Farmacocinética completo

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FARMACOCINÉTICA COMPLETO 
Fases envolvidas na resposta 
terapêutica aos medicamentos 
Fase farmacêutica: desintegração e dissolução do 
princípio ativo do medicamento 
Fase farmacocinética: absorção, distribuição, 
metabolização e excreção de medicamentos 
Fase farmacodinâmica: ligação com receptor e efeito 
do medicamento 
Farmacocinética: 
absorção 
Vias de adm de medicamentos 
- intravenosa: sem absorção 
- intramuscular, subcutânea, oral, retal: ocorre 
absorção 
 
Medicamento entra na corrente sanguínea, 
medicamento livre vai até biofase, se liga ao 
receptor e na biofase ocorre o efeito do 
medicamento( farmacodinâmica) 
Medicamento livre ou ligado a depósitos teciduais 
(como albumina), no plasma 
Medicamento livre pode ser biotransformado, se 
transforma em metabólito e é excretado 
Absorção 
É uma série de processos pelos quais uma substância 
externa a um ser vivo nele penetrem sem lesão 
traumática 
Absorção de fármacos 
- Fármacos apolares, conseguem chegar à corrente 
sanguínea por difusão passiva, atravessando a 
membrana das células do intestino, a favor do 
gradiente de concentração (maioria bases ou ácidos 
fracos de baixo peso molecular, em sua forma apolar 
em determinado pH e lipossolúveis- atravessam 
membrana fosfolipídica) 
- menos frequente: fármaco polar, atravessam por 
transporte ativo(ex. Ldopa) e difusão facilitada via 
moléculas transportadoras de membrana, ou canais 
aquosos (difusão passiva) 
- menos comum: transporte por vesículas/ 
lisossomos 
Tipos de barreiras tissulares 
- mucosa gastrointestinal 
- barreiras epiteliais: pele, cornea e bexiga 
- barreira hematoencefalica 
- barreira hemotesticular 
- barreira placentaria 
- barreiras capilares 
Separam meio externo do meio interno 
Tipos de células e substâncias 
absorvidas 
Células ciliadas do pulmão: substancias voláteis( 
anestésicos voláteis) ou substancias de tamanho de 
1 micra de tamanho; 
Revestimento de mucosa sublingual: substancias 
para efeito rápido (ex. vasodilatadores cardíacos) 
Células epiteliais do intestino: ciliadas; alta 
superfície de absorção; substancias solúveis de 
membrana atravessam a barreira ; maior forma de 
absorção, grande importância 
Células de revestimento de mucosa retal 
Mucosa gastrointestinal 
Células possuem na membrana da borda livre: 
microvilosidades aumentam área de absorção 
Substancia só consegue atravessar pelo citoplasma 
pq entre as células há proteínas que impedem que a 
substância atravesse no espaço entre as células → 
zona de oclusão 
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Fármacos apolares → membranas → citoplasma → 
interior do organismo 
Influência do pH do meio na absorção 
de medicamentos adm pela via oral 
pKa: ph onde molécula do fármaco está 50% 
ionizado e 50% não ionizado 
- moléculas não ionizadas apolares atravessarão as 
membranas celulares por estarem apolares e 
lipossolúveis 
- ionizadas: não atravessarão as membranas, não 
serão absorvidas 
Equação de Henderson-Hasselbach para 
cálculo da porção ionizada e não 
ionizada de fármacos 
- ácido fraco é absorvido no estômago 
- base fraca é absorvida no duodeno 
- base fraca é apolar no meio levemente alcalino 
- o pH influencia na absorção do medicamento mas 
depende do pKa dele 
- os medicamentos acidos são melhores absorvidos 
quando o pH é menor que o Pka dele e os 
medicamentos básicos são melhores absorvidos 
quando o pH é maior que o pKa (ficam na forma 
molecular e não dissociada) 
Ácidos 
- ácidos fracos tem maior chance de serem 
absorvidos no estomago(ph acido), porque ficam em 
sua forma não ionizada, apolar, lipossolúveis 
Bases 
- bases fracas são melhores absorvidas em pH 
alcalino, como no duodeno, sendo pouco absorvidas 
no estomago 
Glicoproteína P( P-gP) 
Encontrada no fígado, rins, cérebro, TGI 
Proteção do organismo contra xenobióticos, 
excretando-os na bile, urina e no lúmen intestinal e 
previne acúmulo no cérebro 
Reconhece e transporta uma serie de compostos, 
sejam de caráter neutro, carga + ou hidrofóbicos, 
impedindo seus acúmulos intracelularmente= 
proteção a substancias que poderiam alterar sua 
homeostase → para isso, uso de ATP 
Múltipla resistência de alguns tipos de células 
neoplásicas a diversos fármacos: células com 
glicoproteína que impede que fármaco entre na 
célula, glicoproteína “joga” fármaco para fora da 
célula(transporta-os para a parte externa das células 
de diversas partes do organismo), e impede a ação 
dele 
Auxilia a não intoxicação celular e muitas vezes, 
impede o próprio efeito do fármaco 
Relacionada também com interações 
medicamentosas que ocorrem mediante 
coadministração de diferentes fármacos com seus 
substratos, indutores e/ou reguladores da P-gP→ 
papel importante no efeito que queremos no 
organismo 
Barreiras capilares 
- capilares contínuos com máculas: grande maioria 
dos capilares do organismo (músculos, 
vísceras,ossos) apresentam zonas frouxas na junção 
entre as células que permitem a passagem de 
substancias quimicas não ligadas a proteínas 
plasmaticas saiam do seu interior e alcançar o 
espaço extracelular (medicamentos ligados a 
proteínas não alcancam biofase e nem tem efeito 
farmacológico, ficam na corrente sanguínea) 
- capilares fenestrados com diafragma: presentes 
em órgãos excretores e secretores como glomérulos 
renais e glandulas salivares, pancreática e 
hipofisária; as fenestrações ou janelas podem ou não 
estar cobertas por diafragma ; se abertas entre as 
células permitem o livre acesso das substancias 
