Cicatrização

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Cicatrizaçã�
Enf. Emanuel Simplicio de Barros
Reparo: chamado de cura é a restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão.
→ regeneração: o tecido consegue substitui as células lesadas e voltar a seu estado
normal. Há a proliferação de células residuais (não lesadas) que tem capacidade de divisão
ou de células tronco. É a resposta típica a lesão em epitélios que se dividem rapidamente,
como na pele e nos intestinos e em alguns órgãos (fígado).
→Cicatrização: Se um tecido for lesado e não for capaz de sofrer regeneração, ocorre a
substituição das células lesadas por um tecido conjuntivo (fibrose) que levará a formação de
uma cicatriz. A cicatriz fibrosa não pode realizar a função das células perdidas, mas fornece
estabilidade estrutural para o tecido lesado se tornar hábil nas suas funções.
Regeneração:
1- Proliferação celular: as células que se proliferam são as células restantes do tecido
lesado (restaurar função), endoteliais (criar vasos) e fibroblastos( fonte de tecido fibroso).
→ Quem controla a proliferação celular são os fatores de crescimento (proteínas)
→ processos da proliferação: replicação do dna e mitose.(controlados pelo ciclo celular)
2- Tecidos do corpo: cada tecido tem uma intensidade proliferativa intrínseca e são divididos
em
→ Tecidos lábeis: dividem-se continuamente. Células perdidas são substituídas por células
tronco ou proliferação de células maduras. (células hematopoiéticas e epitélios de
superfície= gastrointestinal, vaginal, útero, tubas, g salivares, pele, cavidade oral…
→ Tecidos estáveis: células quiescentes com baixa atividade replicativa no estado normal.
Se proliferam em resposta a lesão ou perda de massa tecidual (celulas de fígado rins e
pâncreas)
→ Tecidos permanentes: células não se proliferam na vida pós-natal. (neurônios, algumas
células musculares cardíacas). Pode ter uma capacidade proliferativa mas nao há
regeneração do tecido lesado.
#um tecido maduro, geralmente contém os 3 tipos
→ celulas tronco:
● Na maioria dos tecidos que se dividem as celulas maduras tem uma duração curta e
são constantemente substituídas por células tronco e que se diferenciam. Há um
equilíbrio homeostático entre a replicação, a autorrenovação, a diferenciação das
células-tronco e a morte das células maduras, totalmente diferenciadas. Pele e tarto
gastrointestinal.
● Tem capacidade autorrenovação e replicação assimetrica (quando celula tronco se
divide, uma célula filha gera uma celula madura diferenciada e a outra permanece
indiferenciada).
● Células tronco hematopoiéticas são as mais estudadas por conseguirem gerar todas
as linhagens de celulas sanguineas.
● Podem ser adultas ou embrionárias, sendo que as embrionárias sao mais
indiferenciadas.
→ Fatores de crescimento: proteínas que promovem sobrevivencia e proliferação de várias
celulas produzidos por macrófagos e neutrófilos no local da lesão.
● Induzem a proliferação celular através da ligação a receptores específicos e
influenciam a expressão de genes cujos produtos possuem várias funções: eles
promovem a entrada das células no ciclo celular; impedem a apoptose e aumentam
a síntese de proteínas celulares, na preparação para a mitose. Estimulam a função
dos genes de controle do crescimento, muitos dos quais são chamados de
proto-oncogenes porque suas mutações levam a proliferação celular descontrolada,
característica do câncer (oncogênese).
● Eles se ligam a receptores específicos de superfície celular e desencadeiam sinais
bioquímicos nas células. Esses sinais levam ativação ou inibição da expressão do
gene. E essa sinalização pode ser autócrina (mesma célula), parácrina (células
adjacentes)e endócrina (células distantes).
● As proteínas receptoras podem estar localizadas na superfície ou podem ser
intracelulares. São elas : Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase:
quando ocorre a ligação esses receptores podem ser fosforilados e ativam uma
cascata de sinais que levam à proliferação celular ou à indução de vários programas
transcricionais
● A maioria dos fatores de crescimento possui múltiplos efeitos, como migração e
diferenciação celulares, estimula- ção da angiogênese e da fibrogênese, além da
proliferação celular
→ MEC e reparo tecidual
● MEC é um complexo de proteínas que formam um rede e circundam a célula.
● Funções: sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que
dão rigidez ao osso. Ela regula também a proliferação, o movimento e a
diferenciação das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato para a
adesão e a migração celulares, e funcionando como reservatório para os fatores de
crescimento.
