, o que explicaria sua eficácia nas convulsões generalizadas primárias na infância, incluindo crises de ausência. A lamotrigina também diminui a liberação sináptica do glutamato.
· Indicação: O fármaco é ativo contra as crises de ausência e as crises mioclônicas em crianças. É efetiva no transtorno bipolar. 
· Efeitos Adversos: diplopia, tontura, cefaléia, náuseas, sonolência, exantema cutâneo. Parecidos com a carbamazepina
· Opção para trocar carbamazepina pela lamotrigina, caso seja necessário por não poder se utilizar devido a interação medicamentosa
· Tiagabina (Gabitril®) 
· Usado para dores neuropáticas
· Modo de ação: A tiagabina é um inibidor da captação de GABA tanto nos neurônios quanto na glia, logo aumenta a concentração de GABA, ao aumentar a quantidade de GABA (neurotransmissor inibitório),então ele vai inibir a liberação de glutamato, por que essa fibra pré ela também tem receptores para receber a ação de GABA e não deixar o GLUTAMATO ser liberado, só que essa é uma função da Tiagabina meio fraca, por que os receptores de GABA eles podem ser modulados de melhor forma pelo benzodiazepínicos. Inibe preferencialmente a isoforma do transportador 1 (GAT-1), e aumenta os níveis extracelulares de GABA no prosencéfalo e no hipocampo, onde o GAT-1 está preferencialmente expresso. A tiagabina prolonga a ação inibitória do GABA sinapticamente liberado. 
· Está indicada para o tratamento adjuvante das crises parciais. 
· Efeitos Adversos: nervosismo, tontura, tremor, dificuldade de concentração e depressão. A confusão excessiva, a sonolência ou a ataxia podem exigir a suspensão do fármaco. Raramente, ocorre psicose.
ANTIDEPRESSIVOS: São medicamentos que aumentam a liberação de serotonina e noradrenalina e isso faz com que eu tenha uma redução de liberação de GLUTAMATO E EXCITABILIDADE. 
· ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (outro mecanismo, diferente dos anticonvulsivantes) 
· reduzem a liberação de neurotransmissor glutamato e diminui a dor
· Geralmente os antidepressivos fazem down-regulation, porque sua função é aumentar os o número de neurotransmissores excitatórios
· Tricíclicos: fazem bloqueio da recaptação de serotonina, noradrenalina e dopamina. Aumenta a quantidade desses neurotransmissores que modulam a dor, mas bloqueiam outros vários neurotransmissores em vários outros sistemas (ex: bloqueia receptor muscarínico - presente na glândula salivar e útero. Bloqueia os receptores histamínicos - cérebro. Bloqueia os receptores alpha 2 centrais e periféricos)
· Como funciona uma neurotransmissão por monoaminas (adrenalina, serotonina e dopamina)
· serotonina geralmente é o grande alvo para mediar a dor
· Como ocorre uma neurotransmissão serotoninérgica?
· Tenho a despolarização mediada pelo canal de Na, ocorre a entrada de Ca, as vesículas se unem e liberam a serotonina na fenda sináptica. Essa serotonina vai se ligar em receptores presentes na fibra, uma vez ativados os receptores inibitórios que são do tipo 5-HT1. Aumentou a quantidade de serotonina, aumenta a resposta desse receptor
· 5-HT2 (excitatório)
· O que que o medicamento faz?
· essa serotonina que foi liberada na fenda sináptica ela é intensamente recaptada para dentro da fibra nervosa pré-sináptica para depois ser colocada dentro das vesículas e o processo continuar
· esse processo de recaptação é conduzido por um transportador (SERT), que recapta a serotonina e a coloca de volta
· o que os antidepressivos fazem?
· eles bloqueiam esses transportadores, ao bloquear eles o transportador vai estar bloqueado, então para cada despolarização que acontecer vai acumular muito serotonina aqui. Quanto mais serotonina mais receptores vão ser ativados e maior é a via inibitória
· O que essa fibra pós-sináptica vai perceber? Que teve um aumento da [ ] de serotonina e esses receptores estão sendo hiperestimulados, logo essa fibra nervosa vai fazer down-regulation
· se eu aumento a concentração de neurotransmissores aqui, só que vou esconder os receptores. Vai adiantar eu continuar aumentando a dose dos antidepressivos? Não, porque quanto mais eu aumentar os neurotransmissores, mais down-regulation eu tenho 
· Paciente demora em torno de 30 dias para estabilizar para ver se eu tenho melhora ou piora
· Mecanismo de Ação: Os ATC bloqueiam a recaptação de aminas(serotonina, noradrenalina) pelas terminações nervosas através de sua competição pelo sítio de ligação da proteína transportadora, principalmente de NA e 5-HT, e em menor proporção para a DA. A serotonina é responsável pelo bloqueio de receptores 5-HT1 (inibitório). 