quimicas livres, isto é, aquelas não ligadas a 
proteinas plasmaticas para os espaços intercelulares 
- capilares contínuos com bloqueio completo: 
únicos capilares do organismo que tem os espaços 
intercelulares completamente ocluídos, sendo a 
travessia pelo interior das células epiteliais destes 
capilares a única forma de passagem de uma 
substancia quimica para o espaço extracelular; estão 
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presentes na barreira hematoencefálica; só passam 
substancia lipossolúveis de pequeno tamanho(SNC 
fica livre de substancias que atuam no SNperiferico, 
e impede que medicamentos adentrem o cérebro) , 
ou presença de proteínas que levam as substancias 
para dentro do célula (transporte ativo) 
- capilares sinusóides: presentes no figado e órgãos 
hematopoiéticos (MO, figado, baço); poros sem 
diafragma; amplo espaço entre cels endoteliais e 
lamina basal é descontinua; macrófagos em torno de 
paredes; intenso intercambio de substancias entre 
sangue e tecidos e a entrada ou saída de células 
sanguíneas; ex. sistema porta// facilita para figado 
fazer biotransformação de substancias 
Barreira placentária: 
- possibilita um contato entre o feto e a mãe e a 
troca intensa de substancias/nutrientes/ anticorpos 
- qualquer medicamento lipossoluvel e de baixo peso 
molecular no plasma, sais e agua podem atravessar a 
membrana placentária por difusão simples; glicose 
por difusão facilitada; TA para aminoácidos e 
pinocitose para macromoléculas 
- feto com sistema de biotransformação diferente, 
sendo que os efeitos podem ser muito diferentes 
dos da mãe→ concepto mais sensível a fármacos do 
que a mãe 
Efeitos adversos de fármacos no 
desenvolvimento fetal 
Durante a nidação, pode ocorrer morte fetal ou 
gravidez continua de forma anormal 
Período mais crítico para efeito de fármacos: fase 
embrionária, até 3 meses: ocorre desenvolvimento 
de órgãos, podendo ocorrer as grandes 
malformações 
- teratogenese: substancias quimicas podem afetar a 
formaçãodo feto -> talidomida (medicamento 
utilizado para enjoo que produz um metabolito 
fetotóxico, só descobriram depois) 
Medicamento agindo na fase fetal, atua no 
crescimento e maturação dos órgãos, dando apenas 
distúrbios funcionais 
Grande parte dos medicamentos são 
contraindicados nos primeiros 3 meses de gravidez 
Categorias de segurança de fármacos durante a 
gravidez 
A- Sem risco para feto 
B- Sem evidencia de riscos em humanos 
C- Riscos não podem ser descartados 
D- Evidencia positiva para risco ao feto 
X- contraindicado à gestação 
Efeito do medicamento sobre a lactação 
Ocorre transferência de fármacos pelo leite 
Criança recebe leite como única forma de 
alimentação 
Maior sensibilidade, biotransformação se dará 
de forma diferente também 
Barreira hematoencefálica 
Capilares com bloqueio completo → substâncias 
especificas que atravessam barreira e atuam sobre 
os neurônios do SNC// substancias pequenas, 
lipossolúveis conseguem atravessar pela membrana 
apolar, que tb conseguem atravessar a barreira 
placentária 
- hematoencefalica e cerebroliquórica: impede a 
passagem de substancias polares ou de peso 
molecular elevado para o SNC 
- a barreira é formada por capilares com paredes 
continuas, poucas vesículas de pinocitose, 
associadas a celulas endoteliais, unidas por extensas 
junções intimas e pequenas expansões das células 
da glia 
Barreira testicular (hemotesticular): 
A barreira impede a saida de testosterona; impede 
que o sistema imune entre em contato com as 
proteinas constituintes de espermatozoides 
(possuem caracteristicas antigenicas) 
- substancias lipossolúveis atravessam a barreira e 
outras subst. Talvez precisem de algum 
transportador para chegarem ate células do testículo 
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Fatores que podem influenciar a 
biodisponibilidade de fármacos 
administrados por via oral 
Biodisponibilidade= mensura a qntd de 
medicamento que chega inalterado na corrente 
sanguínea 
- Propriedades físico químicas do fármaco (processo 
de produção do fármaco) 
- Ingredientes farmacotécnicos e características das 
formas farmacêuticas 
- Fatores fisiológicos e características do paciente 
Farmacocinética: 
distribuição 
Medicamentos já chegaram à corrente sanguínea, 
podendo estar em sua forma livre ou forma ligada 
no plasma 
Parte livre → biofase e efeito farmacológico (apenas 
ele consegue alcançar seus receptores) 
Parte ligada a proteína plasmática não alcança 
biofase e não causa efeito farmacológico → deposito 
que cria equilíbrio entre medicamento ligado e o 
livre alterando a concentração livre do medicamento 
na corrente sanguínea 
Medicamentos ligados aos depósitos teciduais, que 
funcionam como compartimentos em que mantem-
se a concentração do medicamento e o volume de 
medicamento livre no organismo 
Distribuição de medicamentos: 
1- Ligação de medicamentos a 
proteínas plasmáticas 
• quantidade significativa de medicamento 
absorvido por um organismo -> se liga de forma 
reversivel às proteinas plasmáticas 
• somente a fração livre do medicamento tem 
capacidade de deixar o plasma e alcançar seu sitio 
de ação (tecidos) 
• equilibrio dinamico: fração ligada a proteinas 
plasmáticas/fração livre do medicamento -> quando 
a fração livre abandona a circulação uma porção do 
medicamento ligado se libera das proteínas 
refazendo este equilibrio, por isso considera a 
ligação com proteinas plasmaticas um reservatorio 
circulante de medicamento potencialmente ativo 
**dose utilizada farmacologicamente leva em conta 
a ligação com proteínas circulantes 
 
