Antibióticos - Carbapenêmicos / Aminoglicosídeos

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Inibidores de PC e Aminoglicosídeos
Antibióticos - Farmacologia - SP3 e SP4
CARBAPENÉNS:
● Os carbapenéns (imipeném, doripeném, ertapeném, meropeném) estão estruturalmente relacionados
com os antibióticos βlactâmicos.
● São sintéticos;
● Exibem amplo espectro, com boa atividade contra numerosos bastonetes Gram-negativos, inclusive P.
aeruginosa (- ertapenem), microrganismos Gram-positivos e anaeróbios.
○ Direcionados para tratar mais gram-negativos.
○ Mas em especial infecções ESBL → PRIMEIRA LINHA DE TRATAMENTO.
● Mostram-se resistentes à maioria das βlactamases, mas não às carbapenemases ou
metalo-β-lactamases.
● Os carbapenéns penetram adequadamente nos tecidos e líquidos corporais, inclusive no líquido
cerebrospinal.
● Todos sofrem depuração renal, e a sua dose precisa ser reduzida em pacientes com insu�ciência renal.
IMIPENEM (Tienam ®) Bactericida - carro chefe de hospitais
● Antibiótico de amplo espectro mostra-se ativo contra vários micro-organismos Gram+ , Gram- , e
anaeróbios
● Notadamente resistente a ação das -lactamases
● Não é absorvido via oral, administrado via IV
● No rim passa para o �ltrado glomerular, sendo parcialmente degradado por uma desidropeptidase.
● É associado com Cilastatina inibidor especí�co dessa enzima - inibe metabolismo tubular renal e impede
a formação de compostos nefrotóxicos → retardar o metabolismo do Imipenem, fazendo com que ele
tenha uma maior duração, evitando uma sobrecarga e possível dano renal.
○ Inibe enzima que faz com que esse medicamento �que com uma duração maior, não tendo uma
ação antibacteriana.
● Dose: 1-2 g diários 6/6h ou 8/8h (0,25 a 0,5g cada dose)
MEROPENEM (Meronem 500mg ou 1g ®) Bactericida
● Antibiótico de amplo espectro atua contra quase todas as bactérias aeróbias e anaeróbias
Gram-positivas e Gramnegativas (+ efetivo).
● Doses: 0,5 a 1 g – 8/8h
● EA: náuseas, vômitos, diarreia, exantemas cutâneos, reações no local da infusão, convulsões (imipenem)
● Usos em infecções causadas por microrganismos sensíveis resistentes a outros fármacos - P. aeruginosa,
e de infecções aeróbias e anaeróbias mistas.
● Efetivos contra bactérias Gram-negativas ESBL.
○ infecção abdominal;
○ infecções do sistema nervoso central;
○ pneumonia;
○ infecção de pele e partes moles;
○ infecção do trato urinário;
○ infecção ginecológica;
Constituem alternativa no tratamento de pacientes granulocitopênicos febris.
● A resistência aos carbapenens em microrganismos Gram Negativos pode ser decorrente de:
➔ Diminuição da permeabilidade da membrana externa aos antimicrobianos, pela perda ou
expressão reduzida de proteínas de membrana externa;
➔ Hiperexpressão de bombas de e�uxo, que reduzem a concentração de antimicrobiano no interior
das células;
➔ Produção de enzimas (β-lactamases) que degradam os carbapenems -carbapenemases,
enzimas conhecidas como metalo-β-lactamases (MβLs)- KPC - super enzimas destruidoras
de anel beta-lactâmico
➔ Carbapenemases
○ Estas enzimas são produzidas intrinsecamente por alguns micro-organismos, tais como:
Stenotrophomonas maltophilia, Bacillus cereus, Chryseobacterium meningosepticum, C.
indologenes, Legionella gormanii, Caulobacter crescentus e Aeromonas spp.
○ Adquiridas: P. aeruginosa e K. pneumoniae (KPC)
○ A aquisição de genes codi�cadores de MβLs representa a diminuição de sensibilidade aos
β-lactâmicos, incluindo carbapenems, e impossibilitando a sua utilização como opção
terapêutica.
○ Dentre as opções terapêuticas disponíveis, estão as �uoroquinolonas (grande maioria das
vezes são resistentes) e polimixinas (geralmente muitos EA’s), que podem ser utilizadas
dependendo do resultado dos testes de sensibilidade.