· Ação farmacológica: Uma das maiores desvantagens dos ATC tem sido a multiplicidade de ações farmacológicas: ações antimuscarínicas, anti-histamínicas e bloqueadoras dos receptores adrenérgicos que contribuem, exclusivamente, para a toxicidade destes fármacos. 
· Lista dos fármacos mais usados na Atenção Básica:
· imipramina (Tofranil ® 10,25 mg / 75-300 mg/dia)
· clomipramina (Anafranil ® 10,25,75 mg / 75-250 mg/dia)
· amitriptilina (Tryptanol ® 25,75 / 75-300 mg/dia)
· nortriptilina (Pamelor ® 10,25,50,75 / 50-150mg/dia) 
· Farmacocinética: 
· A vida média de eliminação varia (imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88 h) e o estado de equilíbrio é atingido em cerca de 5 dias. 
· A farmacocinética varia entre os sexos e a concentração pode diminuir antes da menstruação.
· Inibidores seletivos de recaptura de 5-HT/NE (IRSN) - são caríssimos. ANTIDEPRESSIVOS
· Venlafaxina (Efexor ® 37,5-150mg / 75-375mg/dia)
· Duloxetina (Cymbalta ® 30,60 mg / 60-120 mg/dia) 
· Ação das duas são iguais
· Modo de ação: A duloxetina e venlafaxina e seu metabólito ativo desmetilvenlafaxina são inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina. não tem na rede de atenção básica
· Alteram a sensibilidade de receptores beta-adrenérgicos após dose única, diferente de outros antidepressivos que levam à dessensibilização desses receptores após doses repetidas.
· Efeitos Colaterais: náuseas (efeitos no TGI), tonturas, sonolência, fadiga, anorexia, xerostomia, perda da libido.
· Efeitos adversos dos IRSN são menores quando comparados aos tricíclicos (tem muito efeito adverso)
· Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores
· Imagem de cima
· quanto mais o sinal de + eu tiver, quer dizer que mais intensa é a resposta do fármaco nesse receptor
· Efeitos colaterais relacionados ao bloqueio de receptores
· antidepressivos carregam mais efeitos adversos em relação aos anticonvulsivantes
· Efeitos dos antidepressivos sobre vários receptores e transportadores
** É recomendado que o paciente comece o tratamento em um dia que ele não irá trabalhar, por causa dos efeitos colaterais (sonolência, fadiga, cansaço, apatia, tontura) 
· Comparação dos medicamentos que são preconizados no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Dor Crônica, do Ministério da Saúde com o que há na relação de medicamentos do SUS.
· Polineuropatia diabética 
· Está associada a uma lesão uniforme das fibras pequenas (Aδ e C), e posteriormente das fibras de maior calibre (Aβ). Trata-se de uma lesão mista, simétrica, distal e de predomínio sensitivo, acumulando-se produtos glicosilados e álcoois nos nervos periféricos. 
· A primeira linha terapêutica é anticonvulsivante ou antidepressivos (se paciente apresentar transtorno de humor):
· amitriptilina ou nortriptilina, duloxetina, pregabalina ou gabapentina.
· Neuralgia pós-herpética 
· Trata-se de uma consequência comum do herpes zóster cujos fatores que reativam o vírus latente são desconhecidos. 
· O tratamento incide nos antidepressivos tricíclicos como amitriptilina e nortriptilina, pregabalina, gabapentina e/ou lidocaína tópica (emplastos a 5%) como primeira linha de tratamento.
· Nevralgia do trigêmeo 
· Esta condição resulta sobretudo de sequelas traumáticas ou processos degenerativos fisiológicos associados à compressão vascular. 