 
Ligação de medicamentos 
concomitantes a proteínas plasmáticas 
A ligação concomitante de dois medicamentos com 
alta porcentagem de ligação plasmática pode 
ocasionar um aumento da atividade ou da toxicidade 
de um deles → dois medicamentos competindo pelo 
mesmo sitio de ligação de uma proteina faz com que 
um deles seja deslocado para a forma livre, 
acarretando aumento dos efeitos farmacológicos ou 
toxicos (um deles vai estar mais ligado a proteinas 
do que o outro, dessa forma o que não está ligado 
vai possuir uma concentração livre muito maior do 
que deveria ser, promovendo o efeito da toxicidade 
ou aumento da atividade) 
Interação medicamentosa depende se a 
concentração do fármaco livre tem efeito toxico ou 
não (dependendo da janela terapêutica dos 
Fármaco livre: chega até o órgão e 
se difunde, tem alta concentração, 
um efeito muito intenso mas pouco 
duradouro (pico de efeito rápido 
mas cai rápido também), pois 
depois que passa pelo figado e rim, 
é metabolizado e excretado. 
 
Se o medicamento se liga a uma proteina, 
a parcela livre vai até o órgão e tem seu 
efeito menos intenso, efeito com maior 
duração, pois ocorre um equilibrio 
dinamico entre o que está ligado e o livre: 
ligado vai se soltando aos poucos, 
conforme os livres vao sendo utilizados, 
além disso, como estão ligados a proteínas 
não são excretados em grandes 
quantidades pelo rim 
 
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medicamentos)→ deve-se pesquisar na bula se a 
interação é segura ao paciente 
Uma porcentagem de ligação de um medicamento a 
proteinas plasmaticas maior do que 80% pode 
restringir sua disponibilidade extravascular, 
retardando ou facilitando sua eliminação, 
dependendo dos processos envolvidos 
Exemplos: 
- o uso de anti-inflamatórios como a 
oxifenilbutazona+ anticoagulantes orais (varfarina) 
→ aumenta o tempo de coagulação do paciente → 
aumenta da probabilidade de sangramento. 
Proteínas plasmáticas 
-albumina: proteina mais importante envolvida na 
ligação de um medicamento 
- beta-globulina e a glicoproteína acida 
• medicamentos ácidos preferem a albumina 
• medicamentos basicos preferem a beta-globulina e 
as glicoproteinas ácidas 
Hipoproteinemia 
- indivíduos caquéticos, desnutridos ou alcoólatras 
crônicos portadores de insuficiência hepática 
- aumento da toxicidade de medicamentos que 
apresentam alta afinidade a essas proteínas (não se 
liga a proteina, a concentração livre fica alta) 
- diminuição de tempo de efeito de outros fármacos, 
devido a excreção aumentada 
Parâmetros farmacocinéticos 
calculados a partir de gráficos 
concentração plasmática X tempo 
 
Dados importantes para avaliar a farmacocinética 
de um medicamento: 
Cmax: pico de concentração máxima 
Tmax: tempo de pico de concentração máxima 
ASC: área sob curva de concentração sérica 
1- Concentração 0: momento em que 
medicamento é administrado e está 
dissolvido em líquidos do sistema 
digestório 
2- Medicamento absorvido por difusão 
passiva 
3- Medicamento chega a corrente 
sanguínea: Cmax 
4- Medicamento começa a se distribuir 
para outros compartimentos do 
organismo, sai da corrente sanguínea 
→ biofase: inclinação e decaimento da 
concentração plasmática do fármaco 
5- Biotransformacao e excreção do 
fármaco 
Diferentes vias de adm de medicamento 
 
Apesar de curvas serem diferentes, podem ate 
mesmo ter a mês a área sob a curva, mas com 
diferentes Cmax e Tmax 
Sem absorção: “sem curva de subida” 
- Intravenosa: sem processo de absorção; 
concentração máxima e depois há distribuição e 
exceção de medicamento 
Com absorção: “curva de subida” 
- Intramuscular: de acordo com fármaco, pode subir 
mais rapidamente que a via subcutânea e oral; 
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- subcutânea: curva sobe menos inclinadado que 
intramuscular, mas também alcanca Cmax e se 
redistribui 
- oral: subida menos íngreme 
Biodisponibilidade: 
Mede a quantidade de um medicamento que, ao ser 
administrada a um organismo vivo, atinge de forma 
inalterada a circulação sanguinea (chega livre na 
corrente sanguinea) ex. 100mg de farmaco adm por 
VO; 70mg foram absorvidos inalterados -> 
biodisponibilidade de 70% 
Os dados de biodisponibilidade são utilizados para 
determinar: 
- a quantidade de um fármaco contido em um 
medicamento absorvido a partir de uma 
determinada forma farmacêutica 
- a velocidade de absorção do fármaco 
- a permanência do fármaco nos líquidos do 
organismo e sua correlação com as respostas 
farmacológicas e/ou toxicas 
- importante para a determinação da posologia de 
um medicamento e da sua forma farmacêutica. 
Bioequivalência: 
Estudos comparativos -> duas ou mais formulações 
diferentes contendo o mesmo principio ativo, 
administrado na mesma dose, pela mesma via e na 
mesma especie animal 
Bioequivalentes são dois medicamentos com os 
mesmos parametros farmacocinéticos: mesma área 
sob a curva, mesmo Tmax, mesmo Cmax 
Utilizados para: 
- avaliação entre especialidades farmaceuticas com o 
mesmo principio ativo, porem de fabricantes 
diferentes 
- mudanças em procedimentos farmacotecnicos 
- a bioequivalencia é utilizada para a libração de 
medicamentos genéricos 
 