MONOBACTÂMICOS (NÃO VAI CAIR NA PROVA):
● AZTREONAM (Azactam®)
○ Ativo APENAS contra Gram- aeróbios. NÃO serve para anaeróbios.
○ É sensível às ESBL, algumas sim, outras não.
○ Uso Hospitalar - mas quase não utilizado pois não há uma vantagem especí�ca.
○ Atividade antimicrobiana primária contra enterobactérias.
○ Administrado por via parenteral (IM ou IV) e excretado pela urina
○ Tem boa distribuição tecidual e penetra na maior parte dos tecidos e líquidos orgânicos incluindo
ossos, próstata, pulmão, secreção traqueal, sistema nervoso central e trato gastrointestinal.
○ Usos: tratamento de infecções das vias urinárias, aéreas infecções pélvicas, intra-abdominais,
respiratórias.
■ Sem nenhuma vantagem comparado aos carbapenêmicos
○ Doses: 0,5 e 1 g – (8-12 h)
GLICOPEPTÍDEOS (classe):
Vancomicina (ATB muito potente - mais comum em ambiente hospitalar), Teicoplanina, Dalbavancina
● EXCLUSIVAMENTE PARA INFECÇÕES GRAM POSITIVAS QUE TENHAM RESISTÊNCIA NAS PBP’s (proteína
de ligação à penicilina) - (Staphylococcus aureus)
○ Resistência MRSA
● EV pq não são absorvidas, são super hidrossolúveis, não sofrendo metabolização renal.
● Per�l de resistência que se re�ra à alteração das PBP’s, resistência VRE e GRSA (cepa de glicopeptídeos
resistentes, sta�lococcus [ já temos enterococcus] resistente aos glicopeptídeos)
● Nenhuma penicilina, cefalosporina, quinolona e outros fariam efeito.
● Inibem a síntese da parede celular por meio de sua ligação �rme à extremidade terminal DAlaDAla do
pentapeptídeo peptidoglicano em crescimento.
● Essa ligação inibe a transglicosilase (transfere unidades de açúcar na parede celular), impedindo o
alongamento do peptidoglicano e a ligação cruzada, desestabilizando a membrana.
● Em consequência, o peptidoglicano �ca enfraquecido, e a célula torna-se suscetível à lise.
● A membrana celular também é dani�cada, contribuindo para o efeito antibacteriano.
● Bactericida para bactérias Gram-positivas.
● Não é absorvida pelo TGI → Tratamento da colite pseudomembranosa e enterocolites.
○ Via parenteral IV → tratamento de sepse, endocardite causada por esta�lococos resistentes,
infecções no TR, SNC .
○ Uso hospitalar
● Efeitos Adversos: �ebite, calafrios, febre, ototóxica (principalmente se associada à aminoglicosídeos) e
nefrotóxica se associada (é o que mais aparece - molécula que precipita no rim) com aminoglicosídeos.
● A resistência à vancomicina nos enterococos e S. aureus deve-se a uma modi�cação do sítio de ligação
DAlaDAla da unidade de formação do peptidoglicano, em que a DAla terminal é substituída por
Dlactato. Não se liga ao alvo.
● Resistência chamada GRSA = Staphylococcus aureus resistente aos glicopeptídeos (alem de ter
alteracao nas PBP’s, ela também nao tem permeabilidade → nao realiza seu efeito)
POLIMIXINAS - sempre última escolha (olhar primeiro se quinolonas e aminoglicosídeos são
possíveis):
● As atividades antimicrobianas da polimixina B e da colistina são semelhantes e limitam-se às bactérias
gram-negativas → INFECÇÕES GRAVES POR GRAM-NEGATIVAS (aquelas que como fator de resistência
a expressão da enzima carbapenemase).
● As polimixinas são agentes an�páticos tensoativos → ação tipo detergente.
● Para KPC de 3 a 5 dias
● EXTREMAMENTE TÓXICA PARA O HOSPEDEIRO:
○ Interagem fortemente com os fosfolipídeos (“dissolvem eles”) e desorganizam a estrutura das
membranas celulares.
○ A permeabilidade da membrana bacteriana modi�ca-se imediatamente em contato com o
fármaco.
○ A polimixina B liga-se à porção lipídica A da endotoxina (o lipopolissacarídeo da membrana
externa das bactérias gramnegativas) e inativa essa molécula.
○ Não são absorvidas por via oral.