· O tratamento de primeira linha é a carbamazepina ou oxcarbazepina. Que são bloqueadores do canal de sódio. 
· A oxcarbazepina pode ser a opção de eleição por apresentar menor potencial de interação farmacológico. 
· Dor central 
· Localiza-se a nível da medula espinal ou cérebro, afetando o trato espinotalâmico, ou seja, o sistema nervoso central. O tratamento de primeira linha recomendado é amitriptilina ou nortriptilina, pregabalina ou gabapentina. Como segunda e terceira linhas terapêuticas, sugere-se lamotrigina, tramadol ou opioides.
· Neuropatia por HIV 
· Está associada à infeção pelo vírus da imunodeficiência humana. Primeira linha de tratamento são amitriptilina ou nortriptilina, pregabalina, gabapentina, duloxetina ou venlafaxina. A associação a agentes tópicos, como capsaicina e lidocaína, pode incrementar os resultados positivos do tratamento. Estudos recentes encontraram eficáciaem pacientes que usaram Cannabis – THC e CBD. 
· Neuropatia do membro fantasma 
· Dor neuropática após a amputação traumática, apresentando-se como dor no membro perdido. Primeira linha, opioides fortes como morfina e fentanil ou tramadol. Para a maioria dos pacientes, esta dor pode resolver-se gradualmente ao longo do tempo, contudo, nas situações em que permanece, os opioides são substituídos por outros fármacos: amitriptilina ou nortriptilina, pregabalina ou gabapentina.
· Dor neuropática oncológica 
· Está associada à presença de um tumor, podendo resultar de causas diretas e/ou indiretas intrínsecas ao processo oncológico. Recomenda-se, como primeira linha, amitriptilina ou nortriptilina, pregabalina, gabapentina, duloxetina, venlafaxina ou carbamazepina.
· Radiculopatias 
· Consequência da compressão das raízes nervosas do plexo cérvico-braquial, torácico e lombossacral. Recomenda-se, como primeira linha, antidepressivos tricíclicos como amitriptilina ou nortriptilina, pregabalina ou gabapentina.
· Síndrome do túnel cárpico 
· Resulta da compressão do nervo mediano que passa por debaixo do ligamento transversal do carpo. O tratamento passa pela imobilização do pulso e utilização de esteroides orais e infiltrações à base de esteroides.
· Neuropatia diabética
· A polineuropatia distal simétrica (PNDS) é a forma mais comum e compreende 75% de todas as neuropatias. O estresse oxidativo e inflamatório danificam as células nervosas – patogênese. PNDS é a principal causa de ulceração nos pés, e também é uma das principais causas de quedas e fraturas, por resultar em disfunção avançada de fibras finas e grossas, com perda sensitiva e da propriocepção, da discriminação de temperatura e dor, o que acaba acarretando instabilidade. 
· Tratamento: controle rigoroso da glicemia, controle da dor (pregabalina, duloxetina – primeira linha; gabapentina, amitriptilina – segunda linha).
· ANESTÉSICOS LOCAIS 
· Diferença do anestésico x analgésico x anticonvulsivante
· anestésico local: entra dentro do canal de Na daquela terminação nervosa próximo de onde ele foi aplicado e ele vai ficar dentro desse canal por x tempo (meia hora depende). Essa fibra nervosa está totalmente bloqueada, ela não vai transmitir nada, tanto via inibitória quanto excitatória. Se difunde, para os tecidos, sangue e algumas nas fibras nervosas e quando chega nas fibras nervosas elas entram no canal de Na e bloqueia
· cuidado: se ao invés de eu fazer no músculo ou na mucosa e fizer dentro do vaso sanguíneo vou fazer parada cardíaca, por que a medida que eles vão chegando na circulação sanguínea eles vão circular e podem passar pelo <3 bloquear os canais de Na do músculo cardíaco
· anticonvulsivante: bloqueia os canais de Na, mas liga e desliga o tempo todo
· Os anestésicos locais são definidos como substâncias que têm por função bloquear temporariamente a condução nervosa em parte do corpo, determinando perda das sensações sem ter perda da consciência. 
· Estas substâncias produzem a abolição de funções autonômicas e sensitivas motoras, pois o comprometimento das fibras periféricas obedece à seguinte sequência: primeiro as autonômicas, depois as responsáveis pela sensibilidade térmica, dolorosa e tátil, a seguir as relações de pressão e vibração e por último as proprioceptivas e motoras. A recuperação de tais funções se dá pela ordem inversa.