Medicamentos genéricos 
• medicamentos genéricos são regulamentados por 
uma lei e resolução da ANVISA 
• o requisito fundamental para o registro de 
medicamentos genéricos é a bioequivalencia 
• pode apresentar no maximo uma diferenca de 20% 
na biodisponibilidade e em parâmetros 
farmacocinéticos entre as 2 formulações para que 2 
med prod por fabricantes diferentes sejam 
bioequivalentes 
Biodisponibilidade semelhante 
As principais medidas farmacocinéticas elaboradas e 
utilizadas para determinar se dois medicamentos 
trazem biodisponibilidade semelhante são: 
- pico da concentração máxima (Cmax) 
 - área sob a curva (ASC) do perfil farmacocinético 
Bioequivalentes: equivalentes farmacêuticos + 
resultados de estudos de biodisponibilidade relativa 
estatisticamente equivalentes 
Faixa terapêutica 
- é faixa de concentração plasmática situada entre a 
concentração geradora de efeito terapêutico mínimo 
e a geradora de efeito tóxico→ efeito farmacológico 
- indice terapeutico (IT): divisão entre dose mínima 
para efeito toxico e dose mínima para efeito 
terapêutico → IT ideal > 10 
- amplo indice terapeutico: ampla faixa de 
concentração que pode ser utilizada na clinica; 
relação entre efeito benéfico e sua toxicidade 
Índice terapêutico menor que 1 // entre 5 e 10 
Estreita faixa terapêutica → IT baixo, deve-se prestar 
atenção, usar com cuidado, acompanhar paciente 
Ex. metadona: ao aumentar a dose, pode-se causar 
insuficiência respiratória 
Índice terapêutico maior que 10: 
Paracetamol: teria que aumentar a dose em 10x 
para ter ef toxico→ hepatite toxica, não 
necessariemente óbito 
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Janela terapêutica: 
- espaço entre efeito desejado e reação adversa: 
dose recomendada 
- faixa de concentração plasmática entre a dose 
eficaz mínima e a dose maxima permitida 
- corresponde a uma faixa plasmatica aceitavel na 
qual os resultados terapeuticos são positivos, sem 
risco de ef toxico marcante 
- ex: para crianças com peso inferior a 20kg a dose 
diaria do farmaco pode variar de 20 a40mg/kg; se a 
criança tiver 10kg a dose diaria pode ser no minimo 
200mg e no maximo 400mg do fármaco de 8 em 3 , 
3 doses -> a janela terapeutica diária varia de 200mg 
a 400mg 
Meia vida de eliminação 
- tempo necessario para que a concentração do 
farmaco no plasma reduza pela metade 
- é necessário uma meia-vida para alcançar 50% da 
concentração plasmática encontrada no estado de 
equilibrio; duas meias-vidas para alcançar 75%; tres 
meias vidas para alcançar 87,5%; quatro meias-vidas 
para alcançar 93,75% 
- ajuda na definição da posologia do medicamento: 
frequencia e dosagem indicadas para terapêutica 
- Via não intravenosa:para calculo, usa-se Cmax 
- Via IV: Cmax já do inicio do gráfico 
 
- meia vida pequena: cada dose funciona 
individualmente, não gerando acumulo, quando der 
segunda dose, não há mais concentração plasmática 
- meia vida longa: se tomar o medicamento com 
intervalos longos, cada dose funciona 
individualmente não gerando acumulos, se tomar 
com intervalos menores não funciona como doses 
individuais e tem um acumulo (até chegar ao steady 
state) 
Steady state ou estado de equil íbrio 
estável: 
 
• é o ponto em que a taxa de eliminação do farmaco 
é igual à taxa de biodisponibilidade (o tanto que é 
eliminado é igual a quanto está no plasma), ou seja, 
quando o farmaco encontra-se em concentração 
constante no sangue 
• na maioria das situações clinicas assume-se que o 
steady state leve de 3 a 5 meias-vidas para ser 
alcançado (3 a 5 doses) 
- a frequencia de adm do medicamento deve ocorrer 
antes de 4 meias vidas de eliminação, para que se 
possa alcançar o steady state → med deve ser adm 
antes que concentração tenda a zero: acumulo 
• possui um pico e um vale em relação a 
concentração, mas permanece sempre na mesma 
faixa (pico e o vale dentro da faixa terapêutica e 
mesma faixa de oscilação) 
Irregularidade na posologia: pode fazer alteração do 
steady state que oscila abaixo do nível terapêutico 
desejado → um medicamento que já alcançou a 
faixa terapêutica “caia” para a faixa subterapêutica- 
não utilização do medicamento ma hora certa ou a 
concentração errada 
Ex. doses abaixo da faixa subterapeutica pode levar a 
resistência bacteriana a certos antibióticos 
Dose de ataque 
Dosagem terapêutica com dose de ataque: para que 
a concentração comece alta para que se chegue ao 
steady state ou à faixa terapêutica mais rapidamente 
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Dosagem subterapeutica: steady state abaixo da 
faixa terapêutica, deve-se aumentar a dose , mas 
tomar cuidado para não chegar à faixa toxica 
T wash out: 
• é o intervalo de tempo em horas necessário para a 
eliminação total do fármaco do organismo, 
geralmente quando se quer introduzir um segundo 
• como leva-se uma meia vida para eliminar 50% da 
concentração plasmática, 2 meias vidas para 
eliminar 75%, 3 para 87,5% e 4 para 93,75%, o 
tempo de eliminação praticamente total é estimado 
entre 4 e 5 meias vidas 
Insuficiência real -> a meia vida é maior por causa da 
dificuldade de excreção, entao o steady state pode 
se estabilizar para cima da janela terapeutica, por 
isso, as vezes é necessario ajustar a dose do 
medicamento 
Area sob a curva (ASC -> AUC em 
ingles) : 
 
Extensão da área que está debaixo da curva 
- a ASC sera a somatoria das areas de triangulo e de 
todos os trapezoides de uma curva → quanto maior 
a área, maior a exposição do individuo a um 
medicamento administrado 
- extensão da exposição do paciente a um 
medicamento, sera usado a vários cálculos em 
farmacocinética 
- dosagens múltiplas: área de um pedaço do gráfico 
do steady state 
USO DE ASC 
- Qual dose, de quanto em quanto tempo, 
concentração plasmática esta dentro de valores 
farmacológicos, e dentro de janela terapêutica? 
- Calculo de índice terapêutico 
Antimicrobianos tempo-dependentes 
 Taxa de morte de bacterias é influenciada pelo 
tempo que são expostas ao entimicrobiano → 
importância do tempo acima do MIC (concentração 
mínima inibitória) 
Bacterias gram + : > 40% do tempo acima do MIC 
Bacterias gram-: >80% de tempo acima do MIC 
Antimicrobianos concentração 
dependente 
Importante: ASC/ MIC 
Bacterias gram +: valor entre 30 e 50 
Bacteriras gram -: valor acima de 100 
Modelos farmacocinéticos 
 