● Tem 2 formas básicas: 1- MATRIZ INTERSTICIAL: presente nos espaços entre as
células do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo
liso. Principais elementos: colágeno, fibronectina, elastina, proteoglicanos e
hialuronato. 2- MATRIZ BASAL: situa-se abaixo dos epitélios e é sintetizada pelo
epitélio e as células mesenquimais subjacentes; ela tende a formar uma rede
semelhante a uma tela de arame
→ COMPONENTES DA MEC:
● COLÁGENO: alguns tipos formam fibrilas que fazem parte do tecido conjuntivo da
cura de feridas e cicatrização. Tem uma resistencia a tensão. Depende da vit c.
● ELASTINA: confere habilidade ao tecido de se expandir e retrair após estresse
físico, retornando à estrutura original, o que é especialmente importante na parede
dos grandes vasos,útero, na pele e nos ligamentos.
● Proteoglicanos e Hialuronan: géis que fornecem elasticidade e lubrificação.
Reservatório para fatores de crescimento
● GLICOPROTEPINAS DE ADESÃO: FIBRONECTINA: sintetizada por fibroblastos,
monócitos e o epitélio,A fibronectina tecidual forma agregados fibrilares nos locais
de cura de feridas; a plasmática se liga à fibrina dentro do coágulo sanguíneo que
se forma na ferida, fornecendo substrato para deposição de MEC e reepitelização.
INTEGRINAS: receptor celular.
● Funções da mec: suporte mecânico; controle da proliferação celular (fatores de
crescimento); arcabouço para renovação tecidual; estabelecimento de
microambientes teciduais
→ Etapas do processo:
→ O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução
de proliferação dos fibroblastos e células endoteliais.
→ Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é o surgimento do tecido de
granulação. O nome tecido de granulação deriva da sua aparência macroscópica, na
superfície das feridas. Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de
fibroblastos e por novos e delicados capilares de paredes finas (angiogênese) em MEC
frouxa, frequentemente com células inflamatórias, principalmente macrófagos.
→ Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam
colágeno, resultando, finalmente, na formação de cicatriz. Com o tempo, as cicatrizes se
remodelam. Descreveremos a seguir cada uma das etapas desse processo:
1- Angiogênese:
➢ Formação de novos vasos a partir de vasos ja existentes (vênulas).
➢ é essencial para a cura nos locais de lesão, para o desenvolvimento de circulações
colaterais em locais de isquemia e para permitir o aumento de tumores e sua
disseminação
➢ Muitos estudos têm sido feitos para entender o processo da angiogênese que em
algumas terapias que aumentam o processo (ex um coração que está sofrendo
aterosclerose e precisa de um suprimento aumentado) ou iniba (frustando o
crescimento de um tumor, inibindo o crescimento patológico de um vaso).
➢ Etapas da angiogênese: Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da
permeabilidade vascular induzida por VEGF (fator de crescimento endotelial
vascular).
➢ Separação de pericitos da superfície abluminal. Pericitos são células perivasculares
essenciais na manutenção das funções metabólicas; mecânicas e de sinalização
nos microvasos.
➢ Migração das células endoteliais para o local de lesão. Com seguinte proliferação
das células endoteliais que estão atrás da frente migratória. → remodelamento nos
tubos capilares
➢ Recrutamento de célulasperiendoteliais (pericitos em pequenos capilares e células
musculares lisas para vasos maiores) para formar o vaso maduro.
➢ Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição de membrana basal.
→ Fatores de crescimento envolvidos na angiogênese:
➢ Família de VEGF e PIGF (fator de crescimento placentário): VEGF-A= (VEGF)
indutor de angiogênese após lesão e em tumores. VEGF-B + PIGF=
desenvolvimento vascular do embrião. VEGF-C e D estimulam a linfangiogênese e a
angiogênese.
➢ VEGF está na maioria dos tecidos adultos principalmente onde tem tecido epitelial
adjacente a tecido fenestrado. É induzido por hipóxia e por fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF)+ TGF-a e TGF-b.
➢ Podem se ligar aos VEGFR 123 (receptores tirosina-quinase) + importante 2.
➢ É o VEGF que faz o processo de brotamento dos capilares porque estimula
proliferação e migração de células epiteliais. Promove vasodilatação (NO). Contribui
para a formação do lúmen vascular. Aumenta a permeabilidade vascular.
➢ Existem anticorpos contra VEGF e eles são aprovados no tratamento de tumores
que dependem da angiogênese para crescer e se disseminar, e na degeneração
macular “úmida” (neovascular), a principal causa de dificuldade visual em adultos
acima de 50 anos de idade, e nos ensaios clínicos para o tratamento da
angiogênese associada a retinopatia da prematuridade e vasos permeáveis que
levam ao edema macular diabético.