· Os anestésicos locais agem sobre os neurônios promovendo bloqueio reversível da condução do sinal neuronal. Mais especificamente a molécula do anestésico age diretamente sobre a membrana celular do neurônio ligando se, de forma não permanente, a um receptor específico no poro dos canais de sódio. O principal mecanismo de ação dos anestésicos locais consiste em bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem.
· Os anestésicos locais são considerados muito seguros quando usados corretamente. Entretanto, embora raros, alguns efeitos adversos podem ocorrer, e podem ser divididas em duas categorias: aquelas associadas à penetração da agulha na pele e aquelas associadas à solução anestésica. 
· Entre as primeiras, destacam-se dor, edema, equimose, infecção, hematoma, hiperalgesia e trismo muscular. A reações associada à solução são a toxicidade local ou sistêmica, reações alérgicas e idiossincrásicas
· Todos os anestésicos locais têm a capacidade de provocar sedação, tontura, distúrbios visuais e auditivos e inquietação quando a sua absorção rápida ou a administração intravascular inadvertida resultam em concentrações plasmáticas elevadas. 
· A dormência perioral e lingual e um gosto metálico constituem sintomas precoces de toxicidade dos anestésicos locais. Em concentrações mais altas, ocorrem nistagmo e contrações musculares espasmódicas, seguidos de convulsões tônico-clônicas.
· As complicações mais temidas resultam dos profundos efeitos que esses agentes podem exercer sobre a condução e sobre a função cardíacas
· Anestesia é a paralisação total da sensibilidade de qualquer tipo.
· Analgesia é a diminuição da percepção dela e aumentando meu limiar.
· Estudos: memória de dor. Que se eu tenho uma amputação programada que poderia se induzir por um processo de anestesia para esse agente ficar com memórias desse membro e ir pro centro cirúrgico já sem sentir dor, pq o anestésico local não produz inconsciência, mas ele teria registrado os últimos momentos de nada de dor e depois da amputação para tentar reduzir o membro fantasma para não ser a última percepção dele a dor do estímulo.
· Classificação e duração dos anestésicos locais
NO GERAL A IDEIA DO TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA É DIMINUIR A AÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES. 
Reflexão: Armando teve parte da perna esquerda amputada (altura da coxa), mas queixava-se de dor e prurido no pé esquerdo (esmagado no acidente)
a) Por que o AINEs com ação analgésica moderada como a dipirona não são eficazes nesses casos de neuropatia? 
R: Porque nas dores neuropáticas nós vamos ter o componente não nociceptivo, ou seja, não tenho produção de mediadores químicos que precisam ser reduzidos. Não vai ser resolutivo, porque na dor neuropática eu tenho uma lesão potencial/real numa fibra nervosa somatossensorial e que daí se perpetua essa propagação desse estímulo contínuo. O que está envolvido na dor neuropática são neurotransmissores não mediadores químicos como prostaglandinas e interleucinas.
AINEs não são efetivos para tratar dores neuropáticas por que eles inibem COX especificamente (dipirona e paracetamol) inibem a COX 2 central, vão inibir a produção de prostaglandina E2 que está envolvida no processo doloroso. 
Porém na dor neuropática eu não tenho envolvimento desse mediador químico, por isso ele não será efetivo. 
b) Por que a gabapentina é indicada para tratar dores neuropáticas? Quais efeitos adversos são esperados? 
R: A dor neuropática tem uma lesão potencial real numa fibra nervosa e ela vai liberar neurotransmissores estimulando a fibra lá na fenda sináptica de 1º ordem que vai fazer sinapse lá no tálamo e depois para o córtex que vai processar a informação de dor.
Principal mediador químico envolvido aqui é o glutamato, por que é ele que estimula as fibras nervosas a liberar os neurotransmissores envolvidos nesse processo.
Existem 2 formas de combater a dor neuropática:
	1º linha de tratamento é fazer com que essa fibra aferente reduza a liberação desses neurotransmissores e portanto essa estimulação ficando reduzida vou ter percepção lá no córtex também reduzida. DOR NEUROPÁTICA não tem cura, torno o limiar da pessoa suportável.