- modelo farmacocinético 1 monocompartimental : 
Corpo é imaginado como um só compartimento -> 
local onde o farmaco penetra e é eliminado, 
concentração permanece alta; gráfico em forma de 
reta 
- modelo farmacocinético 2: Corpo com 2 
compartimentos: o central (sangue) e o periferico 
(tecidos) -> o medicamento se divide entre os 
”lugares” do organismo (eles “puxam” o 
medicamento), fazendo com que a concentração 
plasmática diminua; gráfico com 2 angulacoes 
**se a mesma concentração for colocada no modelo 
farmacocinético 1 e 2, em 1 a concentração ficará 
Dose única duplicada: 
- med com indice terapeutico 
estreito: passa da faixa toxica; 
ex.morfina 
• med com indice terapeutico 
amplo: nem sempre passa da 
faixa toxica 
 
Influenciam na posologia, 
frequencia, conj para 
medicamento usar na 
terapêutica 
 
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mais alta no plasma quando comparada com 2, pois 
não se divide com outros compartimentos 
- modelo tricompartimental: plasma(central), 
músculos e fibras musculares, tecido; gráfico com 3 
angulacoes 
Volume de distribuição aparente 
Volume de liquido corporal: 
- na distribuição: agua corporal que representa cerca 
de 50 a 70% do peso do organismo é distribuida em 
4 compartimentos: 
1- liquido extracelular constituido de plasma 
sanguineo (4,5% do peso corporal)- 4L 
2- liquido extracelular intersticial 10L 
(16%) e linfa (1-2%) 
3- liquido intracelular (30 a 40%) 28L 
42L total de agua no organismo: liquido intracelular 
e liquido extracelular 
 4- liquido transcelular (2,5%) -> inclui liquido 
cefalorraquidiano, intraocular, peritoneal, pleural, 
sinovial e secreções digestivas 
- distribuição de água corpórea de um ser humano 
de 70kg -> 28L volume intracelular, 14L extracelular 
Plasma< fluido extracelular < fluido intracelular < 
agua total do corpo 
Volume de distribuição aparente (Vda): 
- o volume de liquido necessário para conter a 
quantidade total de medicamento no corpo, na 
mesma concentração presente no plasma, isto é, o 
volume de liquido necessario para a concentração 
ficar “certa” 
VDa: dose adm/ concentração plasmática inicial 
(L/kg) X peso do individuo 
Substancias confinadas a 
compartimento plasmático : 
Vda baixo → restrição de distribuição no 
compartimento sanguíneo 
- 3 a 5: plasma e sistema circulatório 
- 10 e 20: fluido extracel + sangue e plasma 
-25 a 30: fluido intracelular 
VDa intermediário → 40 e 70L: medicam de 
distribuição homogênea, distribuído em toda agua 
do organismo/ fluido total do organismo 
Vda alto → Vda maior que 70 L: medicam abandona 
corrente e se acumula extravascular, possível que 
em liquido intracelular → diminui-se a concentração 
plasmática 
- se o Vda for alto o sequestro de medicamento é 
grande: se o Vda for alto e o medicamento for para 
tratar algo agudo a primeira dose deve ser dose de 
ataque, precisa da dose de ataque para “superar” o 
sequestro que ocorre e chegar até o steady state na 
faixa terapêutica; a dose de ataque faz com que ele 
chegue na faixa terapeutica mais rapido (se não for 
para tratamento agudo e o medicamento demorar 
para fazer efeito naturalmente não é necessario a 
dose de ataque, pois com ou sem a dose de ataque 
ele vai chegar na faixa terapeutica e vai demorar de 
qualquer jeito para fazer efeito) 
Utilidade do Vda 
- Vda dá informações uteis sobre a distribuição de 
medicamentos no organismo e auxilia na otimização 
de esquemas terapeuticos 
- Vda é um importante parametro para determinar o 
regime posológico do fármaco 
- VDa de anti depressivos são altos, mas não é 
necessário dose de ataque 
- vda para antibióticos são altos, e são necessários 
doses de ataque 
- grande volume de distribuição pode indicar que 
uma dose elevada do farmaco deve ser administrado 
para atingir a concentração adequada no local de 
ação (dose de ataque) 
Determinação da dose de ataque: 
• os farmacos que apresentam farmacocinética de 
primeira ordem levam 4 T ½ para atingirem a 
concentração plasmatica constante, caso iniciemos o 
tratamento a partir das suas doses de manutenção 
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• para que se atinja prontamente a dose corporal 
total é necessario iniciar o tratamento com uma 
dose de ataque 
• determinação: dose = concentração sanguinea 
desejada (Cd) X volume de distribuição (Vd) 
• ex: paciente com 60kg; Cd=6mg/L; Vd=0,25L/kg 
dose = 6 X 0,25 = 1,25mg/Kg 
dose de ataque = 1,5 X 60 = 90mg(primeira dose), e a 
partir da 2 dose, entra dentro de posologia clássica 
normal 
Variabilidade farmacocinética : necessário 
ajuste de doses nessas situações (pacientes idosos, 
críticos, acamados, obesos) → considerar:/ 
- o manitol e a insulina são substancias que após a 
administração intravenosa permanecem no espaço 
extracelular (plasma e intesticial) e, neste caso, o 
Vda tem um valor que é aproximadamente 10L 
- alcool e ureia tem distribuição homogenea por 
toda a agua do organismo -> Vda = 40 a 70L 
- substancias confinadas ao compartimento 
plasmatico: substancias quimicas quepraticamente 
não deixam o espaço vascular, como o corante azul 
de Evans que possui Vda para humano de 3 a 5L, isto 
é, somente o volume plasmático 
Farmacocinética: 
biotransformação 
Conceito: transformacao química de substancias 
dentro do organismo vivo, pode ocorrer nas celuas 
do figado, e em menor proporção em cels renais, 
pulmonares, epiteliais e do intestino, inativando o 
fármaco (termino de acao do fármaco), visando 
favorecer a eliminação( mais polares e menos 
lipossolúveis), ou a inativação farmacológica de 
medicamentos, ou ate mesmo a ativação de 
fármacos originalmente inativos (pró fármacos) , 
formando metabolitos ativos ou mesmo tóxicos\ 
Biotransformação de compostos 
lipossolúveis(substancias exógenas e endógenas) no 
fígado por mecanismos enzimáticos → enzimas 
citocrômicas metabolizadoras localizadas no 
reticulo endoplasmático liso 
Outros órgãos como rins, sangue, pulmão também 
possuem enzimas que fazem biotransformação de 
compostos, mas em menor quantidade em relacao 
ao figado 
Efeito de primeira passagem 
Toda substancia química absorvida chega ao figado 
pelo sistema porta 
Efeito de primeira passagem: biotransformação de 
fármaco pelos hepatócitos antes de alcançar a 
corrente sanguínea 
Ao alcançar corrente: chega ao restante do 
organismo, e faz o efeito farmacológico 
Fases de biotransformação de 
medicamentos 
 