○ São depuradas pelo rim, e é necessário efetuar uma modi�cação da dose em pacientes com
comprometimento da função renal
● Usos tópicos: sulfato de polimixina B está disponível para uso oftálmico e otológico - por Pseudomonas
aeruginosa é uma causa comum de infecção de úlceras da córnea.
● Usos sistêmicos: infecções por bactérias gram-negativas resistentes a diversos fármacos
(Acinetobacter spp., P. aeruginosa e Klebsiella spp.) apesar de sua toxicidade.
● Efeitos adversos: nefrotoxicidade. As reações neurológicas incluem fraqueza muscular, apneia,
parestesias (de todos os MMSS), vertigem e fala arrastada. Órgãos vitais sofrem danos muitos
signi�cativos.
Daptomicina (Cubicin- 500 mg)
● A daptomicina é um antibiótico bactericida seletivamente ativo contra bactérias gram-positivas
aeróbias, facultativas e anaeróbias.
● Para infecções do tipo GRSA
● Uso hospitalar.
● Utilizada, também, quando paciente não pode tomar Vancomicina.
● MA: Mexe na despolarização da célula e nos �uxos de íons disponibilizados pela célula. Daptomicina
liga-se à membrana celular bacteriana levando ao e�uxo de potássio (sai do citosol da célula, leva à
morte celular bacteriana) e à subsequente despolarização da membrana, com consequente morte
celular.
● Farmacocinética: IV lenta (30 minutos), liga-se fortemente às proteínas do plasma (> 90%).
● Sua meia-vida tem cerca de 8 h.
● Eliminação predominantemente renal.
● Uso: tratamento de infecções de pele/partes moles, de bacteremia e de endocardite – para infecções
graves que não respondem à vancomicina - alternativa à vancomicina.
● Efeitos Adversos: Distúrbios GI, miopatia (grave → monitorar com dosagem diária de fosfocreatina).
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA
Glicilciclinas
Tigeciclina (Tygacil® 50 mg – IV lento – 12/12h)
● Análogo sintético das tetraciclinas, exibindo atividades típicas das tetraciclinas e também contra
micro-organismos resistentes a esta classe (resistente ao e�uxo e alteração ribossômica).
○ Inibe síntese proteica, inibindo a formação de proteínas importantes para bactéria, afetando
somente sua multiplicação.
● Apresenta potente atividade antimicrobiana potente, com largo espectro de ação.
● MA: inibe a síntese proteica por meio da ligação à subunidade 30S do ribossomo.
● Ação bacteriostática - não consegue �nalizar e curar a infecção sozinha, depende do sistema imune.
● Infecções graves (se o paciente não estiver TÃO grave).
● Ativa contra bactérias aeróbicas, anaeróbicas e patógenos Gram-positivos resistentes, além disso, é
ativa também frente à micro-organismos Gram-negativos produtores de βlactamases, apresentando
ação limitada apenas contra P. aeruginosa (não funcina).
● A tigeciclina não afeta o sistema enzimático P450, apresentando baixo potencial de interação com
outros fármacos sendo os seus principais efeitos adversos gastrointestinais como náuseas, vômitos e
diarreia.
● Extremamente danosas ao estômago e intestino.
● PRINCIPAL EA: NÁUSEA E VÔMITO → paciente vai precisar de antieméticos para aliviar.
● Excretado principalmente via biliar (importante pois não precisa se preocupar com questões renais).
● Indicação clínica:
○ Infecção complicada de pele e tecidos moles.
○ Infecções complicadas intra-abdominais.
Linezolida (Zyvox) - 3a opção (última escolha)
● A linezolida – classe das oxazolidinonas, com atividade in vitro contra as bactérias Gram-positivas
aeróbicas, algumas bactérias Gram-negativas e micro-organismos anaeróbicos. (do tipo GRSa)
● Mecanismo de ação: Inibe seletivamente a síntese proteica bacteriana ao bloquear a formação do
complexo ribossômico que inicia a síntese proteica.
● Não tem resistência cruzada.
● Farmacocinética: bem absorvida via oral, ½ vida de 4-6 h. Dose de 600 mg 2 x dia.
● Efeitos adversos: problemas hematológicos graves: trombocitopenia, neutropenia (detona com a
medula óssea = APLASIA MEDULAR).
AMINOGLICOSÍDEOS:
● São fortemente básicos e hidro�ílicos – não são metabolizados.
● Utilizados em infecções graves por gram-positivas.
● Excretados inalterados.
● São hidrossolúveis e básicos.
● São geralmente restritos para tratar infecções por Gram Negativas - infecções graves.