Gabapentina é efetiva, pois com o uso de Gabapentina os canais de Cálcio são bloqueados, e o Ca então reduzido dentro do botão axônico, faz com que eu tenha menor liberação de neurotransmissores (glutamato), reduzindo o glutamato reduz a excitabilidade neural, portanto diminuindo a transmissão da dor. 
Os efeitos adversos consistem em sonolência, lentidão, gerados pela diminuição sináptica.
Por que gabapentina e pregabalina são a 1º escolha nas dores neuropáticas?
· por que eles diminuem a liberação de neurotransmissores,mas a despolarização acontece, por que esses canais de Ca não tem só nessas fibras ali, eles estão em todos os neurônios, então eu vou interferir na liberação de neurotransmissores de todas as outras áreas do cérebro e por isso vou ter vários efeitos adversos.
· A resposta da Carbamazepina é mais forte, pois ela bloqueia os canais de sódio, logo a despolarização da célula vai ficar reduzida e daí não vou ter liberação de neurotransmissor naquele momento daquela fibra nervosa. Mas é menos utilizada para a célula não despolarizar ou minimizar, pois os efeitos adversos são mais significativos,. A inibição é significativa da excitabilidade cerebral. Não é só as fibras eferentes de dor que são inibidas, vai ser em todas as fibras. E.A: Da apatia e diminuição da coordenação motora. Diminui a excitabilidade cerebral e deixa a pessoa lentificada. Quanto mais intensa é essa inibição cerebral mais intenso serão os efeitos adversos também.
· Se o paciente for responsivo utilizo medicamentos que bloqueiam os canais de Ca. Se ele não responder e continuar com muita dor eu intensifico essa inibição no cérebro e bloqueio os canais de Na.
· Quando o antidepressivo é a principal escolha na dor neuropática invés de anticonvulsivante? 
R: Quando houver humor depressivo (auto estima, ansiedade). Porque reduzem a intensidade de neurotransmissão de ambos.
· 1º linha de tratamento das dores neuropáticas: Anticonvulsivantes: bloqueadores de canais de Ca e também antidepressivos. Quando uso antidepressivos? Quando o componente emocional se associa aos aspectos nociceptivos e não nociceptivos, por que a emoção tem relação? por que temos fibras descendentes que são moduladoras/refratárias/inibitórias da intensidade do processo doloroso. E essas fibras são especialmente fibras serotoninérgicas e noradrenérgicas. Então se eu já tenho histórico de humor deprimido, ansioso há uma grande possibilidade que minha dor esteja sendo potencializada por que o meu sistema modulatório não está sendo efetivo. Então o médico troca o anticonvulsivante por o antidepressivo quando eu tenho um contexto clínico aqui em que o antidepressivo pode ter uma boa resposta e já consigo tratar uma outra comorbidade junto.
· Essa serotonina e noradrenalina tem que ter receptores para elas se ligarem e dar respostas diferentes. Para o processo doloroso vou dar ênfase aos receptores inibitórios que são no caso da serotonina (5HT1, 5HT1A) noradrenalina (alpha 2 A). São receptores inibitórios, ou seja, quando a serotonina se ligar nesse receptor serotoninérgico o nociceptor aferente aquela fibra aferente vai fazer sinapse e vai diminuir a disponibilidade de Ca e vai fazer com que as vesículas liberam menos neurotransmissores e isso vai causar diminuição da transmissão nervosa, logo vou ter menor intensidade de dor.
· Se eu tenho um paciente bem, não é ansioso, não tem por que eu usar antidepressivos.
c) Por que evita-se o uso de Morfina para tratar dores neuropáticas?
R: Pois o uso de opióides pode causar dependência e tolerância (necessidade de aumento de dose até que não tenha mais eficácia) e dificultar o desmame. Para dores crônicas como fibromialgia, neuropatia diabética, não tem efetividade os opiáceos. Os opiáceos são mais utilizados em dores agudas e não dou continuidade devido a sua grande dependência e tolerância (uma hora não vai mais responder e aumentar a dose não vai adiantar). Para processos crônicos evito.
“Opióide uso em especial na dor neuropática por amputação. primeiro manejo tem que ser por opióide, não continuo com ele por causa da tolerância que é rápida e preciso aumentar a dose e não chego onde eu queria.”