Fármaco lipossolúvel absorvido no intestino 
→sistema porta → hepatócitos no RER e com 
enzimas citocrômicas: biotransformação de fase I – 
oxidação, hidrolise, redução (inativação, ativação ou 
transformação em substancia toxica): 
- maioria dos casos: fármaco ativo se transforma em 
inativo 
- minoria dos casos: fármaco inativo se transforma 
em ativo (ex. aspirina em acido acetilsalicilico) 
- toxico em não toxico 
- não toxico em toxico 
- igualmente, menos ou mais ativo 
- modificam os fármacos por introdução de radicais 
em suas estruturas 
Se aumentar hidrosolubilidade, alcança corrente e é 
excretado; 
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Se ainda lipossolúvel, e ainda não tenha polaridade 
necessária, segue para fase 2, conjuga-se a 
moléculassintetizadas para aumentar a 
hidrosolubilidade (ex. ácido glicurônico) e inativar o 
fármaco, alcançar a corrente para ser excretado 
pelos rins ou pelas vias biliares 
Caso não houvesse biotransformação do fármaco 
lipossolúvel, organismo não conseguiria ser 
excretada porque seria reabsorvida no rim 
Fármacos 
1- Fármaco hidrofílico 
Não sofre tanto biotransformação hepática, vai para 
rim pela circulação, e é excretado de forma rápida 
Ex. penicilina cristalina 
2- Fármaco lipofílico que não consegue 
ser metabolizado 
Absorvido rapidamente, passa pelo figado, mas não 
é biotransformado, então não consegue ser 
excretado, fica recirculando pelo organismo, pois 
néfron reabsorve// meia vida muito longa 
Ex. organoclorados 
3- Fármacos lipofílicos 
- Conversão lenta no fígado em hidrofílico, 
biotransforma, e consegue ser excretado 
OU 
- Conversão rápida e completa no fígado para 
composto hidrofílico// fármacos com 
biodisponilidade pequena 
Citocromo P450 
• enzima oxigenase de função mista ou mono-
oxigenase 
• se liga ao monóxido de carbono (CO), fornecendo 
um produto com espectro de absorção com um 
máximo de intensidade em 450nm 
• as reações utilizando a via do citocromo P450 
acontecem, geralmente, no sistema microssomal 
hepático, no interior do reticulo endoplasmático liso 
Enzimas citocrômicas CYP(citocromo P450) 
- variedades de famílias de gene codificam as CYP, 
enzimas classificadas em função do conjunto de 
aminoácidos que as compõem 
-utilizadas em reações de biotransformação de fase I 
Enzima CYP2D6- desmetilase(exemplo) 
- Citocromo P450 
- Codificada geneticamente, responsavel pela 
metabolizacao e eliminação de aproximadamente 
25% dos fármacos utilizados clinicamente 
- principalmente no figado, mas presente também 
no SNC 
- variações individuais na produção dessa enzima: 
polimorfismos genéticos→ diferentes indivíduos têm 
diferentes reações a medicamentos →classificacao 
de acordo com a atividade dessa enzima: 
metabolizadores ultrarrapidos X metabolizadores 
lentos X met extenso (normal) X met intermediário 
- se fármaco metabolizado mt rápido: eficácia pode 
ficar diminuída mas se for metabolizado lento: pode 
haver efeitos tóxicos → ao considerar dose, levar em 
conta a velocidade do metabolismo pelo CYP2D6 
- testes farmacogenômicos hoje usados para 
identificar pacientes com variações para cyp2d6 
- fenótipo pode ser determinado clinicamente pela 
adm de debrisoquina e avaliação da concentração do 
metabolito no plasma 
Fatores étnicos na variabilidade da CYP2D6: 
Met lentos 
- asiáticas: 2% 
- caucasianos: 6 a 10% 
Met ultrarrápidos 
- pop OM 
- norte africanas 
Inibidores da atividade da CYP2D6 podem acarretar 
interação medicamentosa 
Substancias que qnd adm juntas e usam mesma 
enzima para serem metabolizados → acarreta em 
interação medicamentosa 
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Fármacos que ao chegarem a enzimas cyp no figado, 
gastam tempo para adm este fármaco, e se amd 
outro fármaco, enzima não terá competência de 
metabolizar ambos, e altera farmacocinética deles, 
podendo afetar processos de eliminação 
Classificação dos inibidores de enzima cyp2d6 
- inibidores potentes: metabolização inibida, 
aumenta concentração plasmática, e maior área sob 
a curva 
- inibidores moderados 
- inibidores fracos 
Indução enzimática do sistema 
microssomal hepático CYP450 
Enzimas do sistema microssomal hepático são 
induzíveis, aumentam quando expostas a 
determinados medicamentos/ xenobioticos 
Aumento na síntese de RNAm e síntese de 
determinadas enzimas 
Tolerância farmacológica 
Diminuição no tempo ou na intensidade de ef 
farmacológico de um fármaco 
Ocorre quando 2 dif fármacos utilizam mesmo 
sistema P450 para ser biotransformado 
Indução e inibição de enzimas 
citocrômicas 
 