● Não devem ser usados de forma isolada para tratar infecções por Gram +.
● Concentram-se nos rins e são excretados por �ltração glomerular - inalterado – pH alcalino: aumenta
ação em infecções do trato urinário.
○ Dieta deve retirar alimentos ácidos.
● Principais fármacos:
○ Gentamicina, Amicacina (ambos hospitalar e mais frequentes), Estreptomicina, Tobramicina,
Canamicina, Neomicina (oral – ação local – intestino grosso = ambulatorial(raro)), Netilmicina.
○ Utilização sistêmica é IM ou IV - não há VO pois são extremamente hidrossolúveis.
● Os aminoglicosídeos se ligam a proteínas
ribossomais especí�cas da subunidade 30S.
● Penetram no citosol bacteriano por difusão
passiva por meio dos canais de porinas.
● Ativos principalmente contra bacilos
gram-negativos aeróbicos.
● Interferência com o complexo de iniciação de
formação do peptídeo;
● Leitura errônea do RNAm, o que provoca a
incorporação de aminoácidos incorretos no
peptídeo e resulta em uma proteína afuncional
ou tóxica e, portanto, exerce uma ação
bactericida.
● Clivagem dos polissomas em monossomas não
funcionais.
● Essas ações ocorrem simultaneamente e o efeito global é irreversível e letal para a célula.
● No início tem ação bacteriostática.
● Bactericida após 3-5 dias de uso (quando as toxicidades começam a aparecer também).
● Usos:
○ Tratamento de infecções graves TGU (pielonefrite), intraabdominais, ósseas, sepse,
pneumonia hospitalar (quando provável infecção por aeróbios gram-negativos resistentes a
múltiplos fármacos).
○ Infecções oculares.
○ A gentamicina é o antibiótico mais comumente usado no tratamento de infecções graves
causadas por bacilos Gramnegativos (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, e Proteus, Serratia,
Acinetobacter, Citrobacter, e Enterobacter spp.).
○ Combinados com beta-lactâmicos na terapêutica empírica inicial de sepse → sinergismo de ação.
○ A combinação de gentamicina e clindamicina é útil em pacientes com uma infecção
intra-abdominal
Resistência aos aminoglicosídeos
● Inativação por enzimas microbianas
● Diminuição de penetração do fármaco no citosol bacteriano
● Falta de ligação dos fármacos aos ribossomos devido a uma mutação que afeta o sítio de ligação:
Estreptomicina
● Farmacocinética:
○ Baixa absorção via oral- estrutura policatiônica (IM e IV).
○ Distribui-se em todos os �uidos (exceto LCR).
○ São mais ativos em meio alcalino.
○ Eliminação renal na forma ativa (depende da eliminação renal).
○ Os aminoglicosídeos apresentam meia-vida de 2-3 h → insu�ciência renal → 24- 48 h.
● Efeitos adversos:
○ Os aminoglicosídeos podem provocar graves efeitos tóxicos que estão relacionados à dose e
tempo de uso. Estudos clínicos única dose diária → e�caz e mais segura.
○ As principais complicações após cinco dias de uso:
■ OTOTOXICIDADE: (à nível neurossensorial - coclear) lesão e destruição das células
sensitivas irreversíveis podem constituir de: VERTIGEM, PERDA DE EQUILÍBRIO e PERDA
AUDITIVA.
■ NEFROTOXICIDADE: lesão dos túbulos renais e pode ser revertido com a suspensão do
tratamento. Monitoramento da depuração de creatinina (primeiro indicativo que a lesão
está ocorrendo devido acúmulo do fármaco).
● Doses:
○ Ajustes de doses devem ser feitos para evitar acúmulo do medicamento:
■ Dose mantida e intervalo aumentado
■ Intervalo mantido e dose diminuída
■ Obs: penicilinas podem inativar aminoglicosídeos.
■ Fórmula simples: Dose / Valor de creatinina sérica. Função renal normal ( 1 mg/dL)
■ Ex: Paciente 60 kg - gentamicina dose máxima: 5mg/kg/dia → dose de 300 mg/dia,
enquanto paciente com creatinina 3mg/dl deve receber 100mg/dia.
Única dose diária (IV) - lesivo para a cóclea no início da adm, tendo, depois, uma constante sem lesionar tanto
→ menos tempo exposto à uma DOSE OTOTÓXICA em comparação com com a administração de 8/8h.
NÃO PRECISA COLOCAR NA COLINHA.