→ FATORES DE CRESCIMENTO FGF (fator de crescimento fibroblástico)
➢ Tem uma família com mais de 23. FGF-1 é acido e o 2 básico.
➢ se ligam a uma família de receptores de membrana plasmática com atividade
tirosina-cinase
➢ FGF-2 é o que participa da angiogênese para a proliferação de células endoteliais.
promove a migração de macrófagos e fibroblastos para a área lesada e estimula a
migração de células epiteliais para recobrir feridas cutâneas.
→ Angiopetinas1 e 2:
➢ Angiogênese e maturação estrutural do vaso.
➢ Os vasos recém-formados precisam ser estabilizados pelo recrutamento de
pericitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo.
Estabilização: Ang1 + receptor tirosina-cinase nas células endoteliais.// Os fatores de
crescimento PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas) e TGF-b (fator de
transformação do crescimento). o PDGF recruta células musculares lisas e o TGF-b
reprime a proliferação e a migração endotelial e aumenta a produção de proteínas
da MEC.
→ No embrião, o crescimento de vasos sanguíneos é chamado de vasculogênese. Vasos
formados pela fusão de angioblastos (precussores endoteliais). No adulto existem esses
precussores, derivados da medula óssea e que circulam.
→ Proteínas da matriz extracelular
➢ Participam do processo de brotamento na angiogênese → interagindo com
receptores de integrina nas células endoteliais e promovem o arcabouço para o
crescimento vascular.
➢ Fazem o remodelamento dos tubos vasculares através da enzima metaloproteinase.
→ Vaso recém formado é permeável (VEGF + célula endoteliais incompletas): Essa
permeabilidade explica por que o tecido de granulação é frequentemente edematoso e esse
edema que pode persistir na cura de feridas muito tempo depois que a resposta inflamatória
foi resolvida. Além disso, ela leva a uma alta pressão intratumoral e é a base para o edema
que é tão problemático na angiogênese ocular nos processos patológicos, como a
degeneração macular úmida.
2- Ativação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo:
➢ Primeiro ocorre a proliferação e migração de fibroblastos para o local da lesão.
➢ O recrutamento e ativação dos fibroblastos para sintetizar proteínas dependem de
fatores de crescimento (PDGF, FGF-2 e TGF-b).
➢ Esses fatores de crescimento derivam principalmente de células inflamatórias
(macrófagos), além de mastócitos e linfócitos que secreta citocinas e fatores de
crescimento e podem estar presente no local da lesão.
➢ Ao passar dos dias com a progressão da cura, o número de fibroblastos e a
proliferação de novos vasos reduz. Porém fibroblasto sintetiza mais aumentando a
deposição da MEC.
➢ Colágeno sintetizado é essencial para a resistência no local da ferida. Inicia de 3 a 5
dias e dura várias semanas dependendo do tamanho da ferida. Sua quantidade final
vai depender do aumento da síntese e da redução de degradação.
→ tecido de granulação vai evoluindo para uma cicatriz (fibroblastos fusiformes e
inativos+colágeno denso + fragmentos de fibras elásticas e outros componentes de MEC).
→ Cicatriz madura: regressão vascular que transforma tecido de granulação em uma
cicatriz avascular e pálida.
→ Fatores de crescimento envolvidos na deposição de MEC e formação de cicatriz:
➢ TGF-b, PDGF e FGF.
➢ TGF-b: fator de crescimento transformador. = pertence a uma família de peptídeos
(B1, 2 3)e outras citocinas. Dependendo do tecido celular e do estado metabólico, o
TGF-b possui muitos efeitos opostos. No caso de inflamação e reparo, ele terá duas
funções:
➢ Estimula a produção de colágeno e inibe a sua degradação através da diminuição
da atividade da proteinase e aumento da atividade dos inibidores de proteinases
teciduais, conhecidos como TIMPs. Estimula a produção de fibronectina e
proteoglicanos. TGF-b está envolvido não apenas na formação de cicatriz após
lesão, mas também no desenvolvimento de fibrose no pulmão, fígado e rins que
sucede a inflamação crônica.
➢ É uma citocina anti-inflamatória (limita e termina as respostas anti-inflamatórias) e
por isso inibe a proliferação de linfócitos e a atividade de leucócitos.
➢ PDGF - fator de crescimento derivado de plaquetas= pertence a uma família de
proteínas e existem 5 formas isoformas de PDGF, o BB é o PDGF. Se ligam a dois
recetores PDGFR-a e PDGFR-b.
➢ é armazenado nas plaquetas e liberado na sua ativação; é produzido também por
células endoteliais, macrófagos ativados, células musculares lisas e muitas células
tumorais. O PDGF promove a migração e a proliferação de fibroblastos e células
musculares lisas, podendo contribuir para a migração de macrófagos.