Indução 
Diminuição de concentração de fármaco e seu 
efeito: aumento de metabolização → • alguns 
medicamentos tem a capacidade de estimular a 
produção de citocromo, o que leva a um aumento da 
função enzimatica metabolizadora 
Álcool, omeprazol etc 
Inibição 
Aumento de concentração do fármaco, devido a 
menor metabolização 
Steady state de forma aumentada 
Eritromicina, quinidina etc 
Metabolismo de medicamentos 
Famílias CYP1, CYP2, CYP3 e em menor grau CYP4 
estao envolvidas nesse metabolismo 
• algumas variações em alelos resultam em 
heterogenicidade farmacogenética entre indivíduos: 
estas variações são responsaveis pela resposta 
diferente que alguns indivíduos apresentam a 
determinados fármacos 
Variações nas respostas a farmacos: 
• variações individuais em alelos, principalmente na 
expressao dos CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 pode 
gerar falha nos tratamentos -> efeitos toxicos 
• diferenças nas expressoes destes alelos estao 
associados a alguns tipos de cancer (CYP1A1, 
CYP1A2, CYP11) 
- familia CYP1 possui papel importante no 
metabolismo de xenobióticos; mutações de genes 
que codificam estas enzimas levam a doenças em 
seus portadores 
CYP e o futuro: 
• funcionamento das enzimas do citocromo P450 
• diferenças individuas de seus alelos podem estar 
relacionadas doenças genéticas, cancer e efeitos 
toxicos de poluentes 
• este conhecimento poderá auxiliar nas diferenças 
de respostas dos individuos aos diferentes farmacos 
(farmacogenomica) 
CYP e suas isoformas: 
• isoformas: formas multiplas de uma enzima que 
catalisa o mesmo tipo de reação, apresentando 
afinidade por substratos diferentes, 
biotransformando, portanto, fármacos distintos: 
enzimas diferentes que possuem o mesmo papel 
metabólico na biotransformação, em diferentes 
tecidos e metabolizam diferentes substâncias 
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• as isoformas diferem na sua distribuição pelo 
organismo e na regulação de sua atividade, 
apresentando diferentes inibidores, indutores e 
farmacos marcadores 
Reações de fase II 
Reações sintéticas ou de conjugação: acoplamento 
entre medicamento a substrato endógeno como 
acido glicurônico, radicais sulfato, acetato, 
aminoácidos 
Facilitam excreção e inativam possíveis efeitos 
farmacológicos ainda existentes 
Mais importante: conjugação com acido glicuronico 
- o ácido uridini-difosfoglicurônico (UDPGA) é capaz 
de combinar-se com moléculas receptoras que 
podem ser bases ou ácidos fracos, fenois ou álcoois 
→ formando os glicuronídeos, que tem polaridade 
suficiente para ser excretado 
Reações de conjugação de fase II de medicamentos 
- conjugação com glutationa -> papel extremamente 
importante na proteção dos hepatócitos e de outras 
células contra lesoes tóxicas, via sistema glutationa 
redutase (capta os radicais livres, mas é um sistema 
limitado, se tiver muito radical livre ela não da 
conta); o produto desta conjugação são 
normalmente os ácidos mercaptúricos 
- conjugação com sulfato -> fornece varios derivados 
sulfatados originarios de compostos organicos 
hidroxilicos alifaticos e aromaticos, tais como o 
fenol, o cloranfenicol e hormônios sexuais, este tipo 
de conjugação ocorre em varios estágios e envolve 
varias enzimas 
- conjugação com radicais acetato ou com acetilação 
que originam produtos acetilados com maior 
polaridade o que produz uma facilitação nos 
processos de excreção de agentes quimicos 
- conjugação com glicina ou glutamina ocorre 
envolvendo a coenzima A (CoA) 
Farmacocinética: 
Eliminação/excreção 
Retirada do fármaco inalterado (ex. metformina) ou 
de seus metabólitos do organismo 
- cerca de 90%: eliminação pela urina 
- 10%: fezes(biliar), ar expirado, lagrimas, suor,saliva, esperma, leite materno etc 
VIA RENAL 
Sangue chega pela artéria renal, que se ramifica em 
artérias menores até chegar a arteríola aferente 
renal, sangue passa pelo glomérulo, há filtração 
glomerular na cápsula de Bowman e o que não foi 
filtrado sai pela arteríola eferente, passa pelos vasos 
peri-tubulares ou por vasos retos, que convergem 
para certas veias, ate saírem do rim pela veia renal 
2 milhões de nefrons filtram por dia 180L, mas maior 
parte do filtrado sofre reabsorção (sendo que vários 
fármacos podem ser filtrados e reabsorvidos) 
Vários elementos que não podem ser filtrados, como 
passam para urina? → processo de secreção tubular 
ativa 
Também há reabsorção tubular e difusão passiva 
através do epitélio tubular 
 