➢ Citocinas: também podem participar como fator de crescimento, influenciando na
deposição de mEC e formação de cicatriz. IL-1 e 3 estimulam os fibroblastos a
produzirem colágeno, e aumentam sua proliferação e migração.
→ Remodelamento do tecido conjuntivo:
➢ Após a síntese e deposição, o tecido conjuntivo continua sendo modificado e
remodelado. → Processo de reparo= equilíbrio entre síntese e degradação de
proteínas da MEC.
➢ A degradação de colágeno é feita pelas metaloproteinases (dependem de zinco para
sua atividade). São produzidas por várias células (macrófagos, neutrófilos,
fibroblastos, células sinoviais e algumas células epiteliais). Sua síntese e secreção
são reguladas por fatores de crescimento e citocinas. Sua atividade é controlada.
➢ São produzidas como precursores inativos e são ativadas pelas proteases presentes
no local da lesão.
➢ Sua atividade pode ser bloqueada pelas TIMPs (inibidores de metaloproteinases),
produzidos pelas células mesenquimais.
➢ Tipos: colagenases intersticiais (clivam os colágenos fibrilares); gelatinases
(degradam o colágeno amorfo); estromelisinas (degradam componentes da MEC,
incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos amorfos).
➢ Durante a cicatrização são produzidas para remodelar a MEC e são inibidas pelas
TIMP.
→ Fatores que influenciam o reparo tecidual:
➢ Infecção: causa mais importante do retardo da cura. (prolonga a inflamação e
aumenta a lesão local)
➢ Nutrição: deficiência de proteína e de vit C inibe a síntese de colágeno e retarda
cicatrização.
➢ Glicocorticóides esteróides: tem efeito anti-inflamatório e sua administração pode
resultar em cicatrização deficiente pois inibem a produção de TGF-b e diminuem a
fibrose
➢ Fatores mecânicos: aumento da pressão ou torção local causa separação ou
deiscência (abertura espontânea das feridas).
➢ Corpos estranhos: fragmentos de aço, vidro, impedem a cura.
➢ Localização da lesão: natureza do tecido. Por exemplo, a inflamação que surge nos
espaços teciduais(p. ex., nas cavidades pleural, peritoneal e sinovial) desenvolve
extensos exsudatos. O reparo subsequente ocorre por digestão do exsudato,
iniciado por enzimas proteolíticas dos leucócitos e reabsorção do exsudato
liquefeito. Isso é chamado de resolução e, geralmente, na ausência de necrose, a
arquitetura normal do tecido é restaurada. Contudo, em grandes acumulações, o
exsudato sofre organização: o tecido de granulação cresce dentro do exsudato e
uma cicatriz fibrosa é formada.
➢ Acúmulo de colágeno pode levar ao quelóide (cicatriz proeminentemente elevada)
→ Cura de feridas cutâneas:
➢ Cura por primeira intenção: ex reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada.
A regeneração será o principal mecanismo de reparo, pois haverá uma perda
limitada de células. É formada uma pequena cicatriz. O estreito espaço da incisão é
preenchido por um coágulo sanguíneo contendo fibrina que é rapidamente invadido
pelo tecido de granulação e coberto por um novo epitélio.
➢ Primeiro neutrófilos aparecem dentro de 24 hrs na borda da incisão e migram para o
coágulo de fibrina. Aumenta a mitose das células basais da epiderme, as celulas da
borda começam a migrar paras as bordas da derme depositando componentes de
membrana basal.
➢ No terceiro dia neutrófilos são substituídos por macrófagos e ocorre o aparecimento
de um tecido de granulação. Há fibras colágenas e proliferação de células epiteliais.
➢ No 5º dia as fibras colágenas formam pontes na incisão e epiderme recupera sua
espessura normal
➢ Na 6ª semana ocorre acúmulo de fibroblastos e colágeno, edema, infiltrado
leucocitário e vascularização diminuem. Inicia-se o empalidecimento.
➢ No fim do 1º mês a cicatriz consiste em tecido conjuntivo celular devido as celulas
inflamatórias coberto por epiderme. Anexos dérmicos destruídos são perdidos
permanentemente
➢ Cura por segunda intenção: perda de células e tecidos é mais extensa=
regeneraçãoe cicatrização.
➢ Primeiro Um coágulo ou crosta maior rica em fibrina e fibronectina se forma na
superfície da ferida. Inflamação é mais intensa ( grande perdas de tecido tem
volumes maior de resot necrótico, exsudato e fibrina que devem ser removidos).
requerem maior volume de tecido de granulação para preencher os espaços e
fornecer suporte para a reepitelização. Por último miofibroblastos fazem a contração
da ferida.