Urina: Todo filtrado – reabsorvido + secretado 
Moléculas de baixo peso molecular podem ser 
filtradas → sairão dos capilares glomerulares e 
entrarão na capsula de bowman→ se moléculas são 
hidrossolúveis, serao eliminadas pela urina, caso não 
encontrem moléculas transportadoras; se molécula 
lipossolúvel consegue se difundir pelas células 
epiteliais da bicamada lipídicas e estão mais 
propensas a sofrerem reabsorção; 
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Filtração glomerular 
20% da eliminação de fármacos, maior parte segue 
para excreção 
Filtração de moléculas que não estão ligadas a 
proteínas plasmáticas 
Secreção tubular ativa 
Transporte ativo: transportadores na membrana que 
fazem a secreção das drogas 
Sistema saturável e podem ser inibidos 
Ex. penicilina é eliminada na urina mas apenas 10% 
das moléculas de penicilina conseguem ser filtradas, 
mas então como vai parar na urina? Por 
transportadores ativos que fazem secreção de 
penicilina 
- probenicida compete com penicilina pela proteina 
transportadora que faz sua secreção → se paciente 
tomar penicilina + probenicida: competem e 
probenicida usada para diminuir a excreção de 
penicilina e aumentar tempo de meia vida e sua 
ação no organismo\ 
Ex. digoxina é medicamento que apresenta 
toxicidade; verapamil é antiarrítmico; ambos 
competem pela mesma proteina secretora nos 
túbulos renais→ competem e circulam por mais 
tempo, representando perigo ao organismo 
Excreção: fatores que interferem com a 
eliminação de fármacos 
1- Fatores ligados ao fármaco 
- solubilidade do fármaco : hidro ou lipossolúvel 
- ligação a proteínas plasmáticas 
- pKa (caráter ácido base) 
2- Fatores ligados ao paciente 
- fluxo sanguíneo renal 
- presença de patologias 
- idade (com a idade, há perda de nefrons e diminui-
se a função renal) 
- ph nos túbulos renais 
Ph e pka da droga na excreção renal de 
fármacos 
Ex. acido acetilsalicílico foi absorvido, distribuído e 
esta passando pelos túbulos renais: filtrado 
glomerular com acido acetil salicílico AAS 
pka AAS= 6,5; ph na capsula de bowman = 6,5 
- 50% das moléculas não ionizadas, 50% de 
moléculas ionizadas 
- considerando que o fármaco ainda não esta 
metabolizado(inalterado, mais lipossolúvel): as 
moléculas não ionizadas são mais propensas a 
sofrerem reabsorção no túbulo proximal, mas 
moléculas ionizadas serao eliminadas na urina 
- se fármaco já estiver metabolizado, e chegar no 
túbulo, terá radical glicuronideo, hidroxila, radicais 
ou fármacos hidrossolúveis que cheguem aos 
túbulos: moléculas hidrossolúveis → estará mais 
propensa a sofrer excreção e ser eliminada 
Ingestão de bicarbonato 
Tampões biológicos, proteínas biológicas, pulmões e 
rins trabalhando para ajustes do ph → não altera ph 
plasmático, mas bicarbonato excessivo, é filtrado em 
maior quantidade e chega aos túbulos renais→ ph 
nos túbulos começa a aumentar, individuo alcaliniza 
sua urina → ph vai para 7,5 // pka AAS 6,5: ácido 
esta em ph que ficou mais alcalino (menor 
concentração de ions H+) → AAS se ioniza, e 
aumenta quantidade de moléculas ionizadas e 
diminui qntd de moléculas não ionizadas → 
consequência: diminuição da reabsorção de AAS , e 
maior eliminação do fármaco 
Ex. paciente usou droga acida e está intoxicado→ 
bicarbonato pode ser usado 
- fenobarbital é um ácido fraco → se houver 
intoxicação, a saída é dar bicarbonato 
Situação contraria: 
Paciente utilizando anfetamina (base fraca), se 
alcalinizar urina, aumenta a reabsorção, mas se 
acidificar urina, reduz absorção e aumenta 
velocidade de excreção 
Manejo do ph 
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Fornece o racional para tratamento de intoxicações 
de pacientes que sofreram ingestão excessiva de 
determinados medicamentos: 
- alcalinização da urina: aumenta a excreção de 
ácidos orgânicos fracos 
- acidificação da urina: favorece excreção de 
medicamentos com caráter básico 
Depuração renal (Clr) ou Renal 
Clearance (mL/min) 
Volume de plasma que contém a quantidade de 
substância que é removida pelo rim por unidade de 
tempo 
Calculada a partir de: 
Clr= (Concentracao urinaria X velocidade do fluxo 
urinário) / concentração plasmática 
Alguns exemplos de fármacos que precisam ter 
ajuste de dose para insuficiência renal utilizando o 
clearance de creatinina como padrão 
Via Biliar (fezes) 
SEM CICLO: Alguns fármacos serao eliminados 
através da bile podendo ou não ser armazenadas em 
uma vesícula biliar, droga eliminada para intestino, e 
eliminada pelas fezes 
Ciclo entero hepático: 
Droga era lançada ao intestino: parte será perdida 
pelas fezes e parte será reabsorvida, pq sais biliares 
facilitam a solubilização de compostos lipossolúveis, 
importantes para absorção de fármacos → drogas 
caem no sistema porta → retornam ao figado, parte 
é metabolizada e lançada na vesícula biliar e outra 
parte é lançada na veia cava e lançada em circulação 
sistêmica 
Importância de microbiota integra: se paciente usa 
antibiótico, pode ter alteração de microbiota e 
prejuízo em absorção de medicamentos, e prejuízo 
de ciclo entero hepático e aumentando a quantidade 
perdida pelas fezes, e diminuindo a quantidade de 
droga que é reabsorvida 
Mulheres que usam contraceptivo e tem disbiose, 
tem prejuízo de absorção e a droga fica menos 
tempo ciclando no ciclo entero hepático, mulher tem 
aumento de perda de drogas do hormônio 
contraceptivo pelas fezes 
Fatores que determinam a forma de excreção do 
medicamento a ser excretado: 
- tamanho da molécula 
- polaridade 
- medicamentos com peso molecular elevado, acima 
de 300, tem grande probabilidade de serem 
excretados pela bile 
Efeito da idade no conteúdo e atividade 
de enzimas do CYP450 
Idoso: redução do conteúdo e expressão das 
enzimas CYP 
Clearance de antipirina: após os 60 anos, diminui-se 
o clearance de antipirina → maior a idade, menor 
clearance renal 
Menor chance de metabolizar drogas e eliminá-las, 
maior facilidade de intoxicação